T-DM1 na doença residual do câncer de mama HER2

Uma professora de 44 anos descobriu um nódulo de 4 cm na mama esquerda e um linfonodo endurecido na axila. A biópsia mostrou carcinoma invasivo HER2 positivo, com receptor de estrogênio positivo. Ela recebeu quimioterapia com taxano, trastuzumabe e pertuzumabe antes da cirurgia, e o tumor diminuiu bastante. Na peça da mastectomia, porém, o patologista encontrou 8 mm de carcinoma invasivo residual e um linfonodo com metástase. O ecocardiograma antes da quimioterapia era normal, e ela conta que sente formigamento nos pés desde o taxano. Na reunião multidisciplinar, a pergunta é o que fazer nas próximas semanas. A cena é fictícia e foi escrita para ensino.

O NEXO é um jogo diário de diagnóstico médico: um caso clínico por dia, até seis pistas progressivas e feedback por proximidade na CID-10 em cinco níveis.

Este texto usa o quadro como cenário de raciocínio clínico para estudantes e profissionais de saúde. O tema é o trastuzumabe entansina, também chamado T-DM1, como tratamento adjuvante de quem tem câncer de mama HER2 positivo com doença invasiva residual depois do tratamento neoadjuvante, testado no estudo KATHERINE. O foco é ler a peça cirúrgica como uma pista de risco e de escolha de tratamento, não como um ponto final. Ele não substitui o protocolo do seu serviço nem a decisão da equipe multidisciplinar. Se você joga o caso do dia no NEXO, vai reconhecer o desafio: a pista mais importante às vezes chega depois da cirurgia.

Principais pontos

• O KATHERINE comparou 14 ciclos de T-DM1 com 14 ciclos de trastuzumabe em 1486 pacientes com doença invasiva residual depois de taxano e trastuzumabe.
• Na análise principal, 88,3 por cento do grupo do T-DM1 estavam vivos e sem doença invasiva em 3 anos, contra 77,0 por cento do grupo do trastuzumabe.
• Na análise de seguimento longo, a sobrevida global também melhorou, com razão de risco de 0,66.
• A dose é 3,6 mg/kg por via venosa a cada 3 semanas, sem passar dessa dose e sem trocar T-DM1 por trastuzumabe por engano.
• A toxicidade é maior que a do trastuzumabe, com plaquetas baixas, aumento das transaminases e neuropatia periférica.
• A FDA aprovou a indicação em 03/05/2019, e o comitê da EMA deu parecer favorável em 14/11/2019.

Por que este é um cenário de raciocínio

No câncer de mama HER2 positivo de estádio II ou III, a quimioterapia com bloqueio do HER2 costuma vir antes da cirurgia (Krawczyk e colaboradores, 2022). Uma vantagem desse caminho é que a peça cirúrgica mostra como o tumor respondeu (Matuschek e colaboradores, 2022). Quem tem resposta patológica completa, sem câncer invasivo na mama e nos linfonodos, tem prognóstico melhor do que quem fica com doença residual (Delgado e colaboradores, 2021). No câncer HER2 positivo, a resposta completa não é alcançada em 40 a 60 por cento dos pacientes (Delgado e colaboradores, 2021). Antes do KATHERINE, essas pessoas completavam 12 meses de trastuzumabe (Delgado e colaboradores, 2021).

A ideia de usar a resposta para ajustar o que vem depois da cirurgia ganhou o nome de tratamento pós-neoadjuvante (Matuschek e colaboradores, 2022). Ela permite intensificar o tratamento quando o risco continua alto e reduzir quando o prognóstico é bom (Matuschek e colaboradores, 2022). O KATHERINE foi o estudo que levou essa ideia para o câncer HER2 positivo (Delgado e colaboradores, 2021). O post sobre sinais, sintomas e história ajuda a não esquecer o formigamento nos pés da professora, que pesa na escolha, e o post sobre tomada de decisão clínica lembra que o laudo da peça precisa estar completo antes da decisão.

O que a cena ensina

A cena treina seis hábitos. O primeiro é ler o laudo da peça procurando doença invasiva, não só doença in situ. O segundo é saber qual tratamento neoadjuvante foi feito, porque a indicação exige taxano e trastuzumabe. O terceiro é conferir a função do coração antes de começar. O quarto é perguntar sobre neuropatia, fígado e sangramento. O quinto é planejar a radioterapia e a hormonioterapia junto com o T-DM1. O sexto é explicar à paciente que o objetivo é reduzir o risco de volta do câncer, não prometer cura.

O que não está em jogo

O texto não trata em detalhe do pertuzumabe adjuvante, que é o tema do próximo texto desta série. Também não discute os conjugados de anticorpo mais novos que estão em teste nesse cenário. O post sobre incerteza diagnóstica ajuda quando o laudo deixa dúvida sobre o que é doença invasiva e o que é doença in situ.

Quem é candidata: a doença residual como pista

Doença invasiva residual

O KATHERINE incluiu pacientes com tumor invasivo residual na mama ou nos linfonodos da axila depois do tratamento neoadjuvante (bula do Kadcyla de 03/2026). A EMA mudou o texto da indicação para deixar claro que só a doença residual invasiva, e não a in situ, entrou no estudo (Delgado e colaboradores, 2021). Na cena, os 8 mm de carcinoma invasivo e o linfonodo positivo colocam a professora dentro da indicação.

O tratamento neoadjuvante feito

O estudo exigia pelo menos 9 semanas de trastuzumabe com quimioterapia baseada em taxano antes da cirurgia (Delgado e colaboradores, 2021). Um segundo agente anti-HER2 e antraciclina eram permitidos (Delgado e colaboradores, 2021). Na bula, 77 por cento tinham recebido antraciclina e 20 por cento receberam outro agente anti-HER2, quase sempre pertuzumabe (bula do Kadcyla de 03/2026). Isso quer dizer que poucos pacientes do estudo fizeram o bloqueio duplo que hoje é comum (Delgado e colaboradores, 2021) (Liu e colaboradores, 2026). A professora fez trastuzumabe com pertuzumabe, então ela está no grupo menor do estudo.

HER2 confirmado

No estudo, o HER2 positivo era definido como imuno-histoquímica 3+ ou razão de amplificação por hibridização in situ de 2,0 ou mais, conferido em laboratório central (bula do Kadcyla de 03/2026). A bula pede teste autorizado pela FDA, feito em laboratório com proficiência comprovada (bula do Kadcyla de 03/2026). Às vezes, a peça cirúrgica mostra HER2 negativo num tumor que era positivo na biópsia (Loibl e colaboradores, 2022). O post sobre diagnóstico diferencial ajuda a pensar nas explicações para essa troca, como erro de teste, heterogeneidade do tumor ou seleção de células pelo tratamento.

Coração, fígado e nervos

Pacientes com disfunção cardiopulmonar foram excluídos do estudo (Delgado e colaboradores, 2021). A bula manda avaliar a fração de ejeção do ventrículo esquerdo antes de começar e a função do fígado antes de cada dose (bula do Kadcyla de 03/2026). A bula não lista contraindicações (bula do Kadcyla de 03/2026). Mesmo assim, o formigamento que a professora já tem importa, porque a neuropatia periférica foi mais comum com T-DM1 (Delgado e colaboradores, 2021). O post sobre pausa diagnóstica ajuda a fazer essa checagem antes da primeira infusão.

O que o KATHERINE testou

Desenho

O KATHERINE foi um estudo de fase 3, randomizado, multicêntrico e aberto (Delgado e colaboradores, 2021). De 1925 pacientes avaliadas, 1486 foram randomizadas na proporção de 1 para 1 (Delgado e colaboradores, 2021). A randomização foi estratificada por estádio clínico na apresentação, receptor hormonal, tratamento anti-HER2 antes da cirurgia e situação dos linfonodos depois do tratamento (bula do Kadcyla de 03/2026). O estudo foi aberto porque os dois remédios têm toxicidades muito diferentes, e a EMA aceitou essa justificativa (Delgado e colaboradores, 2021).

Os dois braços

O T-DM1 foi dado por via venosa na dose de 3,6 mg/kg a cada 3 semanas (bula do Kadcyla de 03/2026). O trastuzumabe foi dado por via venosa na dose de 6 mg/kg a cada 3 semanas, depois de uma dose de ataque de 8 mg/kg (Delgado e colaboradores, 2021). Os dois braços tinham 14 ciclos, salvo recidiva, retirada de consentimento ou toxicidade inaceitável (bula do Kadcyla de 03/2026). Quem parava o T-DM1 por outro motivo que não recidiva podia completar o tempo com trastuzumabe (bula do Kadcyla de 03/2026).

Radioterapia e hormonioterapia

Os pacientes recebiam radioterapia e hormonioterapia junto com o tratamento do estudo, conforme as diretrizes locais (bula do Kadcyla de 03/2026). Isso importa na prática, porque a professora tem receptor de estrogênio positivo e provavelmente vai fazer as duas coisas ao mesmo tempo que o T-DM1.

Desfechos

O desfecho principal foi a sobrevida livre de doença invasiva, que conta recidiva na mama, recidiva local ou regional, metástase à distância, câncer invasivo na outra mama ou morte por qualquer causa (bula do Kadcyla de 03/2026). A sobrevida global era secundária e só podia ser testada se o desfecho principal fosse positivo (Delgado e colaboradores, 2021). O estudo foi desenhado com 56 por cento de poder para detectar razão de risco de 0,80 na sobrevida global, e a EMA reconheceu que um estudo com poder maior talvez não fosse viável (Delgado e colaboradores, 2021).

O que o KATHERINE mostrou

Análise principal

Na análise interina planejada, com corte de dados em 25 de julho de 2018 e mediana de seguimento de cerca de 41 meses, o estudo atingiu o desfecho principal (Delgado e colaboradores, 2021). Houve evento em 12,2 por cento do grupo do T-DM1 e em 22,2 por cento do grupo do trastuzumabe (bula do Kadcyla de 03/2026). A razão de risco foi de 0,50, com intervalo de confiança de 95 por cento de 0,39 a 0,64 (bula do Kadcyla de 03/2026). Em 3 anos, 88,3 por cento do grupo do T-DM1 estavam vivos e sem doença invasiva, contra 77,0 por cento do grupo do trastuzumabe (bula do Kadcyla de 03/2026).

Sobrevida global

Na primeira análise, os dados de sobrevida eram imaturos, com razão de risco de 0,70 e intervalo de 0,47 a 1,05 (Delgado e colaboradores, 2021). Por isso a EMA pediu a análise final de sobrevida global, com prazo em 30 de junho de 2024 (Delgado e colaboradores, 2021). Na segunda análise interina de sobrevida descrita na bula, a razão de risco foi de 0,66, com intervalo de 0,51 a 0,87, e a diferença foi estatisticamente significativa (bula do Kadcyla de 03/2026). Com mediana de seguimento de 101 meses, a sobrevida livre de doença invasiva em 7 anos foi de 80,8 por cento com T-DM1 e de 67,1 por cento com trastuzumabe, e a sobrevida global em 7 anos foi de 89,1 por cento e de 84,4 por cento (Geyer e Loibl, 2025).

A tabela resume os números principais.

Medida	T-DM1	Trastuzumabe	Fonte
Sem doença invasiva em 3 anos	88,3 por cento	77,0 por cento	(bula do Kadcyla de 03/2026)
Razão de risco para doença invasiva ou morte	0,50 (0,39 a 0,64)	Referência	(bula do Kadcyla de 03/2026)
Sem doença invasiva em 7 anos	80,8 por cento	67,1 por cento	(Geyer e Loibl, 2025)
Vivos em 7 anos	89,1 por cento	84,4 por cento	(Geyer e Loibl, 2025)
Razão de risco para morte	0,66 (0,51 a 0,87)	Referência	(bula do Kadcyla de 03/2026)

Onde o câncer voltou

A metástase à distância foi o evento mais comum nos dois braços (Delgado e colaboradores, 2021). Entre quem teve recidiva, o sistema nervoso central foi o primeiro local em 43 de 91 pacientes do T-DM1, 47 por cento, e em 30 de 165 do trastuzumabe, 18 por cento (Delgado e colaboradores, 2021). O número total de pacientes com recidiva no sistema nervoso central durante o seguimento, porém, foi parecido, 45 contra 40 (Delgado e colaboradores, 2021). A EMA concluiu que o benefício apareceu sobretudo fora do sistema nervoso central (Delgado e colaboradores, 2021). Na prática, uma dor de cabeça nova durante o seguimento merece atenção.

Subgrupos e biomarcadores

Entre quem tinha recebido dois ou mais agentes anti-HER2 antes da cirurgia, a razão de risco foi de 0,54, com intervalo de 0,27 a 1,06 (Delgado e colaboradores, 2021). O intervalo inclui o valor 1 porque o grupo era pequeno, então esse dado deve ser lido com cautela. Na análise de biomarcadores, o benefício do T-DM1 foi consistente em todos os principais subgrupos definidos pela sinalização do HER2 e pela ativação imune do tumor (Denkert e colaboradores, 2023). A expressão alta do gene do HER2 na doença residual se associou a mais risco no braço do trastuzumabe, mas não no braço do T-DM1 (Denkert e colaboradores, 2023).

HER2 negativo na peça

Em 845 pares de amostras com resultado central válido, 70 peças residuais, 8,3 por cento, eram HER2 negativas (Loibl e colaboradores, 2022). Nesse grupo, houve 11 eventos entre 42 pacientes do trastuzumabe e nenhum entre 28 do T-DM1 (Loibl e colaboradores, 2022). A análise foi descritiva, com grupos pequenos (Loibl e colaboradores, 2022). Dois textos de 2025 discutem se a troca para T-DM1 ainda se justifica quando a peça é HER2 negativa: um diz que sim (Geyer e Loibl, 2025), e outro levanta dúvidas a partir de casos atendidos (Tjalma e colaboradores, 2025). O post sobre raciocínio clínico interprofissional mostra por que o patologista precisa estar nessa conversa.

Como usar o T-DM1 adjuvante

Dose e infusão

A bula indica 3,6 mg/kg por via venosa a cada 3 semanas, num total de 14 ciclos no câncer de mama inicial, salvo recidiva ou toxicidade que não dá para manejar (bula do Kadcyla de 03/2026). Não se deve passar de 3,6 mg/kg (bula do Kadcyla de 03/2026). A primeira infusão leva 90 minutos, com observação durante e por pelo menos 90 minutos depois; as seguintes podem levar 30 minutos se as anteriores foram bem toleradas (bula do Kadcyla de 03/2026). A bula alerta para não trocar T-DM1 por trastuzumabe nem o contrário (bula do Kadcyla de 03/2026). Não se usa soro glicosado a 5 por cento (bula do Kadcyla de 03/2026).

Redução de dose

A primeira redução é para 3 mg/kg, e a segunda é para 2,4 mg/kg; se for preciso reduzir mais, o tratamento é suspenso (bula do Kadcyla de 03/2026). Depois de reduzir, não se volta a subir a dose (bula do Kadcyla de 03/2026). Se uma dose atrasar, ela deve ser dada o quanto antes, mantendo intervalo de 3 semanas entre as doses (bula do Kadcyla de 03/2026).

Regras para o câncer de mama inicial

A bula tem uma tabela própria para o câncer de mama inicial. Os pontos abaixo resumem as principais regras.

• ALT acima de 3 até 20 vezes o limite superior no dia da dose: não dar até voltar ao grau 1 e depois reduzir um nível.
• ALT acima de 20 vezes o limite superior a qualquer momento: suspender de vez.
• Plaquetas de 25.000 a menos de 75.000 no dia da dose: esperar voltar a 75.000 ou mais e manter a dose.
• Plaquetas abaixo de 25.000: esperar voltar a 75.000 ou mais e reduzir um nível.
• Fração de ejeção abaixo de 45 por cento: não dar, repetir em 3 semanas e suspender se confirmada.
• Hiperplasia nodular regenerativa do fígado, pneumonite ou doença pulmonar intersticial: suspender de vez.

Os itens vêm da bula (bula do Kadcyla de 03/2026). Na pneumonite por radiação no cenário adjuvante, a suspensão definitiva vale para o grau 3 ou mais e para o grau 2 que não melhora com o tratamento habitual (bula do Kadcyla de 03/2026).

Toxicidade no estudo

Eventos adversos de grau 3 ou mais ocorreram em 25,7 por cento do grupo do T-DM1 e em 15,4 por cento do grupo do trastuzumabe (Delgado e colaboradores, 2021). A suspensão por evento adverso foi de 18,0 por cento contra 2,1 por cento (Delgado e colaboradores, 2021). O T-DM1 teve mais plaquetas baixas, 28,5 por cento contra 2,4 por cento, mais hepatotoxicidade, 37,3 por cento contra 10,6 por cento, mais neuropatia periférica, 32,3 por cento contra 16,9 por cento, e mais sangramento, 29,2 por cento contra 9,6 por cento (Delgado e colaboradores, 2021). A disfunção cardíaca foi um pouco mais frequente no grupo do trastuzumabe (Delgado e colaboradores, 2021). A bula informa pneumonite em 1,1 por cento dos tratados com T-DM1 no KATHERINE (bula do Kadcyla de 03/2026). O post sobre deterioração clínica na enfermaria ajuda a reconhecer a piora de uma paciente com sangramento ou falta de ar.

Radioterapia junto

Numa série de 35 pacientes que fizeram radioterapia da mama ou da parede torácica junto com T-DM1, 66 por cento tiveram reação de pele de grau 2 e 9 por cento de grau 3 (Dastgheyb e colaboradores, 2023). Todas responderam ao manejo habitual, e ninguém teve queixa de pele de longo prazo (Dastgheyb e colaboradores, 2023). Os autores pedem atenção à pele quando os dois tratamentos são feitos juntos (Dastgheyb e colaboradores, 2023).

Na vida real

Numa coorte francesa de 102 pacientes tratadas fora de estudo, com mediana de seguimento de 44 meses, 7 por cento tiveram metástase à distância e a sobrevida livre de doença em 4 anos foi de 92,5 por cento (De Moura e colaboradores, 2025). O primeiro local de recidiva foi o sistema nervoso central em 5 pacientes, e o único fator associado à recidiva foi o linfonodo positivo no diagnóstico (De Moura e colaboradores, 2025). Numa coorte turca de 102 pacientes, o T-DM1 adjuvante teve bons resultados com diferentes esquemas neoadjuvantes (Agaoglu e colaboradores, 2025). Numa coorte chinesa de 272 pacientes, trastuzumabe com pertuzumabe e T-DM1 não tiveram diferença estatística em 3 anos, mas os autores avisam que o resultado só gera hipóteses e não prova equivalência (Liu e colaboradores, 2026). Nessa coorte, o T-DM1 teve mais eventos adversos de grau 3 ou mais (Liu e colaboradores, 2026).

Situação regulatória: FDA e EMA

FDA

O Kadcyla tem a BLA 125427 na FDA, com aprovação original em 22/02/2013 para doença metastática (Drugs@FDA, BLA 125427). O suplemento S-105, que acrescentou o uso adjuvante na doença invasiva residual depois de taxano e trastuzumabe, foi aprovado em 03/05/2019 (Drugs@FDA, BLA 125427) (carta de aprovação da FDA de 03/05/2019). A bula atual foi revisada em 03/2026 e traz no aviso em destaque a hepatotoxicidade, a toxicidade cardíaca e a toxicidade para o feto (bula do Kadcyla de 03/2026).

EMA

Na EMA, o Kadcyla teve parecer favorável em 19/09/2013 e autorização de comercialização em 15/11/2013 (página do Kadcyla na EMA). O pedido de extensão para o uso adjuvante foi feito em 4 de fevereiro de 2019 (Delgado e colaboradores, 2021). A extensão foi avaliada no procedimento II/0045, com parecer do comitê de medicamentos de uso humano em 14/11/2019 (relatório de avaliação da EMA, 2019). A indicação europeia fala em doença invasiva residual na mama ou nos linfonodos depois de tratamento neoadjuvante com taxano e terapia anti-HER2 (página do Kadcyla na EMA).

Como o NEXO ajuda a treinar esse raciocínio

No NEXO, cada caso começa com poucas pistas e você decide o que perguntar, o que pedir e quando fechar o raciocínio. O T-DM1 adjuvante é um bom exercício porque a pista decisiva, o laudo da peça, chega depois de meses de tratamento. O post sobre aprendizagem baseada em casos clínicos explica por que esse formato fixa o conhecimento.

Três exercícios com casos

Mude a peça. Diga o que muda se o laudo mostrasse só carcinoma in situ residual, sem doença invasiva.

Mude o laboratório. Diga o que você faria se, no segundo ciclo, as plaquetas estivessem em 60.000 no dia da dose.

Mude o coração. Diga o que você faria se o ecocardiograma do quarto ciclo mostrasse fração de ejeção de 43 por cento.

O post sobre simulação de atendimento ajuda a treinar a conversa com a paciente sobre benefício, toxicidade e incerteza.

Os limites de uso do jogo estão descritos na página de economia do NEXO. Se você pesquisa ensino de raciocínio clínico, a página para pesquisadores explica como entrar em contato. Profissionais que escrevem ou revisam casos encontram informações em curadoria e em criadores, e instituições podem conhecer a proposta na página para parcerias.

Perguntas frequentes

O T-DM1 adjuvante cura o câncer de mama?

O estudo mostrou menos recidiva e mais sobrevida, não cura garantida. Em 7 anos, 80,8 por cento do grupo do T-DM1 estavam sem doença invasiva (Geyer e Loibl, 2025).

Qual é a dose?

3,6 mg/kg por via venosa a cada 3 semanas, por 14 ciclos (bula do Kadcyla de 03/2026).

Quem teve resposta patológica completa deve receber T-DM1?

Não pela indicação. O estudo só incluiu quem tinha doença invasiva residual (bula do Kadcyla de 03/2026).

E se a paciente fez pertuzumabe antes da cirurgia?

Ela cabe na indicação, mas esse grupo era pequeno no estudo, cerca de 18 por cento (Delgado e colaboradores, 2021).

Posso fazer radioterapia junto?

Sim, o estudo permitia, mas a reação de pele pode ser maior (bula do Kadcyla de 03/2026) (Dastgheyb e colaboradores, 2023).

Checklist final

• Confirmei doença invasiva residual no laudo da peça.
• Confirmei taxano e trastuzumabe no tratamento neoadjuvante.
• Revi o HER2 da biópsia e, se houver, o da peça.
• Pedi fração de ejeção antes de começar.
• Pedi função do fígado e plaquetas antes de cada dose.
• Perguntei sobre neuropatia e sangramento.
• Conferi o rótulo para não trocar com trastuzumabe.
• Expliquei que o objetivo é reduzir o risco de recidiva.

Quer praticar o raciocínio com pistas progressivas? Jogue o caso do dia.

Referências

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3. De Moura A, Gleizes O, Cabel L, et al. Efficacy and toxicity of post-neoadjuvant trastuzumab emtansine in HER2-positive breast cancer patients treated at Institut Curie Hospitals. Sci Rep. 2025. PMID 41203771.
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