Imatinib dans la LMC : IRIS et ELN 2020

Une employée de banque de 52 ans fait des examens de routine et découvre 98 000 leucocytes par microlitre, avec des basophiles augmentés et une rate qui dépasse de 4 cm le rebord costal. Le myélogramme montre une leucémie myéloïde chronique (LMC) en phase chronique, et la PCR confirme le BCR::ABL1. Elle pose deux questions : si elle devra prendre un médicament à vie et si l'imatinib générique proposé par le service est suffisamment bon. La scène est fictive et a été écrite pour l'enseignement.

Ce texte utilise le tableau comme cadre de raisonnement clinique pour les étudiants et les professionnels de santé. Le thème est l'imatinib dans la LMC en phase chronique, à partir de l'étude IRIS et des recommandations de l'European LeukemiaNet (ELN) de 2020. La question que le Dr Alexei a proposée pour la série est celle-ci : comment savoir, mois après mois, si le traitement fonctionne ? Le texte ne remplace ni la directive de votre pays ni le protocole de votre service. Si vous jouez le cas du jour sur NEXO, vous savez que suivre l'évolution d'un indice au fil du temps est aussi important que de le trouver.

Points principaux

• Dans IRIS, la survie globale estimée à 10 ans avec l'imatinib était de 83,3 sur 100.
• L'ELN 2020 considère l'imatinib générique comme le traitement initial au meilleur rapport coût-efficacité en phase chronique.
• La dose standard d'imatinib est de 400 mg une fois par jour.
• La réponse est suivie par PCR quantitative du BCR::ABL1 sur l'échelle internationale, avec des objectifs à 3, 6 et 12 mois.
• Un BCR::ABL1 supérieur à 10 sur 100 à 3 mois, s'il est confirmé, indique un échec.
• Une partie des patients ayant une réponse moléculaire profonde et stable peut arrêter le traitement sous surveillance.

Pourquoi il s'agit d'un scénario de raisonnement

La LMC est une maladie où le diagnostic est souvent facile et le traitement initial simple : un comprimé par jour. La difficulté réside dans le suivi. L'ELN 2020 rappelle que l'espérance de vie d'un patient atteint de LMC en phase chronique diagnostiqué aujourd'hui est très proche de celle des personnes du même âge dans la population générale (Hochhaus et collaborateurs, 2020). Ce résultat dépend de la reconnaissance précoce de ceux qui ne répondent pas.

Branford rappelle que, lorsque IRIS a commencé, en 2000, la réponse était mesurée par l'hémogramme et le caryotype. Aujourd'hui, la réponse est suivie principalement au niveau moléculaire, par la mesure quantitative des transcrits de BCR::ABL1, et la valeur pronostique de cette mesure a été démontrée pour la première fois dans IRIS lui-même (Branford, 2020). Le raisonnement clinique dans la LMC est, en bonne partie, la lecture d'une courbe de PCR au fil des mois.

L'article sur l'organisation de l'équipe des leucémies traite de la différence entre l'urgence des leucémies aiguës et le suivi long des chroniques. Ici, l'accent est mis sur la LMC en phase chronique.

Ce qui rend cette erreur facile à commettre

Comme la patiente se sent bien et que l'hémogramme se normalise en quelques semaines, il est facile de croire que le traitement fonctionne et d'espacer les examens. Mais la normalisation de l'hémogramme ne dit rien de la réponse moléculaire. L'erreur est de confondre rémission hématologique et contrôle de la maladie, et de ne percevoir l'échec que lorsqu'il apparaît déjà dans l'hémogramme, souvent avec une mutation de résistance.

Ce qu'a montré IRIS

IRIS était une étude ouverte, multicentrique et randomisée qui a comparé l'imatinib à l'interféron alfa plus cytarabine chez des patients atteints de LMC en phase chronique récemment diagnostiquée (Hochhaus et collaborateurs, 2017). Ont été inclus 1 106 patients dans 177 centres de 16 pays, 553 dans chaque groupe, entre 2000 et 2012.

La première analyse a montré que l'imatinib 400 mg une fois par jour était plus actif et avait moins d'effets indésirables que l'interféron. À 18 mois, la réponse cytogénétique complète était de 76,2 sur 100 avec l'imatinib contre 14,5 avec l'interféron et la cytarabine, et la survie sans progression vers la phase accélérée ou la crise blastique était de 96,7 contre 91,5 sur 100. C'est pourquoi la plupart des patients du bras interféron sont passés tôt à l'imatinib : 65,6 sur 100 ont changé de bras, avec une médiane de 0,8 an sous traitement initial.

L'analyse avec 10,9 ans de suivi médian s'est concentrée sur le groupe imatinib. Les résultats principaux étaient les suivants (Hochhaus et collaborateurs, 2017) :

• survie globale estimée à 10 ans de 83,3 sur 100 ;
• réponse cytogénétique complète chez 82,8 sur 100 ;
• progression vers la phase accélérée ou la crise blastique chez 38 des 553 patients, 6,9 sur 100, pendant le traitement de l'étude ;
• 48,3 sur 100 ont terminé le traitement de l'étude par imatinib, et la médiane d'utilisation était de 8,9 ans ;
• 15,9 sur 100 ont arrêté pour effet thérapeutique insuffisant et 6,9 sur 100 pour effets indésirables.

Les effets indésirables graves liés à l'imatinib sont survenus chez 51 des 551 patients, 9,3 sur 100, et étaient plus fréquents la première année, diminuant avec le temps. Les auteurs ont conclu que l'efficacité de l'imatinib persistait au fil du temps et que l'utilisation prolongée n'était pas associée à une toxicité cumulative ou tardive inacceptable.

La confirmation dans l'étude allemande CML IV

L'étude CML IV a randomisé 1 551 patients en phase chronique entre 2002 et 2012, en 5 bras testant des façons d'optimiser l'imatinib (Hehlmann et collaborateurs, 2017). Avec un suivi médian de 9,5 ans, la survie globale à 10 ans était de 82 sur 100, la survie sans progression de 80 sur 100 et la survie relative, comparée à la population générale, de 92 sur 100. La survie n'était pas différente entre l'imatinib 400 mg et les bras expérimentaux.

L'analyse multivariée a montré que le groupe de risque, les anomalies chromosomiques supplémentaires de voie majeure, les comorbidités, le tabagisme et le type de centre influençaient la survie, mais aucune forme d'optimisation du traitement. Les patients qui ont atteint les objectifs moléculaires à 3, 6 et 12 mois avaient un avantage de survie. Les auteurs ont conclu que, pour ceux qui répondent, l'imatinib 400 mg seul offre une espérance de vie proche de la normale, et que la survie dépend davantage de facteurs liés au patient et à la maladie que du choix initial du traitement.

La dose et les effets indésirables

L'ELN 2020 définit la dose standard d'imatinib à 400 mg une fois par jour (Hochhaus et collaborateurs, 2020). En phase chronique, une dose plus faible, de 300 mg, peut être utilisée si 400 mg n'est pas toléré et que la réponse est optimale. En phase accélérée, on peut utiliser 400 mg deux fois par jour, mais, en cas de progression vers une maladie plus avancée, la recommandation est de passer à un inhibiteur de deuxième génération.

La même directive résume ce à quoi s'attendre avec l'imatinib :

• réponse moléculaire précoce, avec BCR::ABL1 jusqu'à 10 sur 100 à 3 et 6 mois, chez 60 à 80 sur 100 patients ;
• réponse moléculaire majeure chez 20 à 59 sur 100 à 1 an et chez 60 à 80 sur 100 à 5 ans ;
• réponse moléculaire profonde, MR4 ou meilleure, chez 35 à 68 sur 100 à 5 ans ;
• changement d'imatinib, surtout pour un autre inhibiteur, chez 26,5 sur 100 à 10 ans jusqu'à 37 à 50 sur 100 à 5 ans, selon l'étude ;
• survie globale à 10 ans de 82 à 85 sur 100, avec décès lié à la leucémie chez environ 6 sur 100.

L'ELN 2020 affirme qu'il n'y a pas de contre-indication absolue à l'imatinib et qu'aucune complication mettant la vie en danger n'est apparue, bien que les patients ayant une fraction d'éjection basse ou une filtration glomérulaire basse doivent être surveillés avec attention (Hochhaus et collaborateurs, 2020). Les causes les plus fréquentes de mauvaise tolérance sont la rétention hydrique précoce, les symptômes gastro-intestinaux, les crampes, les douleurs articulaires, l'éruption cutanée et la fatigue. Beaucoup de ces effets s'améliorent avec le temps ou après une brève pause.

Réduire la dose sans perdre la réponse

Copland a passé en revue la réduction de dose des inhibiteurs de tyrosine kinase et a conclu qu'avec une surveillance adéquate, l'optimisation de dose est sûre, réduit les effets indésirables et améliore la qualité de vie (Copland, 2019). Des études comme DESTINY ont montré que la réduction de dose est sûre chez les patients ayant une réponse moléculaire profonde et peut être envisagée avant une tentative d'arrêt du traitement.

Risque au diagnostic : Sokal et ELTS

Iezza et ses collaborateurs rappellent que le premier système pronostique de la LMC était le score de Sokal, qui utilise quatre variables au diagnostic : l'âge, la taille de la rate, la numération plaquettaire et le pourcentage de blastes dans le sang, et sépare trois groupes de risque (Iezza et collaborateurs, 2023). En 2016, le score EUTOS de survie à long terme (ELTS) a été créé, conçu pour prédire la mort par LMC. Il utilise les mêmes quatre variables que le Sokal, avec des poids différents et un poids moindre pour l'âge, et il a été le seul à séparer trois groupes avec des différences significatives de mortalité spécifique de la maladie.

L'ELN 2020 recommande d'évaluer le risque au diagnostic par l'ELTS (Hochhaus et collaborateurs, 2020). Un ELTS à haut risque et des anomalies chromosomiques additionnelles à haut risque figurent dans le tableau des objectifs comme signaux d'alerte dès le diagnostic.

Les objectifs moléculaires de l'ELN 2020

L'ELN 2020 utilise le BCR::ABL1 sur l'échelle internationale pour définir si le traitement doit continuer (réponse optimale), changer (échec) ou être réévalué selon les caractéristiques du patient (alerte) (Hochhaus et collaborateurs, 2020). Le tableau ci-dessous reprend les objectifs, avec les valeurs converties sous la forme « sur 100 ».

Moment	Optimale	Alerte	Échec
Diagnostic	non applicable	anomalies chromosomiques additionnelles à haut risque ou ELTS à haut risque	non applicable
3 mois	jusqu'à 10 sur 100	plus de 10 sur 100	plus de 10 sur 100, si confirmé en 1 à 3 mois
6 mois	jusqu'à 1 sur 100	plus de 1 jusqu'à 10 sur 100	plus de 10 sur 100
12 mois	jusqu'à 0,1 sur 100	plus de 0,1 jusqu'à 1 sur 100	plus de 1 sur 100
À tout moment	jusqu'à 0,1 sur 100	plus de 0,1 jusqu'à 1 sur 100, ou perte de la réponse moléculaire majeure	plus de 1 sur 100, mutations de résistance ou anomalies à haut risque

Source du tableau : ELN 2020, tableau 4 (PMID 32127639).

La directive explique qu'atteindre la réponse moléculaire majeure, avec un BCR::ABL1 jusqu'à 0,1 sur 100, prédit une survie spécifique de la LMC proche de 100 sur 100, car la progression est rare à partir de ce niveau. Pour ceux qui envisagent d'arrêter le traitement à l'avenir, la réponse optimale à tout moment est un BCR::ABL1 jusqu'à 0,01 sur 100, la MR4. Un changement peut être envisagé si la réponse moléculaire majeure n'est pas atteinte entre 36 et 48 mois. Des examens PCR supplémentaires peuvent être indiqués si la cinétique de la réponse n'est pas claire ou si la toxicité impose des interruptions et des réductions de dose.

Mutations et changement d'inhibiteur

En cas d'échec, la recherche de mutations dans le domaine kinase du BCR::ABL1 guide le choix du prochain inhibiteur. L'ELN 2020 présente un tableau avec les recommandations (Hochhaus et collaborateurs, 2020) :

• T315I : ponatinib ;
• F317L/V/I/C et T315A : nilotinib, bosutinib ou ponatinib ;
• V299L : nilotinib ou ponatinib ;
• Y253H, E255V/K et F359V/I/C : dasatinib, bosutinib ou ponatinib.

L'article sur la génétique et la MRD dans la leucémie myéloïde aiguë montre comment la même logique de mesure de la maladie résiduelle apparaît dans une autre leucémie.

Imatinib ou inhibiteur de deuxième génération

L'ELN 2020 affirme que l'imatinib générique est le traitement initial avec le meilleur rapport coût-efficacité en phase chronique, et que les contre-indications et les effets indésirables de chaque inhibiteur doivent être pris en compte dans le choix (Hochhaus et collaborateurs, 2020). Dans DASISION, le dasatinib 100 mg une fois par jour a produit des réponses moléculaires plus rapides et plus profondes que l'imatinib, mais la survie sans progression et la survie globale ont été similaires : 86 contre 85 et 91 contre 95 sur 100. Le dasatinib provoque un épanchement pleural récurrent chez jusqu'à 37 patients sur 100.

L'ENESTnd a comparé le nilotinib à l'imatinib. Dans l'actualisation à 10 ans, les taux cumulatifs de réponse moléculaire majeure étaient de 77,7 sur 100 avec le nilotinib 300 mg deux fois par jour et de 62,5 avec l'imatinib 400 mg une fois par jour ; ceux de MR4.5 étaient de 61,0 contre 39,2 (Kantarjian et collaborateurs, 2021). L'éligibilité à l'arrêt du traitement à 10 ans était de 48,6 contre 29,7 sur 100. La survie globale estimée à 10 ans, cependant, était similaire : 87,6 avec le nilotinib 300 mg et 88,3 avec l'imatinib. Les événements cardiovasculaires cumulés à 10 ans étaient plus fréquents avec le nilotinib : 16,5 sur 100 avec 300 mg deux fois par jour contre 3,6 avec l'imatinib, y compris chez les patients à faible risque selon le score de Framingham.

L'actualisation à 5 ans de l'ENESTnd montrait déjà ce profil, avec plus de réponse moléculaire sous nilotinib et plus d'événements cardiovasculaires (Hochhaus et collaborateurs, 2016). Hehlmann, en commentant l'ELN 2020, rappelle que quatre inhibiteurs sont approuvés en première ligne, l'imatinib, le dasatinib, le nilotinib et le bosutinib, et que le nouvel objectif, après avoir atteint une survie normale, est la survie avec une bonne qualité de vie et la possibilité d'arrêter le traitement (Hehlmann, 2020).

Pour la patiente de la scène, le raisonnement est le suivant : la survie avec l'imatinib est similaire à celle des inhibiteurs de deuxième génération, avec plus d'expérience à long terme et moins de toxicité cardiovasculaire que le nilotinib. Un inhibiteur de deuxième génération prend du poids si le risque est élevé ou si l'objectif d'arrêter le traitement est prioritaire, et la décision doit être partagée.

Adhésion : le facteur que révèle la PCR

Un comprimé par jour, pendant des années, est un défi d'adhésion. Pandey et collaborateurs ont suivi 82 adultes atteints de LMC nouvellement diagnostiquée sous imatinib en Inde et ont trouvé 18 patients sans adhésion adéquate, 22 sur 100, définie par un ratio de possession de la médication jusqu'à 85 sur 100 sur 90 jours (Pandey et collaborateurs, 2025). La fonction cognitive, la survenue d'un effet indésirable et l'impact de la maladie sur le quotidien et sur l'humeur étaient associés à l'adhésion. Les auteurs suggèrent qu'identifier tôt ces facteurs peut orienter les interventions.

En pratique, quand la PCR monte ou cesse de baisser, la première question doit porter sur l'adhésion, avant la recherche de mutations. Les effets indésirables qui semblent mineurs, comme les crampes, les nausées et l'œdème, sont justement ceux qui poussent le patient à sauter des doses sans le dire à l'équipe.

• Demandez comment et quand le comprimé est pris, sans jugement.
• Demandez au sujet des crampes, des nausées, de l'œdème et de la fatigue, souvent sous-estimés.
• Revoyez les interactions avec les autres médicaments en cours.
• Convenez avec le patient du calendrier de PCR et expliquez la signification de chaque objectif.

Arrêter le traitement : la rémission sans traitement

L'ELN 2020 considère la rémission sans traitement comme un objectif nouveau et important de la LMC, et recommande de l'envisager chez les patients appropriés, après une discussion attentive et une décision partagée (Hochhaus et collaborateurs, 2020). La recommandation définit des exigences à trois niveaux :

• Obligatoires : LMC en première phase chronique, patient motivé avec une communication structurée, accès à une PCR quantitative de qualité sur l'échelle internationale avec résultat rapide, et accord pour une surveillance plus fréquente après l'arrêt, mensuelle les 6 premiers mois, tous les 2 mois entre 6 et 12 mois et tous les 3 mois ensuite.
• Minimales : première ligne, ou deuxième ligne si le changement n'a été motivé que par une intolérance ; transcrits typiques e13a2 ou e14a2 ; plus de 5 ans de traitement, ou plus de 4 ans avec un inhibiteur de deuxième génération ; MR4 ou mieux pendant plus de 2 ans ; aucun échec antérieur.
• Optimales : plus de 5 ans de traitement et réponse profonde pendant plus de 3 ans si MR4, ou pendant plus de 2 ans si MR4.5.

Laneuville rappelle que la première étude à démontrer la rémission sans traitement a été STIM1 : chez les patients qui maintenaient une maladie indétectable pendant au moins 2 ans sous imatinib de première ligne, la survie sans rechute moléculaire à 60 mois était de 36 sur 100 (Laneuville, 2018). La durée totale du traitement est le facteur prédictif le plus constant : dans STIM1, la rémission était de 22 contre 50 sur 100 en dessous et au-dessus de 4,5 ans de traitement, et dans EURO-SKI, de 34 contre 57 en dessous et au-dessus de 5,8 ans. Les patients ayant une maladie avancée antérieure, des anomalies chromosomiques supplémentaires, des transcrits atypiques, une résistance, un Sokal élevé ou sans capacité de maintenir une surveillance régulière doivent, en général, être exclus de la tentative.

Hehlmann cite l'EURO-SKI, la plus grande étude d'arrêt, avec 755 patients et un taux de rémission sans traitement de 49 sur 100 à 2 ans (Hehlmann, 2020). Branford montre que les études qui exigeaient MR4.5 ou mieux pour arrêter avaient des taux de rémission à 24 mois plus élevés que celles qui exigeaient MR4 : 57,2 contre 50,5 sur 100 (Branford, 2020).

Ce qui se passe quand la maladie revient

Chen et ses collaborateurs réunissent les études d'arrêt et montrent que la rechute moléculaire est généralement précoce et que la réponse revient à la reprise de l'inhibiteur (Chen et collaborateurs, 2021). Dans TWISTER, 15 des 22 rechutes sont survenues dans les 6 premiers mois, et les 22 patients ont retrouvé une maladie indétectable. C'est pourquoi la surveillance mensuelle au cours du premier semestre est obligatoire.

Annunziata et ses collaborateurs décrivent que, dans une étude d'arrêt avec le nilotinib, il n'y a eu ni progression ni décès par LMC, et que les événements de douleur musculosquelettique ont diminué de la première à la quatrième année après l'arrêt (Annunziata et collaborateurs, 2020). La douleur musculosquelettique après l'arrêt de l'inhibiteur est connue sous le nom de syndrome de sevrage, et l'équipe doit en informer le patient.

Comment NEXO aide à entraîner ce raisonnement

Dans NEXO, le cas du jour est fictif, avec une présentation clinique réelle et jusqu'à six indices progressifs, et vous proposez le diagnostic en cherchant le code dans la CIM-10. La LMC est un bon exercice parce que l'indice principal change avec le temps : le même examen, répété, raconte une histoire. L'article sur la pause diagnostique montre comment réévaluer avant de conclure, et l'article sur la prise de décision clinique aide à choisir quand répéter un examen.

Trois exercices avec des cas

Changez la PCR. Dites ce que vous feriez si le BCR::ABL1 à 3 mois était de 15 sur 100.

Changez l'adhésion. Dites comment vous investigueriez une PCR passée de 0,05 à 0,8 sur 100 en 6 mois.

Changez l'objectif. Dites si la patiente peut arrêter l'imatinib après 6 ans de traitement et 3 ans en MR4.

L'article sur le diagnostic différentiel aide à distinguer un défaut d'adhésion d'une résistance, et l'article sur l'incertitude diagnostique aide à parler du risque de rechute après l'arrêt. Les limites d'utilisation du jeu sont décrites sur la page Économie de NEXO. Si vous faites de la recherche sur l'enseignement du raisonnement clinique, la page pour les Researcher explique comment nous contacter. Les professionnels qui écrivent ou révisent des cas trouvent des informations dans Curator et dans Creators, et les institutions peuvent découvrir la proposition sur la page pour les partenariats.

Questions fréquentes

Quelle est la dose d'imatinib en phase chronique ?

400 mg une fois par jour ; 300 mg est une option si 400 mg n'est pas toléré et que la réponse est optimale (Hochhaus et collaborateurs, 2020).

L'imatinib générique convient-il ?

Oui. L'ELN 2020 le considère comme le traitement initial au meilleur rapport coût-efficacité en phase chronique (Hochhaus et collaborateurs, 2020).

Qu'est-ce qui indique un échec à 3 mois ?

Un BCR::ABL1 supérieur à 10 sur 100 sur l'échelle internationale, confirmé en 1 à 3 mois (Hochhaus et collaborateurs, 2020).

Les inhibiteurs de deuxième génération augmentent-ils la survie ?

Ils produisent des réponses plus rapides et plus profondes, mais la survie globale à 10 ans dans ENESTnd était similaire à celle de l'imatinib (Kantarjian et collaborateurs, 2021).

Est-il possible d'arrêter le traitement ?

Chez des patients sélectionnés, avec une réponse profonde stable et une surveillance garantie. Dans l'EURO-SKI, 49 sur 100 étaient encore en rémission 2 ans après l'arrêt (Hehlmann, 2020).

L'imatinib peut-il être utilisé pendant la grossesse ?

L'ELN 2020 recommande de suspendre l'inhibiteur de tyrosine kinase pendant la grossesse (Hochhaus et collaborateurs, 2020). La planification doit se faire avec l'équipe d'hématologie.

Checklist finale

• J'ai confirmé le BCR::ABL1 et le type de transcrit.
• J'ai défini la phase de la maladie et calculé l'ELTS.
• J'ai recherché des anomalies chromosomiques supplémentaires dans le caryotype.
• J'ai choisi l'inhibiteur en tenant compte des comorbidités, du risque et de l'objectif d'arrêter le traitement.
• J'ai programmé une PCR quantitative sur l'échelle internationale à 3, 6 et 12 mois.
• J'ai expliqué les objectifs de réponse à la patiente.
• J'ai interrogé sur l'adhésion et les effets indésirables à chaque consultation.
• J'ai demandé une recherche de mutations en cas d'échec.
• J'ai évalué les critères d'arrêt lorsque la réponse profonde s'est maintenue.

Vous voulez pratiquer le raisonnement avec des indices progressifs ? Jouez le cas du jour.

Références

1. Annunziata M, Bonifacio M, Breccia M, et al. Current Strategies and Future Directions to Achieve Deep Molecular Response and Treatment-Free Remission in Chronic Myeloid Leukemia. Front Oncol. 2020. PMID 32582549.
2. Branford S. Why is it critical to achieve a deep molecular response in chronic myeloid leukemia?. Haematologica. 2020. PMID 33054104.
3. Chen Y, Zou J, Cheng F, et al. Treatment-Free Remission in Chronic Myeloid Leukemia and New Approaches by Targeting Leukemia Stem Cells. Front Oncol. 2021. PMID 34778088.
4. Copland M. Is There a Role for Dose Modification of TKI Therapy in CML?. Curr Hematol Malig Rep. 2019. PMID 31197525.
5. Hehlmann R, Lauseker M, Saußele S, et al. Assessment of imatinib as first-line treatment of chronic myeloid leukemia: 10-year survival results of the randomized CML study IV and impact of non-CML determinants. Leukemia. 2017. PMID 28804124.
6. Hehlmann R. The New ELN Recommendations for Treating CML. J Clin Med. 2020. PMID 33207600.
7. Hochhaus A, Baccarani M, Silver RT, et al. European LeukemiaNet 2020 recommendations for treating chronic myeloid leukemia. Leukemia. 2020. PMID 32127639.
8. Hochhaus A, Larson RA, Guilhot F, et al. Long-Term Outcomes of Imatinib Treatment for Chronic Myeloid Leukemia. N Engl J Med. 2017. PMID 28273028.
9. Hochhaus A, Saglio G, Hughes TP, et al. Long-term benefits and risks of frontline nilotinib vs imatinib for chronic myeloid leukemia in chronic phase: 5-year update of the randomized ENESTnd trial. Leukemia. 2016. PMID 26837842.
10. Iezza M, Cortesi S, Ottaviani E, et al. Prognosis in Chronic Myeloid Leukemia: Baseline Factors, Dynamic Risk Assessment and Novel Insights. Cells. 2023. PMID 37443737.
11. Kantarjian HM, Hughes TP, Larson RA, et al. Long-term outcomes with frontline nilotinib versus imatinib in newly diagnosed chronic myeloid leukemia in chronic phase: ENESTnd 10-year analysis. Leukemia. 2021. PMID 33414482.
12. Laneuville P. When to Stop Tyrosine Kinase Inhibitors for the Treatment of Chronic Myeloid Leukemia. Curr Treat Options Oncol. 2018. PMID 29520446.
13. Pandey D, Chugh P, Chaudhry S. Identifying Key Factors Influencing Non-adherence to Imatinib Therapy in Patients With Chronic Myeloid Leukemia. Cureus. 2025. PMID 40161156.