Pertuzumab adjuvant dans le cancer du sein HER2 : APHINITY

Une infirmière de 52 ans a été opérée d'un nodule de 2,5 cm au sein droit sans traitement avant la chirurgie, parce que la tumeur semblait petite et que l'aisselle paraissait normale à l'examen. Le compte rendu de la pièce opératoire a apporté une surprise : carcinome invasif HER2 positif, avec récepteur des œstrogènes positif, et 3 des 14 ganglions de l'aisselle avec métastase. L'échocardiogramme montre une fraction d'éjection de 58 pour cent. Elle a une hypertension contrôlée et un surpoids. L'oncologue prévoit une chimiothérapie avec anthracycline et taxane et veut décider si elle ajoute le pertuzumab au trastuzumab. La scène est fictive et a été écrite pour l'enseignement.

Ce texte utilise le tableau comme scénario de raisonnement clinique pour les étudiants et les professionnels de santé. Le thème est le pertuzumab adjuvant dans le cancer du sein HER2 positif, testé dans l'étude APHINITY. L'objectif est de peser le bénéfice absolu, qui dépend beaucoup du risque de base et surtout des ganglions, contre la toxicité et le coût. Il ne remplace ni le protocole de votre service ni la décision de l'équipe pluridisciplinaire. Si vous jouez le cas du jour sur NEXO, vous reconnaîtrez le défi : le même rapport de risque peut valoir beaucoup pour une personne et peu pour une autre.

Points principaux

• APHINITY a randomisé 4805 patientes opérées pour recevoir du trastuzumab avec du pertuzumab ou avec un placebo, avec la chimiothérapie adjuvante, pendant 1 an.
• Dans l'analyse principale, le rapport de risque pour la maladie invasive ou le décès était de 0,81, mais la différence absolue à 3 ans était faible, 94,1 contre 93,2 pour cent.
• Le bénéfice est apparu surtout avec ganglion positif ; sans ganglion positif, aucun effet n'a été détecté.
• Dans l'analyse finale de survie globale de la notice, le rapport de risque était de 0,83, avec un intervalle de 0,69 à 1,00.
• La diarrhée a été l'effet indésirable qui a le plus augmenté, et les événements cardiaques graves ont été rares.
• La FDA a approuvé l'usage adjuvant le 20/12/2017, et le comité de l'EMA a rendu un avis favorable le 26/04/2018.

Pourquoi il s'agit d'un scénario de raisonnement

Le trastuzumab avec chimiothérapie a changé le pronostic du cancer du sein HER2 positif au stade précoce, et 1 an de trastuzumab est devenu le standard (von Minckwitz et collaborateurs, 2017). Le pertuzumab se lie à une autre région du récepteur HER2 et empêche qu'il forme des paires avec d'autres récepteurs de la même famille (von Minckwitz et collaborateurs, 2017). Dans la maladie métastatique et dans le traitement avant la chirurgie, l'ajout des deux anticorps avait déjà montré un gain (von Minckwitz et collaborateurs, 2017). APHINITY a demandé si l'ajout aidait aussi après la chirurgie (von Minckwitz et collaborateurs, 2017).

La réponse a été oui, mais avec un gain absolu faible pour la majorité et plus important pour celles qui avaient plus de risque (von Minckwitz et collaborateurs, 2017). C'est pourquoi le pertuzumab adjuvant est un bon exercice de raisonnement : la décision ne dépend pas seulement du fait que l'étude a été positive, mais de ce que cette patiente gagne. Le post sur signes, symptômes et histoire aide à ne pas oublier l'hypertension et le surpoids de l'infirmière, qui pèsent sur le risque cardiaque, et le post sur la prise de décision clinique rappelle que le compte rendu des ganglions est l'indice central.

Ce que la scène enseigne

La scène entraîne six habitudes. La première est de regarder les ganglions avant de regarder la taille de la tumeur. La deuxième est de traduire le rapport de risque en bénéfice absolu pour cette patiente. La troisième est de vérifier le cœur avant et pendant le traitement. La quatrième est de prévenir de la diarrhée. La cinquième est de savoir dans quel ordre entrent l'anthracycline, le taxane et les anticorps. La sixième est d'expliquer que l'objectif est de réduire le risque de récidive, pas de garantir la guérison.

Ce qui n'est pas en jeu

Le texte ne reprend pas la discussion sur le T-DM1 dans la maladie résiduelle après le traitement néoadjuvant, qui a été le thème du texte précédent de cette série, sur le T-DM1 dans la maladie résiduelle. Il ne traite pas non plus du nératinib prolongé après 1 an de trastuzumab, testé dans une autre étude (Copeland et Anders, 2018). Le post sur l'incertitude diagnostique aide quand le compte rendu des ganglions laisse un doute.

Qui est candidate : le poids des ganglions

Ganglion positif

Dans APHINITY, 63 pour cent avaient un ganglion positif (von Minckwitz et collaborateurs, 2017). Dans ce groupe, 92,0 pour cent du bras pertuzumab et 90,2 pour cent du bras placebo étaient vivants et sans maladie invasive à 3 ans, avec un rapport de risque de 0,77 et un intervalle de 0,62 à 0,96 (von Minckwitz et collaborateurs, 2017). À 6 ans, les chiffres étaient de 87,9 contre 83,4 pour cent, avec un rapport de risque de 0,72 (Krawczyk et collaborateurs, 2022). L'infirmière de la scène, avec 3 ganglions positifs, fait partie de ce groupe.

Ganglion négatif

Chez celles qui n'avaient pas de ganglion positif, il y a eu peu d'événements, 3,6 pour cent avec pertuzumab et 3,2 pour cent avec placebo, et aucun effet du traitement n'a été détecté (von Minckwitz et collaborateurs, 2017). À 6 ans, les chiffres sont restés proches, 95 contre 94,9 pour cent (Krawczyk et collaborateurs, 2022). Dans le rapport de l'EMA, le rapport de risque dans ce groupe était de 1,13, avec un intervalle de 0,68 à 1,86, sans preuve de bénéfice à ce moment-là (rapport d'évaluation de l'EMA, 2018). Une analyse ultérieure de la même étude a aussi conclu que le bénéfice se limitait à celles qui avaient un ganglion positif (Maurer et collaborateurs, 2025).

Récepteur hormonal négatif

Chez celles qui avaient un récepteur hormonal négatif, le rapport de risque était de 0,76, avec un intervalle de 0,56 à 1,04 (von Minckwitz et collaborateurs, 2017). L'intervalle inclut la valeur 1. Malgré cela, l'EMA a restreint l'indication aux patientes à haut risque de récidive, défini comme ganglion positif ou récepteur hormonal négatif (rapport d'évaluation de l'EMA, 2018). Le post sur le diagnostic différentiel aide à distinguer ce qui est un risque élevé de ce qui ne fait que le paraître.

Bénéfice absolu

D'après le risque évité à 3 ans, il a fallu traiter 112 patientes pour éviter un événement dans la population entière, 56 avec ganglion positif et 63 avec récepteur hormonal négatif (von Minckwitz et collaborateurs, 2017). Les auteurs rappellent que le rapport de risque de 0,81 doit être mis en balance avec le risque absolu de récidive (von Minckwitz et collaborateurs, 2017). Une revue italienne résume la même idée : le gain est faible dans la population générale et plus grand chez les patientes à haut risque avec ganglion positif (Stucci et collaborateurs, 2022). Le post sur le raisonnement clinique interprofessionnel montre pourquoi la discussion sur le coût et le bénéfice implique plus d'une personne de l'équipe.

Ce qu'APHINITY a testé

Plan de l'étude

APHINITY était une étude de phase 3, randomisée, multicentrique, en double aveugle et contrôlée par placebo, menée dans 549 centres de 43 pays (von Minckwitz et collaborateurs, 2017). Entre novembre 2011 et août 2013, 4805 patientes ont été randomisées, 2400 pour le pertuzumab et 2405 pour le placebo (von Minckwitz et collaborateurs, 2017). Toutes avaient un cancer invasif HER2 positif sans métastase, opéré avec des marges adéquates (von Minckwitz et collaborateurs, 2017). La fraction d'éjection devait être d'au moins 55 pour cent (von Minckwitz et collaborateurs, 2017).

Un changement en cours de route

Au début, entraient aussi des patientes sans ganglion positif avec une tumeur de plus de 1 cm ou entre 0,5 et 1 cm avec des facteurs de risque (von Minckwitz et collaborateurs, 2017). Après 3655 randomisations, un amendement n'a plus accepté que les patientes avec ganglion positif, pour atteindre la répartition prévue (von Minckwitz et collaborateurs, 2017). Selon l'EMA, la proportion de patientes sans ganglion positif était presque le double de ce qui était attendu, et c'est pourquoi le recrutement de ce groupe a été limité et la taille prévue portée à 4800 (rapport d'évaluation de l'EMA, 2018).

Les deux bras

Le pertuzumab ou le placebo a été administré à la dose de charge de 840 mg par voie intraveineuse, suivie de 420 mg toutes les 3 semaines (von Minckwitz et collaborateurs, 2017). Le trastuzumab a été administré à la dose de charge de 8 mg/kg, suivie de 6 mg/kg toutes les 3 semaines (von Minckwitz et collaborateurs, 2017). Les deux commençaient au premier cycle de taxane et se poursuivaient jusqu'à 18 cycles sur 1 an (von Minckwitz et collaborateurs, 2017). La chimiothérapie pouvait comporter une anthracycline suivie d'un taxane ou être du docétaxel avec carboplatine (von Minckwitz et collaborateurs, 2017).

Hormonothérapie et radiothérapie

Chez les patientes dont le récepteur hormonal était positif, l'hormonothérapie commençait à la fin de la chimiothérapie, prévue pour au moins 5 ans (von Minckwitz et collaborateurs, 2017). La radiothérapie était administrée à la fin de la chimiothérapie, en même temps que les anticorps (von Minckwitz et collaborateurs, 2017). La fraction d'éjection était mesurée tous les 3 mois pendant le traitement (von Minckwitz et collaborateurs, 2017).

Ce que l'APHINITY a montré

Analyse principale

Avec une médiane de suivi de 45,4 mois, un événement de maladie invasive est survenu chez 7,1 pour cent du bras pertuzumab et chez 8,7 pour cent du bras placebo (von Minckwitz et collaborateurs, 2017). À 3 ans, 94,1 pour cent et 93,2 pour cent étaient vivantes et sans maladie invasive, avec un rapport de risque de 0,81 et un intervalle de 0,66 à 1,00 (von Minckwitz et collaborateurs, 2017). Le groupe placebo a fait mieux que prévu, 93,2 au lieu de 89,2 pour cent, et l'étude a donc mis plus de temps à réunir les événements (von Minckwitz et collaborateurs, 2017). La métastase à distance a été le premier événement chez 4,7 pour cent contre 5,8 pour cent (von Minckwitz et collaborateurs, 2017).

Survie globale

Dans la première analyse intermédiaire, 80 patientes du bras pertuzumab et 89 du bras placebo sont décédées, sans différence significative (von Minckwitz et collaborateurs, 2017). À 6 ans, le rapport de risque pour le décès était de 0,85, toujours sans significativité (Krawczyk et collaborateurs, 2022). Dans l'analyse finale prévue après 10 ans de suivi, décrite dans la notice, 8,5 pour cent du bras pertuzumab et 10,3 pour cent du bras placebo sont décédées, avec un rapport de risque de 0,83 et un intervalle de 0,69 à 1,00 (notice du Perjeta de 04/2026). Parmi les patientes avec ganglion positif, une analyse de suivi long citée en 2026 donne un rapport de risque de 0,79 pour la survie globale, avec un intervalle de 0,64 à 0,97 (Mattar et collaborateurs, 2026). Un autre texte de 2026 décrit cette amélioration comme significative, mais modeste en termes absolus (Valachis et collaborateurs, 2026).

Le tableau résume les chiffres principaux.

Mesure	Pertuzumab	Placebo	Source
Sans maladie invasive à 3 ans, toutes	94,1 pour cent	93,2 pour cent	(von Minckwitz et collaborateurs, 2017)
Sans maladie invasive à 3 ans, ganglion positif	92,0 pour cent	90,2 pour cent	(von Minckwitz et collaborateurs, 2017)
Sans maladie invasive à 6 ans, ganglion positif	87,9 pour cent	83,4 pour cent	(Krawczyk et collaborateurs, 2022)
Nombre à traiter à 3 ans, ganglion positif	56	Référence	(von Minckwitz et collaborateurs, 2017)
Rapport de risque pour le décès, analyse finale	0,83 (0,69 à 1,00)	Référence	(notice du Perjeta de 04/2026)

Âge

Parmi les patientes de l'étude, 768, soit 16,0 pour cent, avaient 40 ans ou moins (Lambertini et collaborateurs, 2022). Le pertuzumab a amélioré la survie sans maladie invasive à 6 ans aussi bien chez les jeunes, 89 contre 87 pour cent, que chez les plus âgées, 91 contre 88 pour cent (Lambertini et collaborateurs, 2022). Le jeune âge n'a pas modifié le résultat de façon significative (Lambertini et collaborateurs, 2022).

Dose fixe

La dose de pertuzumab ne dépend pas du poids. Une analyse pharmacocinétique de l'APHINITY soutient la dose fixe de 840 mg suivie de 420 mg toutes les 3 semaines, comme cela avait déjà été observé dans le traitement néoadjuvant (Kirschbrown et collaborateurs, 2019). Le billet sur la pause diagnostique aide à vérifier la prescription avant la première perfusion.

Dans la vie réelle

Dans une étude nationale suédoise, la survie des patientes avec ganglion positif a été inférieure à celle du bras contrôle de l'APHINITY, qui avait 89,2 pour cent de survie à 8,4 ans (Valachis et collaborateurs, 2026). Les auteurs suggèrent que, à réduction relative égale, le bénéfice absolu hors étude pourrait être plus grand (Valachis et collaborateurs, 2026). Au Brésil, un modèle a estimé que l'accès au T-DM1 adjuvant et au pertuzumab pour les femmes atteintes d'un cancer HER2 positif de stade II et III dans le système public réduirait de façon importante les décès évitables en 8 ans (Mattar et collaborateurs, 2026). Une méta-analyse en réseau a suggéré que l'ajout au trastuzumab du lapatinib ou du pertuzumab est probablement la meilleure stratégie pour la survie (Debiasi et collaborateurs, 2018).

Comment utiliser le pertuzumab adjuvant

Dose et perfusion

La notice indique 840 mg en première dose, en perfusion de 60 minutes, puis 420 mg toutes les 3 semaines, en perfusion de 30 à 60 minutes (notice du Perjeta d'avril 2026). En usage adjuvant, le pertuzumab s'associe au trastuzumab et à la chimiothérapie pendant 1 an, jusqu'à 18 cycles, en commençant le premier jour du premier cycle avec un taxane (notice du Perjeta d'avril 2026). Une patiente qui reçoit une anthracycline doit recevoir le pertuzumab et le trastuzumab après la fin de l'anthracycline (notice du Perjeta d'avril 2026). La notice recommande de surveiller la patiente pendant 30 à 60 minutes après chaque perfusion de pertuzumab, avant le médicament suivant (notice du Perjeta d'avril 2026).

Retard de dose

Si l'intervalle entre deux doses est inférieur à 6 semaines, on donne 420 mg dès que possible (notice du Perjeta d'avril 2026). S'il est de 6 semaines ou plus, on répète la dose de charge de 840 mg, puis on revient à 420 mg toutes les 3 semaines (notice du Perjeta d'avril 2026). La seule contre-indication de la notice est l'hypersensibilité connue au pertuzumab ou aux composants de la formule (notice du Perjeta d'avril 2026).

Le cœur

Dans l'analyse principale, des événements cardiaques graves sont survenus chez 0,7 pour cent du bras pertuzumab et chez 0,3 pour cent du bras placebo (von Minckwitz et collaborateurs, 2017). Dans l'analyse cardiaque avec une médiane de 74 mois, la somme des deux anticorps n'a pas augmenté le risque d'événement cardiaque par rapport au placebo (de Azambuja et collaborateurs, 2023). Outre l'anthracycline, un âge de 65 ans ou plus, un indice de masse corporelle de 25 ou plus et une fraction d'éjection initiale de 55 à moins de 60 pour cent étaient des facteurs de risque (de Azambuja et collaborateurs, 2023). La notice signale une insuffisance cardiaque symptomatique chez 0,6 pour cent des patientes traitées par pertuzumab adjuvant, et 86 pour cent de ces événements sont survenus chez celles qui avaient reçu une anthracycline (notice du Perjeta d'avril 2026). L'avertissement encadré de la notice mentionne une dysfonction du ventricule gauche et une atteinte du fœtus (notice du Perjeta d'avril 2026).

Diarrhée et autres effets

La diarrhée de grade 3 ou plus a été la plus grande différence entre les bras, 9,8 pour cent contre 3,7 pour cent (von Minckwitz et collaborateurs, 2017). Après la fin de la chimiothérapie, avec les anticorps seuls, la diarrhée de grade 3 ou plus est tombée à 0,5 pour cent (von Minckwitz et collaborateurs, 2017). Tous grades confondus, la diarrhée a été de 71,2 pour cent contre 45,2 pour cent, et le rash de 25,8 pour cent contre 20,3 pour cent (von Minckwitz et collaborateurs, 2017). L'année complète a été menée à terme par 84,5 pour cent du bras pertuzumab (von Minckwitz et collaborateurs, 2017). Une revue rappelle que la diarrhée, le cœur et le coût entrent dans le bilan (Bulbul et collaborateurs, 2018).

La surveillance peut suivre les points ci-dessous.

• Fraction d'éjection avant de commencer et tous les 3 mois pendant le traitement.
• Vigilance accrue avec l'anthracycline, un âge de 65 ans ou plus, un surpoids et une fraction d'éjection initiale limite.
• Conseils sur la diarrhée, l'hydratation et le moment de consulter.
• Surveillance de 30 à 60 minutes après chaque perfusion de pertuzumab.
• Contraception efficace pendant le traitement, en raison du risque pour le fœtus.

Le post sur la détérioration clinique dans le service aide à reconnaître l'aggravation d'une patiente déshydratée par la diarrhée.

Pertuzumab ou T-DM1 ?

Quand le traitement commence avant la chirurgie, le choix après l'opération dépend de la réponse. Une patiente avec une réponse pathologique complète termine 1 an de pertuzumab avec trastuzumab, comme le prévoit la notice (notice du Perjeta d'avril 2026). Une patiente avec une maladie invasive résiduelle entre dans le scénario du T-DM1, discuté dans le texte sur le T-DM1 dans la maladie résiduelle. Une revue de 2019 résume la place du pertuzumab dans les différents scénarios (Ishii et collaborateurs, 2019).

Situation réglementaire : FDA et EMA

FDA

Le Perjeta dispose de la BLA 125409 auprès de la FDA, avec une approbation initiale le 08/06/2012 (Drugs@FDA, BLA 125409). Le supplément S-118, qui a ajouté l'usage adjuvant dans le cancer du sein HER2 positif précoce à haut risque de récidive, a été approuvé le 20/12/2017 (Drugs@FDA, BLA 125409) (lettre d'approbation de la FDA du 20/12/2017). Le supplément S-141, approuvé le 23/04/2026, a ajouté à la notice les données supplémentaires de survie globale de l'APHINITY (lettre d'approbation de la FDA du 23/04/2026). La notice actuelle a été révisée en 04/2026 (notice du Perjeta de 04/2026).

EMA

Auprès de l'EMA, le Perjeta dispose d'une autorisation de mise sur le marché depuis le 04/03/2013 (page du Perjeta sur l'EMA). L'extension pour l'usage adjuvant a été évaluée dans la procédure II/0034, avec un avis du comité des médicaments à usage humain le 26/04/2018 (rapport d'évaluation de l'EMA, 2018). Dans cette procédure, l'indication a été restreinte aux patientes à haut risque de récidive, définies comme ganglion positif ou récepteur hormonal négatif (rapport d'évaluation de l'EMA, 2018). Lors de la consultation du 24/10/2026, le résumé des caractéristiques du produit sur la page de l'EMA liste les indications métastatique et néoadjuvante, il vaut donc mieux vérifier le texte actuel du résumé des caractéristiques du médicament avant de citer l'indication adjuvante européenne (page du Perjeta sur l'EMA).

Comment NEXO aide à entraîner ce raisonnement

Dans NEXO, le cas du jour est fictif, avec une présentation clinique réelle et jusqu'à six indices progressifs, et vous proposez le diagnostic en cherchant le code dans la CIM-10. Le pertuzumab adjuvant est un bon exercice parce que la même décision change selon le nombre de ganglions. Le post sur l'apprentissage fondé sur des cas cliniques explique pourquoi ce format ancre les connaissances.

Trois exercices avec des cas

Changez les ganglions. Dites ce qui change si tous les ganglions de l'infirmière étaient négatifs et que le récepteur hormonal était positif.

Changez le cœur. Dites ce que vous feriez si la fraction d'éjection chutait de 58 à 46 pour cent en cours de traitement.

Changez l'ordre. Dites ce qui change si elle avait fait le traitement avant la chirurgie et que la pièce montrait une maladie résiduelle.

Le post sur la simulation de consultation aide à entraîner la conversation avec la patiente sur le bénéfice absolu et les effets indésirables.

Les limites d'usage du jeu sont décrites sur la page Économie de NEXO. Si vous faites de la recherche sur l'enseignement du raisonnement clinique, la page pour les Researcher explique comment prendre contact. Les professionnels qui écrivent ou révisent des cas trouvent des informations dans Curator et dans Creators, et les institutions peuvent découvrir la proposition sur la page pour les partenariats.

Questions fréquentes

Le pertuzumab adjuvant guérit-il le cancer du sein ?

Il réduit le risque de récidive, surtout en cas de ganglion positif, mais ne garantit pas la guérison (von Minckwitz et collaborateurs, 2017).

Quelle est la dose ?

840 mg à la première dose, puis 420 mg toutes les 3 semaines, pendant 1 an, jusqu'à 18 cycles (notice du Perjeta de 04/2026).

Cela vaut-il la peine sans ganglion positif ?

Dans l'étude, aucun effet n'a été détecté dans ce groupe (von Minckwitz et collaborateurs, 2017). La décision doit peser le risque de chaque patiente.

Le pertuzumab augmente-t-il le risque cardiaque ?

Les événements graves ont été rares, et l'analyse à long terme n'a pas montré d'augmentation claire par rapport au placebo (de Azambuja et collaborateurs, 2023).

Quel est l'effet indésirable le plus fréquent ?

La diarrhée, surtout pendant la chimiothérapie (von Minckwitz et collaborateurs, 2017).

Checklist finale

• J'ai compté les ganglions positifs dans le compte rendu.
• J'ai vérifié le récepteur hormonal.
• J'ai traduit le rapport de risque en bénéfice absolu.
• J'ai demandé une fraction d'éjection avant de commencer.
• J'ai planifié les anticorps après l'anthracycline, avec le taxane.
• J'ai donné des consignes sur la diarrhée et l'hydratation.
• J'ai donné des consignes sur la contraception.
• J'ai expliqué que l'objectif est de réduire le risque de récidive.

Vous voulez pratiquer le raisonnement avec des indices progressifs ? Jouez le cas du jour.

Références

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