Syndrome hématopoïétique : cytokines et support

Un opérateur de 41 ans revient en consultation externe 10 jours après avoir passé quelques minutes près d'une source de cobalt tombée d'un équipement industriel. La première semaine, il a eu des nausées et des vomissements pendant un jour, puis il s'est senti bien. La dose estimée à partir de la chute des lymphocytes et de la dosimétrie physique est d'environ 4 Gy sur tout le corps. Maintenant il n'a plus de plaintes, mais les neutrophiles ont chuté à 900 par microlitre et les plaquettes à 60 000. Il demande pourquoi il doit rester hospitalisé alors qu'il se sent bien. La scène est fictive et a été écrite pour l'enseignement.

Ce texte utilise le tableau comme scénario de raisonnement clinique pour les étudiants et les professionnels de santé. Le thème est le sous-syndrome hématopoïétique du syndrome aigu d'irradiation : ce qui arrive à la moelle, quand et comment utiliser les facteurs de croissance, quelle est la base des preuves et comment prendre en charge l'infection, le saignement et la transfusion. Le tri initial par les lymphocytes figure dans le post sur le syndrome aigu d'irradiation et le tri par lymphocytes, et n'est pas répété ici. Si vous jouez le cas du jour dans NEXO, vous reconnaîtrez le défi : le patient qui va bien pendant la phase latente est justement celui qui a le plus besoin d'attention.

Points principaux

• La phase latente trompe : le patient se sent bien alors que la moelle cesse de produire.
• Le REMM recommande le facteur de croissance myéloïde le plus tôt possible, en général dans les premières 24 heures après la fin de l'exposition, pour des doses estimées de 2 Gy ou plus.
• Filgrastim, pegfilgrastim, sargramostim et romiplostim ont été approuvés par la FDA pour cette indication par l'Animal Rule, sans essais chez l'humain.
• La prévention de l'infection, les produits sanguins irradiés et leucoréduits et le soutien clinique sont aussi importants que le médicament.
• La greffe de cellules souches est réservée à peu de patients, lorsque la récupération de la moelle est improbable.

Pourquoi c'est un scénario de raisonnement

La scène teste une intuition dangereuse : si le patient va bien, il peut rentrer chez lui. Dans le sous-syndrome hématopoïétique, la phase latente est la période où la moelle a déjà été lésée, mais où les cellules matures du sang ne sont pas encore épuisées. Une revue sur les effets des rayonnements sur le corps humain rappelle que le syndrome hématopoïétique entraîne des saignements et des infections et augmente le risque de décès (Talapko et collaborateurs, 2024). Le post sur la dégradation clinique aide à ne pas se fier au bon état apparent.

Le REMM rappelle que, à mesure que la dose sur tout le corps ou sur une partie de celui-ci augmente, la gravité du sous-syndrome hématopoïétique augmente aussi (REMM, sous-syndrome hématopoïétique). Lors d'un événement avec de nombreuses victimes, il est peu probable que la plupart des personnes portent un dosimètre, et l'estimation dépend de la biodosimétrie et de la reconstitution de la dose à partir du lieu, du temps et de la protection (REMM, sous-syndrome hématopoïétique). Le post sur l'incertitude diagnostique aide à décider avec une dose estimée et non mesurée.

Ce que la scène enseigne

La scène entraîne six habitudes. La première est de reconnaître la phase latente. La deuxième est de commencer le facteur de croissance tôt. La troisième est de connaître les médicaments approuvés et l'origine de leur dose. La quatrième est de comprendre la force et la limite des preuves. La cinquième est de prévenir l'infection et d'utiliser les bons produits sanguins. La sixième est de savoir quand penser à la greffe.

Ce qui n'est pas en jeu

Le texte ne remplace ni la notice ni le spécialiste. Les doses citées viennent du REMM et doivent être vérifiées dans la notice en vigueur avant toute prescription. Le texte ne traite pas non plus des rayonnements dans l'espace ni de la radiothérapie du cancer. Le post sur la prise de décision clinique aide à organiser la conduite.

Ce qui arrive à la moelle

La moelle se vide

La revue sur les effets des rayonnements explique que le syndrome hématopoïétique résulte de la lésion des cellules souches de la moelle et du tissu lymphatique, avec une chute globale des cellules hématopoïétiques (Talapko et collaborateurs, 2024). La moelle contient alors plus de cellules graisseuses, qui sont moins sensibles que les cellules souches, et l'étape suivante de la défaillance est l'incapacité à produire les cellules du sang, surtout celles qui contrôlent l'immunité (Talapko et collaborateurs, 2024). Les organes à division rapide, comme l'intestin et la moelle, sont lésés plus facilement que les muscles et les tendons (Talapko et collaborateurs, 2024).

La revue sur les cellules souches rappelle que le système METREPOL divise le sous-syndrome hématopoïétique en quatre grades, de H1 à H4, selon les cellules du sang périphérique dans les 60 jours après l'irradiation (Qian et Cen, 2020). La même revue rappelle que l'accident de Tchernobyl, le 26 avril 1986, a conduit à l'hospitalisation de 237 personnes suspectées d'une exposition grave, et que le syndrome aigu n'a pas été confirmé chez 103 d'entre elles (Qian et Cen, 2020).

Les neutrophiles et le nadir

Le REMM propose des illustrations des effets des rayonnements sur la numération des cellules du sang au fil du temps, avec des courbes de chute des lymphocytes, des neutrophiles et des plaquettes (REMM, sous-syndrome hématopoïétique). Une étude de modélisation chez les primates rappelle que le moment des décès par rapport au nadir des neutrophiles a été très différent selon les études : dans l'étude du filgrastim, quatre des cinq animaux morts étaient au nadir même, et dans l'étude du pegfilgrastim, 11 des 12 animaux morts dans le groupe placebo sont morts après le nadir (Harrold et collaborateurs, 2020b).

L'opérateur de la scène

Avec une dose estimée à 4 Gy, des neutrophiles à 900 et des plaquettes à 60 000 au 10e jour, l'opérateur entre dans la phase de risque. La chute va se poursuivre, et le nadir n'est pas encore atteint. L'hospitalisation ne sert pas à traiter ce qu'il ressent, mais à le protéger de ce qui vient. Le post sur les signes, les symptômes et l'histoire aide à le lui expliquer.

Quand commencer le facteur de croissance

Le plus tôt possible

Le REMM recommande le facteur de croissance myéloïde le plus tôt possible après une exposition attendue ou confirmée, en général dans les premières 24 heures après la fin de l'exposition (REMM, cytokines myéloïdes). Pour le filgrastim et le pegfilgrastim, le REMM indique de ne pas retarder la première dose si l'hémogramme n'est pas disponible tout de suite (REMM, cytokines myéloïdes). La revue sur le G-CSF rappelle que les effets précoces des facteurs de croissance après l'irradiation ont été interprétés comme une action contre l'apoptose, ce qui a conduit au principe selon lequel le plus tôt est le mieux (Hofer et collaborateurs, 2014).

Dans la pratique des accidents, cela ne s'est pas toujours produit. Une revue de 2015 rapporte que des facteurs stimulant les colonies ont été utilisés chez des victimes de 16 accidents radiologiques et nucléaires, avec des bénéfices observés, mais que dans trois d'entre eux seulement l'usage a commencé dans les premières 48 heures, et dans les autres, des semaines plus tard (Singh et collaborateurs, 2015). Le post sur la pause diagnostique aide à ne pas attendre le nadir pour décider.

Et si le premier jour est déjà passé

Une étude chez des primates avec une irradiation partielle du corps, préservant environ 5 pour cent de la moelle, a testé le filgrastim en commençant au 1er, au 3e ou au 5e jour (MacVittie et collaborateurs, 2015). Avec 11 Gy, tous les schémas ont réduit la neutropénie par rapport au contrôle (MacVittie et collaborateurs, 2015). La scène de l'opérateur, au 10e jour, montre le problème réel : beaucoup de patients arrivent tard, et la décision de commencer le médicament à ce stade revient au spécialiste, sur la base de la dose estimée et de la numération.

Quand arrêter

Pour le filgrastim, le REMM indique de poursuivre l'application quotidienne jusqu'à ce que les neutrophiles dépassent 1000 par millimètre cube sur 3 hémogrammes consécutifs, ou dépassent 10 000 après le nadir causé par les rayonnements (REMM, cytokines myéloïdes). L'hémogramme doit être répété environ tous les 3 jours jusqu'à ce point (REMM, cytokines myéloïdes).

Les quatre médicaments approuvés

Les doses du REMM

Le REMM résume les schémas de la notice pour l'indication d'exposition aiguë à des doses myélosuppressives de radiation. Le tableau ci-dessous reprend ces schémas pour les adultes. Les doses pédiatriques et les schémas en cas de pénurie de médicament figurent dans le REMM et dans la notice de chaque produit.

Médicament	Schéma pour adultes dans le REMM	Quand commencer	Remarque
Filgrastim	10 mcg/kg une fois par jour, par voie sous-cutanée	Le plus tôt possible, avec une dose estimée de 2 Gy ou plus	Poursuivre jusqu'à ce que les neutrophiles dépassent 1000 sur 3 hémogrammes consécutifs
Pegfilgrastim	2 doses de 6 mg par voie sous-cutanée, à 1 semaine d'intervalle, à partir de 45 kg	Le plus tôt possible, avec une dose estimée de 2 Gy ou plus	Les spécialistes recommandent de ne pas administrer la 2e dose si les neutrophiles dépassent 5000
Sargramostim	7 mcg/kg une fois par jour, par voie sous-cutanée, au-dessus de 40 kg	Le plus tôt possible, avec une dose estimée de 2 Gy ou plus	Des doses plus élevées par kg pour les enfants plus petits
Romiplostim	10 mcg/kg en dose unique, par voie sous-cutanée	Le plus tôt possible	La notice indique de l'administrer même sans hémogramme

Source du tableau : (REMM, cytokines myéloïdes). Le REMM rappelle qu'aucun essai clinique prospectif et randomisé chez l'humain n'a prouvé l'efficacité ou la sécurité à long terme des facteurs de croissance myéloïdes pour cette indication (REMM, cytokines myéloïdes). En cas de pénurie de médicament, le REMM décrit des stratégies comme commencer le filgrastim à 5 mcg/kg par jour chez l'adulte et l'arrêter quand les neutrophiles atteignent 5000, puis revenir à la dose standard dès que le stock est disponible (REMM, cytokines myéloïdes).

Les dates d'approbation

Une revue de 2023 sur les médicaments approuvés pour les explosions de réacteurs résume la séquence : le G-CSF a été approuvé par la FDA pour le syndrome hématopoïétique en 2015, le GM-CSF en 2018 et le romiplostim en 2021 (Bennett et collaborateurs, 2023). La même revue rappelle que le G-CSF a été approuvé pour la première fois en 1990 pour la neutropénie de la chimiothérapie, le GM-CSF en 1991 et le G-CSF pégylé en 2002 (Bennett et collaborateurs, 2023). D'après la consultation de la FDA faite dans le post sur le syndrome aigu des radiations, l'indication du filgrastim date du 30/03/2015, celle du pegfilgrastim du 13/11/2015, celle du sargramostim du 29/03/2018 et celle du romiplostim du 28/01/2021.

Les stocks

La revue de 2015 rappelle que le filgrastim, le sargramostim et le filgrastim pégylé avaient déjà été utilisés hors notice chez des victimes d'accidents radiologiques, et que le gouvernement des États-Unis a acheté du filgrastim et du sargramostim pour le stock national stratégique, indépendamment de l'approbation (Singh et collaborateurs, 2015). La revue de 2023 ajoute qu'entre 2013 et 2015, l'usage du G-CSF pour cette indication dépendait d'une autorisation d'usage d'urgence (Bennett et collaborateurs, 2023).

D'où viennent les preuves

L'Animal Rule

Pour des raisons éthiques, il n'est pas possible de mener des essais cliniques chez des humains exposés à des doses létales de radiation, et l'approbation de ces médicaments par la FDA peut suivre les exigences de l'Animal Rule (Harrold et collaborateurs, 2020). La règle exige des modèles animaux bien caractérisés et une augmentation significative de la survie comme critère principal (Farese et collaborateurs, 2013). Le post sur le raisonnement clinique interprofessionnel rappelle que comprendre l'origine des preuves fait partie de la prescription.

L'étude du filgrastim chez les primates

Dans l'étude pivot, des macaques rhésus ont reçu une irradiation du corps entier de 7,5 Gy, proche de la dose létale pour la moitié des animaux en 60 jours, et le filgrastim a commencé dans les premières 24 heures (Farese et collaborateurs, 2013). La mortalité globale à 60 jours est passée de 59,1 pour cent dans le groupe contrôle à 20,8 pour cent dans le groupe traité (Farese et collaborateurs, 2013). Tous les animaux ont reçu un soutien clinique, avec hydratation, antibiotiques, antalgiques, antidiarrhéiques, antipyrétiques, antiémétiques, protecteurs gastriques, nutrition et transfusions (Farese et collaborateurs, 2013).

L'étude de modélisation rappelle que le filgrastim quotidien de 10 microgrammes par kg a réduit la durée de la neutropénie de grade 4 de 4,3 jours dans une étude et de 8,9 jours dans une autre, et que le pegfilgrastim hebdomadaire pendant 2 semaines a réduit cette durée de 5 jours dans une étude et de 14,1 jours dans une autre (Harrold et collaborateurs, 2020b).

Du macaque à l'humain

Une étude de modélisation a utilisé des données de primates, de volontaires sains et de patients atteints de neutropénie liée à la chimiothérapie pour prédire le bénéfice de survie du filgrastim chez les adultes et les enfants exposés aux radiations (Harrold et collaborateurs, 2020). Le REMM explique que la dose humaine de 10 mcg/kg a été choisie parce que l'exposition au médicament à cette dose doit dépasser celle des primates traités avec la même dose par kg (REMM, cytokines myéloïdes). Pour le romiplostim, le REMM rapporte que, dans l'étude sur des animaux irradiés, la survie à 60 jours était de 72,5 pour cent avec le médicament et de 32,5 pour cent dans le groupe contrôle (REMM, cytokines myéloïdes).

La limite des preuves

C'est le point d'enseignement le plus important de la section. Les preuves sont solides chez l'animal avec un support clinique complet et faibles chez l'humain, où elles proviennent de récits d'accidents sans groupe contrôle. Le post sur le diagnostic différentiel aide à séparer ce que l'on sait de ce que l'on suppose.

Infection, sang et isolement

Infection

Chez les primates, le support clinique seul augmente déjà la survie des animaux exposés à des doses létales (Farese et collaborateurs, 2013). Chez le patient de la scène, cela signifie un isolement protecteur, l'hygiène, un antibiotique en cas de fièvre avec neutropénie et une prophylaxie selon le spécialiste. Le REMM a une page sur la prise en charge de la neutropénie fébrile dans le cadre des soins du sous-syndrome hématopoïétique (REMM, sous-syndrome hématopoïétique). Dans le récit de l'accident au cobalt en Chine, le patient a reçu du G-CSF, une décontamination sélective de l'intestin, des antibactériens et des antifongiques prophylactiques et un isolement inversé (Guo et collaborateurs, 2014).

Transfusion

Le REMM rappelle que la maladie du greffon contre l'hôte associée à la transfusion est une conséquence qui menace la vie des patients à risque, y compris ceux qui ont reçu une dose importante au corps entier (REMM, produits sanguins). Plus le sang est frais, plus le risque est élevé, surtout dans les 3 premiers jours après le don, et la plupart des patients meurent d'une défaillance multiviscérale au cours du premier mois (REMM, produits sanguins). La leucoréduction par filtre ne suffit pas à prévenir cette complication, mais elle est recommandée car elle réduit les réactions fébriles, l'allo-immunisation plaquettaire et l'infection par le cytomégalovirus ; l'irradiation du sang prévient la maladie du greffon (REMM, produits sanguins).

Le sang total, le concentré de globules rouges, y compris le leucoréduit et le congelé, et les plaquettes doivent être irradiés (REMM, produits sanguins). Le REMM recommande l'irradiation et la leucoréduction lorsque les deux sont disponibles, mais rappelle que, si la transfusion est urgente et que le sang irradié n'est pas disponible rapidement, il ne faut pas hésiter à transfuser du sang non irradié (REMM, produits sanguins).

Plaquettes et saignement

La chute des plaquettes suit celle des neutrophiles avec un certain retard, et le saignement est l'autre face de la défaillance de la moelle (Talapko et collaborateurs, 2024). Le romiplostim agit sur le récepteur de la thrombopoïétine et a été approuvé pour cette indication en 2021 (Bennett et collaborateurs, 2023). Dans la scène, les plaquettes à 60 000 au 10e jour demandent une surveillance des saignements de la peau, des gencives et de l'intestin, d'éviter les injections intramusculaires et les procédures inutiles et de planifier la transfusion de plaquettes irradiées en cas de saignement ou de numération très basse, selon le protocole du service. Le post sur l'incertitude diagnostique rappelle que la numération isolée ne décide pas à elle seule.

Transplantation

Le REMM recommande d'envisager la transplantation de cellules souches si la récupération de la moelle est improbable, et rappelle que la plupart des personnes irradiées ne seront pas candidates (REMM, transplantation de cellules souches). La transplantation exige un transfert vers un centre spécialisé, et le Radiation Injury Treatment Network doit aider à coordonner les transplantations aux États-Unis (REMM, transplantation de cellules souches). Si la transplantation est envisagée, il faut chercher un donneur compatible par le HLA, ce qui aide à prévenir le rejet et la maladie du greffon (REMM, transplantation de cellules souches).

Les données humaines sont rares. À Kyiv, neuf victimes de Tchernobyl ont reçu des cellules médullaires allogéniques par injection dans l'os, avec une médiane de 26 jours après l'exposition, et le délai médian pour que les granulocytes dépassent 1000 par microlitre a été de 17,5 jours chez les transplantés et de 26 jours chez les 59 témoins (Klymenko et collaborateurs, 2011). Lors de l'accident de 2008 en Chine, un patient avec une dose estimée à 14,5 Gy a eu une récupération médullaire rapide grâce à une greffe haplo-identique et des cellules mésenchymateuses, mais il est mort au 62e jour d'une défaillance multiviscérale (Guo et collaborateurs, 2014). Une revue de 2024 rappelle que les thérapies cellulaires ont montré un bénéfice dans plusieurs modèles animaux, mais qu'il reste à savoir si elles bénéficieront aux patients humains (Christy et collaborateurs, 2024).

Le dénouement de la scène

L'opérateur est hospitalisé en chambre d'isolement protecteur. L'hématologie discute avec la toxicologie et commence le facteur de croissance conformément à la notice, avec des hémogrammes répétés. Son typage HLA et celui de ses frères et sœurs sont prélevés par précaution. Au 14e jour, il a de la fièvre avec des neutrophiles sous 500, reçoit un antibiotique à large spectre en moins d'une heure et une transfusion de plaquettes irradiées et déleucocytées. La moelle recommence à produire à la quatrième semaine, et la greffe n'est pas nécessaire. Le post sur la lésion combinée par irradiation et traumatisme montre comment la conduite change en présence d'une plaie ou d'une brûlure.

Comment NEXO aide à entraîner ce raisonnement

Dans NEXO, le cas du jour est fictif, avec une présentation clinique réelle et jusqu'à six indices progressifs, et vous proposez le diagnostic en cherchant le code dans la CIM-10. Le sous-syndrome hématopoïétique est un bon exercice parce qu'il oblige à agir avant que le patient ne s'aggrave. Le post sur l'apprentissage fondé sur des cas cliniques explique pourquoi ce format ancre les connaissances.

Trois exercices avec des cas

Changez le temps. Dites ce que vous feriez si l'opérateur arrivait 6 heures après l'exposition, avec des vomissements et sans hémogramme.

Changez la dose. Dites comment la discussion sur la greffe changerait si la dose estimée était de 9 Gy.

Changez le scénario. Dites comment vous utiliseriez le stock de filgrastim s'il y avait 200 victimes et du médicament pour 50, en consultant la stratégie du REMM.

Le post sur la simulation de prise en charge aide à construire ces exercices. Le post sur la bombe sale, le triage et la décontamination montre les premiers soins lors d'un événement avec de nombreuses victimes.

Les limites d'usage du jeu sont décrites sur la page Économie de NEXO. Si vous faites de la recherche sur l'enseignement du raisonnement clinique, la page pour les Researcher explique comment prendre contact. Les professionnels qui écrivent ou révisent des cas trouvent des informations dans Curator et dans Creators, et les institutions peuvent découvrir la proposition sur la page pour les partenariats.

Questions fréquentes

Pourquoi hospitaliser un patient qui va bien ?

Parce que pendant la phase latente la moelle est déjà lésée, et la chute des cellules sanguines va encore se poursuivre (Talapko et collaborateurs, 2024).

Quand commencer le facteur de croissance ?

Le plus tôt possible, en général dans les premières 24 heures après la fin de l'exposition (REMM, cytokines myéloïdes).

Ces médicaments ont-ils été testés chez l'humain ?

Pas en essais cliniques. Ils ont été approuvés par l'Animal Rule, sur la base d'études chez l'animal (Harrold et collaborateurs, 2020).

Puis-je transfuser du sang non irradié ?

Si la transfusion est urgente et qu'il n'y a pas de sang irradié, il ne faut pas hésiter (REMM, produits sanguins).

Qui doit recevoir une greffe de moelle ?

Peu de patients, lorsque la récupération médullaire est improbable (REMM, greffe de cellules souches).

Checklist finale

• J'ai estimé la dose par biodosimétrie et dosimétrie physique.
• J'ai reconnu la phase latente et je n'ai pas laissé sortir le patient.
• J'ai commencé le facteur de croissance tôt, en vérifiant la notice.
• J'ai demandé un hémogramme tous les 3 jours et défini le critère d'arrêt.
• J'ai indiqué l'isolement protecteur et un plan pour la neutropénie fébrile.
• J'ai demandé des produits sanguins irradiés et déleucocytés.
• J'ai prélevé le typage HLA si la récupération semblait improbable.
• J'ai impliqué l'hématologie et le centre de référence.
• J'ai expliqué au patient ce à quoi s'attendre dans les prochaines semaines.

Vous voulez pratiquer le raisonnement avec des indices progressifs ? Jouez le cas du jour.

Références

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