Alectinib adjuvant dans le cancer du poumon ALK+

Une enseignante de 46 ans qui n'a jamais fumé passe un scanner thoracique pour une toux qui ne disparaît pas après une grippe. L'examen montre un nodule de 4,5 cm dans le lobe inférieur gauche. La biopsie confirme un adénocarcinome pulmonaire, et le bilan d'extension ne montre pas de maladie en dehors du thorax. Elle subit une lobectomie avec prélèvement systématique des ganglions lymphatiques. Le rapport final montre une tumeur de 4,5 cm avec deux ganglions du médiastin envahis, marges libres. Lors de la consultation postopératoire, le chirurgien demande à l'oncologue s'il vaut la peine de demander le profil moléculaire, étant donné que la tumeur a été entièrement retirée. La scène est fictive et a été écrite pour l'enseignement.

Ce texte utilise le tableau comme scénario de raisonnement clinique pour les étudiants et les professionnels de santé. Le thème est l'alectinib adjuvant dans le cancer du poumon non à petites cellules avec réarrangement du gène ALK, testé dans l'étude ALINA. L'accent est mis sur la séquence de décisions : quand rechercher ALK, qui est candidat, ce que l'étude a réellement montré, comment administrer le médicament et ce qu'il faut surveiller. Il ne remplace ni le protocole de votre service ni la décision de l'équipe multidisciplinaire. Si vous jouez le cas du jour dans NEXO, vous reconnaîtrez le défi : décider avec des indices qui arrivent en séquence.

Points principaux

• Le réarrangement d'ALK est rare dans la maladie initiale, mais il modifie le traitement après la chirurgie, c'est pourquoi le test doit être envisagé dès le patient opéré.
• Dans ALINA, l'alectinib pendant 2 ans a réduit la récidive et le décès par rapport à la chimiothérapie à base de platine, avec un rapport de risque de 0,24 pour les stades II à IIIA.
• La survie globale n'était pas encore mature dans l'analyse principale, donc le bénéfice démontré est celui de la prévention de la récidive, non de la guérison.
• La notice de la FDA indique 600 mg par voie orale deux fois par jour avec de la nourriture, pendant 2 ans, pour les tumeurs de 4 cm ou plus ou avec ganglion positif.
• L'alectinib exige une surveillance du foie, de la créatine phosphokinase, de la fréquence cardiaque, des poumons et de la contraception.
• La FDA a approuvé l'indication adjuvante le 18/04/2024, et le comité de l'EMA a donné un avis favorable le 25/04/2024.

Pourquoi il s'agit d'un scénario de raisonnement

Le cancer du poumon non à petites cellules opéré récidive fréquemment, même lorsque la chirurgie retire toute la tumeur visible. Pendant de nombreuses années, la seule option après la chirurgie était la chimiothérapie à base de platine, avec un bénéfice modeste (rapport d'évaluation de l'EMA, 2024). Les données historiques montrent un gain limité dans la population générale et aucun avantage de survie dans les tumeurs de stade IB inférieures à 4 cm (rapport d'évaluation de l'EMA, 2024). L'arrivée des thérapies ciblées a changé la question. Désormais, le résultat du profil moléculaire de la tumeur peut définir le traitement après la chirurgie (Hsu et collaborateurs, 2024) (Jeon et collaborateurs, 2025).

Le réarrangement d'ALK est l'une de ces cibles. Il apparaît dans 2 à 7 pour cent des tumeurs de stade initial, contre environ 19 pour cent dans la maladie de stade IV (Chen et Chaft, 2023). Les patients ALK positifs tendent à être plus jeunes, non-fumeurs ou fumeurs légers, avec une répartition plus équilibrée entre hommes et femmes (Chen et Chaft, 2023). L'enseignante de la scène a le profil classique, mais le profil ne suffit pas pour décider du test. L'article sur signes, symptômes et histoire rappelle que l'histoire oriente la suspicion, mais ne remplace pas l'examen.

Ce que la scène enseigne

La scène entraîne six habitudes. La première est de demander le profil moléculaire sur la tumeur opérée, pas seulement sur la métastatique. La deuxième est de lire le stade dans le rapport de la pièce chirurgicale. La troisième est de vérifier si le patient correspond aux critères de l'étude. La quatrième est de séparer ce que l'étude a montré de ce à quoi elle n'a pas encore répondu. La cinquième est de donner la bonne dose, avec de la nourriture, pendant la durée correcte. La sixième est de planifier la surveillance des effets indésirables dès la première consultation. L'article sur la prise de décision clinique rappelle que chaque examen doit changer une décision, et le test d'ALK ici la change.

Ce qui n'est pas en jeu

Le texte ne traite pas en détail de l'osimertinib adjuvant pour les tumeurs à mutation de l'EGFR, qui fait l'objet d'une autre étude et sera le sujet d'un autre texte de cette série. Il ne traite pas non plus du traitement de la maladie métastatique à ALK positif ni de l'immunothérapie périopératoire. Le post sur l'incertitude diagnostique aide quand le résultat du test tarde et que l'équipe doit décider quoi faire en attendant.

Quand rechercher l'ALK chez le patient opéré

Le test sur la tumeur opérée

La sélection pour l'alectinib adjuvant dépend de la présence d'un ALK positif dans le tissu tumoral, détecté par un test approuvé (notice de l'Alecensa de 08/2026). Dans ALINA, le réarrangement a été identifié par un test local approuvé par la FDA ou par immunohistochimie centrale avec le test VENTANA ALK (D5F3) (notice de l'Alecensa de 08/2026). Une revue de 2025 sur le traitement du cancer du poumon rappelle que le séquençage de nouvelle génération identifie plusieurs cibles, dont EGFR, ALK, ROS1, BRAF, MET, RET et NTRK, et guide le choix du traitement (Jeon et collaborateurs, 2025). Dans la maladie initiale, ne demander que l'EGFR laisse de côté l'ALK et d'autres cibles.

La rareté de l'ALK et l'absence de tests standardisés dans la maladie initiale ont entravé pendant des années les études adjuvantes (Chen et Chaft, 2023). De grands programmes, comme ALCHEMIST de l'institut américain du cancer, ont été créés pour tester la tumeur réséquée et orienter les patients vers des études (Chen et Chaft, 2023). Dans une revue sur les thérapies ciblées néoadjuvantes, les auteurs observent que des études ont été interrompues faute de recrutement, parce que les fusions d'ALK sont rares et n'étaient pas encore testées en routine dans la maladie initiale (Kemper et collaborateurs, 2024).

Pourquoi le test compte aussi pour l'immunothérapie

Le résultat de l'ALK change plus d'une décision. Les études d'immunothérapie d'induction ont exclu les tumeurs avec altérations de l'EGFR ou de l'ALK (Lavaud et collaborateurs, 2024). Dans l'étude de l'atezolizumab adjuvant, il n'y a pas eu de bénéfice de survie sans maladie chez les patients avec EGFR ou ALK altérés, et la FDA a approuvé le médicament uniquement pour les tumeurs sans ces altérations (Houda et collaborateurs, 2024). C'est pourquoi le test avant de choisir le traitement systémique périopératoire évite de donner une immunothérapie à ceux qui n'en bénéficient probablement pas (Nohra et collaborateurs, 2026). Le post sur le diagnostic différentiel montre comment chaque indice modifie l'éventail des options.

Qui est candidat

La notice de la FDA restreint l'indication aux tumeurs de 4 cm ou plus ou avec ganglion positif, après la résection (notice de l'Alecensa de 08/2026). Dans l'étude, les patients avaient une maladie de stade IB avec tumeur de 4 cm ou plus jusqu'à IIIA, selon la septième édition du système de stadification (notice de l'Alecensa de 08/2026). L'EMA utilise l'expression haut risque de récidive, en référence aux critères de l'étude (rapport d'évaluation de l'EMA, 2024) (page de l'Alecensa sur l'EMA). La professeure de la scène a une tumeur de 4,5 cm et des ganglions du médiastin atteints, autrement dit elle entre dans l'indication.

Ce qu'ALINA a testé

Plan de l'étude

ALINA était une étude mondiale, randomisée et ouverte qui a comparé l'alectinib à une chimiothérapie à base de platine après résection complète (notice de l'Alecensa de 08/2026). La randomisation était de 1 pour 1 et stratifiée par race, asiatique ou non, et par stade, IB, II ou IIIA (notice de l'Alecensa de 08/2026). L'alectinib a été administré à la dose de 600 mg par voie orale deux fois par jour, pendant 2 ans ou jusqu'à récidive ou toxicité inacceptable (notice de l'Alecensa de 08/2026). Le nombre de patients au stade IB a été limité à 25 pour cent, pour garantir qu'au moins 75 pour cent aient une maladie de stade II à IIIA (rapport d'évaluation de l'EMA, 2024).

Le bras de chimiothérapie

La chimiothérapie a été administrée par voie veineuse en 4 cycles de 21 jours (notice de l'Alecensa de 08/2026). Les schémas étaient cisplatine 75 mg/m² au jour 1 avec vinorelbine 25 mg/m² aux jours 1 et 8, cisplatine 75 mg/m² au jour 1 avec gemcitabine 1250 mg/m² aux jours 1 et 8, ou cisplatine 75 mg/m² au jour 1 avec pemetrexed 500 mg/m² au jour 1 (notice de l'Alecensa de 08/2026). Ceux qui ne toléraient pas le cisplatine recevaient du carboplatine avec AUC 5 ou 6 mg/mL/min dans les mêmes combinaisons (notice de l'Alecensa de 08/2026). Cela compte parce que le contrôle était la chimiothérapie, pas l'observation.

Critères d'évaluation

Le critère d'évaluation principal était la survie sans maladie évaluée par l'investigateur, testée d'abord aux stades II à IIIA puis dans toute la population randomisée (notice de l'Alecensa de 08/2026). La survie sans maladie comptait la première récidive, un nouveau cancer du poumon primitif ou le décès quelle qu'en soit la cause (notice de l'Alecensa de 08/2026). La survie globale était un critère secondaire, et le délai jusqu'à la récidive dans le système nerveux central était un critère exploratoire (rapport d'évaluation de l'EMA, 2024) (Santoni-Rugiu et collaborateurs, 2025). Le post sur la pause diagnostique aide à poser la bonne question avant de lire le résultat : quel critère a été mesuré et lequel ne l'a pas été.

Qui est entré

257 patients ont été randomisés, 130 pour l'alectinib et 127 pour la chimiothérapie (notice de l'Alecensa de 08/2026). L'âge médian était de 56 ans, 52 pour cent étaient des femmes, 56 pour cent étaient asiatiques et 60 pour cent n'avaient jamais fumé (notice de l'Alecensa de 08/2026). Dix pour cent avaient un stade IB, 35 pour cent un stade II et 55 pour cent un stade IIIA (notice de l'Alecensa de 08/2026). L'atteinte des ganglions lymphatiques N2 apparaissait chez 49,2 pour cent du bras alectinib et chez 52 pour cent du bras chimiothérapie (Santoni-Rugiu et collaborateurs, 2025). Le premier patient a été randomisé le 16 août 2018, le dernier le 8 décembre 2021, et la date de point était le 26 juin 2023 (rapport d'évaluation de l'EMA, 2024).

Ce que l'ALINA a montré

L'article principal de l'ALINA n'est pas disponible en texte intégral en accès libre. C'est pourquoi les chiffres qui suivent viennent de la notice de la FDA, du rapport d'évaluation de l'EMA et de synthèses en texte intégral qui ont lu l'étude.

Survie sans maladie

Aux stades II à IIIA, il y a eu 14 événements chez 116 patients sous alectinib, 12 pour cent, contre 45 chez 115 sous chimiothérapie, 39 pour cent (notice de l'Alecensa de 08/2026). Le rapport de risque était de 0,24, avec un intervalle de confiance à 95 pour cent de 0,13 à 0,45 (notice de l'Alecensa de 08/2026). Dans toute la population, il y a eu 15 événements sur 130 contre 50 sur 127, avec un rapport de risque de 0,24 et un intervalle de 0,13 à 0,43 (notice de l'Alecensa de 08/2026). La médiane n'a pas été atteinte avec l'alectinib et était de 41,3 mois avec la chimiothérapie dans la population totale (notice de l'Alecensa de 08/2026). À 2 ans, 93,8 pour cent des patients sous alectinib étaient sans maladie, contre 63,0 pour cent sous chimiothérapie (Yin et Antonoff, 2025).

Le tableau résume les chiffres principaux.

Mesure	Alectinib	Chimiothérapie	Source
Événements, stades II à IIIA	14 sur 116	45 sur 115	(notice de l'Alecensa de 08/2026)
Rapport de risque, stades II à IIIA	0,24 (0,13 à 0,45)	Référence	(notice de l'Alecensa de 08/2026)
Événements, population totale	15 sur 130	50 sur 127	(notice de l'Alecensa de 08/2026)
Récidive dans le système nerveux central ou décès, population totale	5 sur 130	18 sur 127	(rapport d'évaluation de l'EMA, 2024)
Décès dans l'analyse principale	2 sur 130	4 sur 127	(rapport d'évaluation de l'EMA, 2024)

Système nerveux central

Dans l'ALINA, la récidive avec atteinte du cerveau a été observée chez 4 patients sous alectinib, 3,1 pour cent, et chez 14 sous chimiothérapie, 11 pour cent (notice de l'Alecensa de 08/2026). Dans l'analyse exploratoire préspécifiée, il y a eu 5 événements de récidive dans le système nerveux central ou de décès avec l'alectinib et 18 avec la chimiothérapie (rapport d'évaluation de l'EMA, 2024). Ces données sont exploratoires et n'étaient pas le critère d'évaluation principal.

Survie globale

La survie globale n'était pas encore mature dans l'analyse principale, avec 2,3 pour cent de décès dans la population totale (notice de l'Alecensa de 08/2026). Il y a eu 2 décès sur 130 avec l'alectinib et 4 sur 127 avec la chimiothérapie, rapport de risque de 0,46 avec intervalle de 0,08 à 2,52 (rapport d'évaluation de l'EMA, 2024). Le suivi minimal était d'environ 18,5 mois et le maximal d'environ 58 mois (rapport d'évaluation de l'EMA, 2024). Le rapport de l'EMA rappelle que le bénéfice clinique en situation adjuvante dépend de la démonstration d'un effet durable, visible sous forme de plateau sur les courbes (rapport d'évaluation de l'EMA, 2024). C'est pourquoi l'entreprise s'est engagée à envoyer l'analyse actualisée de survie sans maladie jusqu'au troisième trimestre 2025 et la survie globale finale jusqu'au troisième trimestre 2027 (rapport d'évaluation de l'EMA, 2024). Dans les sources consultées pour ce texte, cette analyse de survie globale n'apparaît pas encore. Ce que l'ALINA a montré, c'est donc moins de récidives, pas une guérison prouvée.

Études similaires

Le crizotinib, de première génération, n'a pas prolongé la survie sans maladie dans le cancer ALK positif de stade II à III opéré, dans l'étude E4512 (Gerber et collaborateurs, 2026). L'ensartinib, dans une autre étude de phase 3 contre placebo, a donné 87,3 pour cent de survie sans maladie à 24 mois contre 57,2 pour cent avec le placebo, mais la survie globale était elle aussi immature (Kemper et collaborateurs, 2024). Aucune de ces études ne répond à la question de savoir si administrer le médicament pendant plus de 2 ans réduirait les récidives après la fin du traitement.

Comment utiliser l'alectinib en adjuvant

Dose et durée

La notice indique 600 mg par voie orale deux fois par jour, avec de la nourriture, pendant 2 ans ou jusqu'à récidive ou toxicité inacceptable (notice de l'Alecensa de 08/2026). Les gélules dosées à 150 mg doivent être avalées entières, sans être ouvertes ni dissoutes (notice de l'Alecensa de 08/2026). Si le patient oublie une dose ou vomit après la prise, il doit prendre la suivante à l'heure prévue (notice de l'Alecensa de 08/2026). En cas d'insuffisance hépatique sévère, classe C de Child-Pugh, la dose est de 450 mg deux fois par jour (notice de l'Alecensa de 08/2026). Une revue rappelle que prendre 4 gélules deux fois par jour pendant 2 ans peut peser sur l'observance (Santoni-Rugiu et collaborateurs, 2025).

Réduction de dose

La première réduction est à 450 mg deux fois par jour, et la seconde à 300 mg deux fois par jour (notice de l'Alecensa de 08/2026). Les patients qui ne tolèrent pas 300 mg deux fois par jour doivent arrêter le médicament (notice de l'Alecensa de 08/2026). Dans l'ALINA, les réductions ou interruptions de dose ont été plus fréquentes avec l'alectinib, 36,7 pour cent, qu'avec la chimiothérapie, 20,0 pour cent (rapport d'évaluation de l'EMA, 2024). En revanche, l'arrêt pour événements indésirables sélectionnés a été plus fréquent avec la chimiothérapie, 8,3 pour cent, qu'avec l'alectinib, 4,7 pour cent (rapport d'évaluation de l'EMA, 2024).

Ce qu'il faut surveiller

La surveillance commence avant la première gélule. Les points ci-dessous viennent de la notice.

• Bilans hépatiques toutes les 2 semaines pendant les 3 premiers mois, puis tous les mois, avec suspension, réduction ou arrêt selon la gravité.
• Créatine phosphokinase toutes les 2 semaines le premier mois et en cas de douleur musculaire, de sensibilité ou de faiblesse inexpliquée.
• Fréquence cardiaque et pression artérielle régulières, car le médicament peut provoquer une bradycardie.
• Suspension immédiate en cas de pneumopathie interstitielle ou de pneumonite, avec arrêt définitif en l'absence d'autre cause.
• Triglycérides avant le début et pendant le traitement, en raison du risque de pancréatite, et attention à l'anémie hémolytique.
• Contraception efficace, car l'alectinib peut provoquer une atteinte fœtale, et pas d'allaitement pendant l'utilisation.

Ces points résument les mises en garde de la notice (notice de l'Alecensa de 08/2026). Dans l'ALINA, des événements musculaires, dont une augmentation de la créatine phosphokinase, ont été observés chez 71,9 pour cent du bras alectinib et chez 10,0 pour cent de la chimiothérapie (rapport d'évaluation de l'EMA, 2024). L'augmentation, lorsqu'elle est sévère, conduit à une suspension puis à une reprise à la même dose ou à une dose plus faible (notice de l'Alecensa de 08/2026). Les réactions les plus fréquentes, chez 20 pour cent ou plus, ont été la toxicité hépatique, la constipation, la fatigue, la douleur musculaire, l'œdème, l'éruption cutanée et la toux (notice de l'Alecensa de 08/2026).

Suivi

Le suivi mêle la surveillance de la toxicité et la recherche de récidive. Comme ALINA a enregistré des récidives cérébrales dans les deux bras (notice d'Alecensa de 08/2026), l'équipe doit demander des symptômes neurologiques à chaque consultation. La professeure de la scène doit savoir que le traitement diminue le risque de retour de la maladie, mais ne l'élimine pas. Le post sur le raisonnement clinique interprofessionnel montre comment pharmacie, soins infirmiers et médecine se partagent cette surveillance.

Situation réglementaire : FDA et EMA

FDA

Alecensa a la NDA 208434 auprès de la FDA (Drugs@FDA, NDA 208434). L'approbation initiale date du 11/12/2015, comme nouvelle entité moléculaire, avec examen prioritaire et désignation de médicament orphelin (Drugs@FDA, NDA 208434). L'indication adjuvante est venue avec le supplément d'efficacité approuvé le 18/04/2024 (Drugs@FDA, NDA 208434) (lettre d'approbation de la FDA du 18/04/2024). Un supplément d'efficacité du 11/06/2026 a mis à jour les données de survie globale de l'étude ALEX, qui porte sur la maladie métastatique, pas sur le cadre adjuvant (Drugs@FDA, NDA 208434). La notice actuelle a été révisée en 08/2026 (notice d'Alecensa de 08/2026).

EMA

À l'EMA, Alecensa a reçu un avis favorable le 15/12/2016 et une autorisation de mise sur le marché le 16/02/2017 (page d'Alecensa sur l'EMA). L'extension au traitement adjuvant a été évaluée dans la procédure II/0047, avec avis du comité des médicaments à usage humain le 25/04/2024 (rapport d'évaluation de l'EMA, 2024). L'indication européenne parle de cancer réséqué à haut risque de récidive (page d'Alecensa sur l'EMA). La mise à jour de la survie sans maladie et la survie globale finale sont restées des conditions après l'autorisation (rapport d'évaluation de l'EMA, 2024).

Comment NEXO aide à entraîner ce raisonnement

Dans NEXO, le cas du jour est fictif, avec une présentation clinique réelle et jusqu'à six indices progressifs, et vous proposez le diagnostic en cherchant le code dans la CIM-10. L'ALK adjuvant est un bon exercice parce que la décision la plus importante, demander le test, se prend lors d'une consultation où le patient semble guéri. Le post sur l'apprentissage par cas cliniques explique pourquoi ce format ancre les connaissances.

Trois exercices avec des cas

Changez la taille. Dites ce qui change si la tumeur mesurait 2,5 cm et qu'aucun ganglion n'était atteint.

Changez la cible. Dites ce qui change si le profil moléculaire montrait une mutation d'EGFR au lieu d'ALK.

Changez le foie. Dites ce que vous feriez si les transaminases montaient à six fois la limite supérieure au deuxième mois.

Le post sur la simulation de consultation aide à entraîner la conversation sur le bénéfice et l'incertitude, et le post sur la détérioration clinique dans le service aide à reconnaître l'aggravation d'un patient sous traitement oncologique.

Stratégies néoadjuvantes

Plusieurs groupes étudient l'administration de l'inhibiteur d'ALK avant la chirurgie (Lee et collaborateurs, 2023) (Kemper et collaborateurs, 2024). L'étude ALNEO évalue l'alectinib pendant 8 semaines avant la chirurgie, puis jusqu'à 96 semaines (Kemper et collaborateurs, 2024). Ces données sont encore de phase 2 et ne changent pas l'indication actuelle (Fuorivia et collaborateurs, 2024). Une revue sur la relation entre thérapie ciblée et chirurgie rappelle que la décision doit être prise par l'équipe multidisciplinaire dès le diagnostic (Yin et Antonoff, 2025).

Les limites d'usage du jeu sont décrites sur la page Économie de NEXO. Si vous faites de la recherche sur l'enseignement du raisonnement clinique, la page pour les Researcher explique comment prendre contact. Les professionnels qui écrivent ou révisent des cas trouvent des informations dans Curator et dans Creators, et les institutions peuvent découvrir la proposition sur la page pour les partenariats.

Questions fréquentes

L'alectinib adjuvant guérit-il le cancer du poumon ALK positif ?

On ne peut pas le dire. L'étude a montré moins de récidives, mais la survie globale était immature dans l'analyse principale (notice d'Alecensa de 08/2026) (rapport d'évaluation de l'EMA, 2024).

Faut-il demander ALK chez tout patient opéré ?

Chez les candidats à un traitement systémique après la chirurgie, le test de la tumeur réséquée guide le choix entre thérapie ciblée, chimiothérapie et immunothérapie (Jeon et collaborateurs, 2025) (Nohra et collaborateurs, 2026).

Quelle est la dose ?

600 mg par voie orale deux fois par jour, avec de la nourriture, pendant 2 ans (notice de l'Alecensa de 08/2026).

Une tumeur de 3 cm sans atteinte ganglionnaire permet-elle d'être candidat ?

Selon la notice de la FDA, non. L'indication exige une tumeur de 4 cm ou plus ou un ganglion positif (notice de l'Alecensa de 08/2026).

La patiente peut-elle être enceinte pendant le traitement ?

Non. La notice recommande une contraception efficace car le médicament peut provoquer une atteinte fœtale (notice de l'Alecensa de 08/2026).

Liste de vérification finale

• J'ai demandé ALK et le profil moléculaire sur la tumeur réséquée.
• J'ai vérifié la taille de la tumeur et les ganglions dans le compte rendu de la pièce.
• J'ai expliqué que le bénéfice démontré porte sur moins de récidives.
• J'ai prescrit 600 mg deux fois par jour avec de la nourriture pendant 2 ans.
• J'ai programmé des examens du foie et de la créatine phosphokinase.
• J'ai donné des consignes sur la bradycardie, les symptômes pulmonaires et les douleurs musculaires.
• J'ai donné des consignes sur la contraception et l'allaitement.
• J'ai planifié le suivi en surveillant les symptômes neurologiques.

Vous voulez vous entraîner au raisonnement avec des indices progressifs ? Jouez le cas du jour.

Références

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