Pembrolizumab périopératoire dans le poumon : KEYNOTE-671

Un chauffeur de bus de 62 ans, ancien fumeur, passe un scanner thoracique pour une hémoptysie discrète. L'examen montre une masse de 5 cm dans le lobe supérieur droit avec des ganglions augmentés dans le médiastin du même côté. La biopsie par bronchoscopie confirme un carcinome épidermoïde, et la ponction d'un ganglion médiastinal est positive. Le bilan d'extension ne montre pas de métastases à distance. En réunion multidisciplinaire, le chirurgien estime que la tumeur peut être retirée par lobectomie. L'oncologue rappelle que le patient prend du méthotrexate pour une polyarthrite rhumatoïde et que le profil moléculaire n'est pas encore revenu. La scène est fictive et a été écrite pour l'enseignement.

Ce texte utilise le tableau comme scénario de raisonnement clinique pour les étudiants et les professionnels de santé. Le thème est le pembrolizumab périopératoire dans le cancer du poumon non à petites cellules résécable, testé dans l'étude KEYNOTE-671. L'objectif est d'intégrer le stade, la résécabilité, le profil moléculaire et les contre-indications avant de choisir l'immunothérapie. Il ne remplace ni le protocole de votre service ni la décision de l'équipe multidisciplinaire. Si vous jouez le cas du jour sur NEXO, vous reconnaîtrez le défi : décider avec des indices qui arrivent en séquence.

Points principaux

• Le schéma du KEYNOTE-671 associe 4 cycles de pembrolizumab avec chimiothérapie avant la chirurgie et jusqu'à 13 cycles de pembrolizumab après.
• La survie sans événement s'est améliorée, avec un rapport de risque de 0,58 à la première analyse intermédiaire.
• À la deuxième analyse intermédiaire, la survie globale s'est aussi améliorée, avec un rapport de risque de 0,72 et 71 pour cent contre 64 pour cent de survivants à 36 mois.
• L'étude a exclu les personnes ayant une maladie auto-immune active ayant nécessité un traitement systémique dans les 2 années précédentes et celles qui avaient besoin d'une immunosuppression.
• Le test moléculaire n'était pas obligatoire dans l'étude, et peu de patients avec une altération d'EGFR ou d'ALK ont été inclus.
• La FDA a approuvé l'indication le 16/10/2023, et le comité de l'EMA a rendu un avis favorable le 22/02/2024.

Pourquoi il s'agit d'un scénario de raisonnement

Jusqu'à récemment, le patient atteint d'un cancer du poumon opérable de stade II ou III recevait une chirurgie et une chimiothérapie, avant ou après l'opération. L'immunothérapie est entrée dans ce scénario par deux voies. L'une était l'immunothérapie seulement après la chirurgie, comme dans les études de l'atézolizumab et du pembrolizumab adjuvants (Wakelee et collaborateurs, 2023). L'autre était l'immunothérapie avec chimiothérapie seulement avant la chirurgie, comme dans l'étude CheckMate 816 avec le nivolumab (Clementi et collaborateurs, 2025). Le KEYNOTE-671 a testé la somme des deux phases, avant et après l'opération (Wakelee et collaborateurs, 2023) (Deboever et Zhang, 2023).

Le choix entre ces stratégies dépend de nombreux indices à la fois : stade, chance réelle de résection complète, profil moléculaire, histologie, maladies du patient et préférence de celui-ci. L'article sur les signes, symptômes et antécédents aide à ne pas oublier la polyarthrite rhumatoïde du chauffeur, et l'article sur la prise de décision clinique rappelle que le profil moléculaire doit être prêt avant la décision.

Ce que la scène enseigne

La scène entraîne six habitudes. La première est de confirmer le stade, y compris les ganglions du médiastin. La deuxième est de décider la résécabilité en équipe. La troisième est d'attendre le profil moléculaire avant de commencer l'immunothérapie. La quatrième est de rechercher les contre-indications, comme une maladie auto-immune et une immunosuppression. La cinquième est de planifier toute la séquence, avec des dates pour la chirurgie et la phase adjuvante. La sixième est de surveiller les effets indésirables d'origine immunitaire à toutes les phases.

Ce qui n'est pas en jeu

Le texte ne traite pas en détail de l'alectinib adjuvant dans le cancer à ALK positif, qui a fait l'objet du premier texte de cette série. Il ne compare pas non plus en détail tous les schémas périopératoires disponibles. L'article sur l'incertitude diagnostique aide lorsque le profil moléculaire tarde et que l'équipe doit décider s'il faut attendre.

Qui est candidat : stade, résécabilité et profil moléculaire

Stade

KEYNOTE-671 a inclus des adultes atteints d'un cancer du poumon non à petites cellules non traité auparavant, de stade II, IIIA ou IIIB avec N2 selon la huitième édition du système de stadification, jugés résécables après évaluation chirurgicale (Wakelee et collaborateurs, 2023). La notice de la FDA indique le schéma pour les tumeurs résécables de 4 cm ou plus ou avec ganglion positif (notice du Keytruda d'avril 2026). L'indication européenne parle de stades II, IIIA ou IIIB (T3-4N2) à haut risque de récidive (rapport d'évaluation de l'EMA, 2024). Le conducteur de la scène, avec une tumeur de 5 cm et un ganglion médiastinal positif du même côté, entre dans les deux textes.

Résécabilité

La décision sur ce qui est résécable revient à l'équipe, pas à une seule personne. Une revue de 2026 rappelle qu'une étude de phase 2 apporte des preuves initiales pour que l'équipe multidisciplinaire oriente la chimio-immunothérapie néoadjuvante dans une maladie à la limite de la résécabilité (Patel et collaborateurs, 2026). La même revue rappelle que la neuvième édition de la stadification change la classification des ganglions et doit influencer cette décision (Patel et collaborateurs, 2026). Une autre revue souligne la collaboration multidisciplinaire et le plan individuel pour équilibrer efficacité, faisabilité de la chirurgie, toxicité et coût (Kim et Lee, 2026). Le post sur le raisonnement clinique interprofessionnel montre comment cette conversation fonctionne en pratique.

Profil moléculaire

Dans KEYNOTE-671, l'EGFR et l'ALK étaient testés localement à la discrétion de l'investigateur (Wakelee et collaborateurs, 2023). Comme le test n'était pas obligatoire, peu de patients porteurs de ces altérations ont été inclus, et l'étude ne permet pas de conclusions dans ce groupe (Wakelee et collaborateurs, 2023). Les études d'immunothérapie d'induction ont exclu les tumeurs avec EGFR ou ALK altérés (Lavaud et collaborateurs, 2024). C'est pourquoi le profil moléculaire doit être prêt avant la décision. Le panel italien d'experts parle de chimio-immunothérapie périopératoire dans les tumeurs sans dépendance à un oncogène (de Marinis et collaborateurs, 2025). Le post sur le diagnostic différentiel aide à garder les options ouvertes jusqu'à l'arrivée du résultat.

Contre-indications

L'étude a exclu les personnes atteintes d'une maladie auto-immune active ayant nécessité un traitement systémique au cours des 2 années précédentes et les personnes dont l'état exigeait une immunosuppression (notice du Keytruda d'avril 2026). La notice ne liste pas de contre-indications absolues, mais signale des réactions immuno-médiées graves et fatales (notice du Keytruda d'avril 2026). Le conducteur prend du méthotrexate pour une polyarthrite rhumatoïde, ce qui l'aurait exclu de l'étude. Cela n'interdit pas le traitement, mais exige une discussion avec le rhumatologue et avec le patient sur le risque d'aggravation de la maladie et sur le fait qu'il n'existe pas de données de l'étude pour une personne comme lui. Le post sur la pause diagnostique aide à faire cette halte avant la première perfusion.

Ce que KEYNOTE-671 a testé

Plan de l'étude

KEYNOTE-671 était une étude de phase 3, randomisée, en double aveugle et contrôlée par placebo (Spicer et collaborateurs, 2024). Entre avril 2018 et décembre 2021, 1364 personnes ont été évaluées et 797 ont été randomisées, 397 pour le pembrolizumab et 400 pour le placebo (Wakelee et collaborateurs, 2023). La randomisation était stratifiée, entre autres facteurs, par région, Asie de l'Est ou non (Wakelee et collaborateurs, 2023).

Phase néoadjuvante

La phase avant la chirurgie comportait 4 cycles de pembrolizumab 200 mg ou de placebo par voie veineuse toutes les 3 semaines (Spicer et collaborateurs, 2024). En parallèle, tous ont reçu du cisplatine 75 mg/m² toutes les 3 semaines (Spicer et collaborateurs, 2024). Ceux qui avaient une histologie épidermoïde ont reçu de la gemcitabine 1000 mg/m² aux jours 1 et 8 de cycles de 3 semaines, et ceux qui avaient une histologie non épidermoïde ont reçu du pemetrexed 500 mg/m² toutes les 3 semaines (Spicer et collaborateurs, 2024).

Chirurgie

L'intervention, lobectomie, bilobectomie, pneumonectomie ou résection en manchon, devait être réalisée jusqu'à 20 semaines après la première dose néoadjuvante (Spicer et collaborateurs, 2024). L'imagerie était réalisée après la phase néoadjuvante, mais les tumeurs n'étaient pas formellement restadiées avant la chirurgie (Wakelee et collaborateurs, 2023). La radiothérapie a été utilisée dans des situations sélectionnées (Wakelee et collaborateurs, 2023).

Phase adjuvante

La phase après la chirurgie commençait entre 4 et 12 semaines après l'opération, avec du pembrolizumab 200 mg ou un placebo toutes les 3 semaines pendant jusqu'à 13 cycles (Wakelee et collaborateurs, 2023). Les critères de jugement principaux étaient la survie sans événement et la survie globale (Wakelee et collaborateurs, 2023). La réponse pathologique majeure, avec jusqu'à 10 pour cent de cellules tumorales viables, et la réponse pathologique complète étaient des critères de jugement secondaires principaux (Wakelee et collaborateurs, 2023).

Ce que le KEYNOTE-671 a montré

Chirurgie et résection

Dans le groupe pembrolizumab, 79,4 pour cent ont subi la chirurgie de l'étude et 66,9 pour cent ont reçu au moins une dose adjuvante (Wakelee et collaborateurs, 2023). Parmi les opérés, la résection complète était de 92,0 pour cent avec le pembrolizumab et de 84,2 pour cent avec le placebo (Wakelee et collaborateurs, 2023). La notice indique que 6 pour cent des patients traités par pembrolizumab et 4,3 pour cent des patients traités par placebo n'ont pas subi la chirurgie en raison de réactions indésirables (notice du Keytruda de 04/2026).

Première analyse intermédiaire

À 24 mois, 62,4 pour cent du groupe pembrolizumab étaient vivants et sans événement, contre 40,6 pour cent du groupe placebo (Wakelee et collaborateurs, 2023). Le rapport de risque pour la survie sans événement était de 0,58, avec un intervalle de confiance de 95 pour cent de 0,46 à 0,72 (Wakelee et collaborateurs, 2023). La réponse pathologique majeure était de 30,2 pour cent contre 11,0 pour cent, et la réponse pathologique complète était de 18,1 pour cent contre 4,0 pour cent (Wakelee et collaborateurs, 2023). Dans cette analyse, la survie globale n'avait pas encore franchi le seuil de significativité (Wakelee et collaborateurs, 2023).

Deuxième analyse intermédiaire

Avec un suivi médian d'environ 3 ans, le pembrolizumab a amélioré la survie globale, avec un rapport de risque de 0,72 et un intervalle de 0,56 à 0,93 (Spicer et collaborateurs, 2024). À 36 mois, 71 pour cent étaient vivants dans le groupe pembrolizumab et 64 pour cent dans le groupe placebo (Spicer et collaborateurs, 2024). La survie sans événement médiane était de 47,2 mois contre 18,3 mois, avec un rapport de risque de 0,59 (Spicer et collaborateurs, 2024). Les courbes de survie ont commencé à se séparer vers le mois 16 (Spicer et collaborateurs, 2024).

Le tableau résume les chiffres principaux.

Mesure	Pembrolizumab	Placebo	Source
Survie sans événement à 24 mois	62,4 pour cent	40,6 pour cent	(Wakelee et collaborateurs, 2023)
Réponse pathologique complète	18,1 pour cent	4,0 pour cent	(Wakelee et collaborateurs, 2023)
Résection complète parmi les opérés	92,0 pour cent	84,2 pour cent	(Wakelee et collaborateurs, 2023)
Vivants à 36 mois	71 pour cent	64 pour cent	(Spicer et collaborateurs, 2024)
Rapport de risque pour la survie globale	0,72 (0,56 à 0,93)	Référence	(Spicer et collaborateurs, 2024)

Sous-groupes

Le bénéfice relatif augmentait avec l'expression de PD-L1, avec un rapport de risque pour la survie sans événement de 0,42 avec un score de 50 pour cent ou plus, 0,51 de 1 à 49 pour cent et 0,77 en dessous de 1 pour cent (Wakelee et collaborateurs, 2023). Dans tous les cas le rapport favorisait le pembrolizumab, mais les sous-groupes étaient petits (Wakelee et collaborateurs, 2023). Dans une analyse exploratoire des 239 patients de stade II, 29 sur 118 sont décédés avec le pembrolizumab et 42 sur 121 avec la chimiothérapie seule, rapport de risque de 0,69 avec un intervalle de 0,43 à 1,11 (Tsuboi et collaborateurs, 2026). Cet intervalle inclut la valeur 1, donc le résultat du stade II est incertain. Il existe aussi une analyse des participants japonais (Tsuboi et collaborateurs, 2026, participants japonais).

La question à laquelle l'étude ne répond pas

Comme les deux phases différaient avant et après la chirurgie, l'étude ne dit pas quelle part du bénéfice vient de la phase adjuvante (Deboever et Zhang, 2023). Il reste une incertitude sur le fait de réunir les phases néoadjuvante et adjuvante: apporte-t-il un bénéfice au-delà de chacune prise isolément (Deboever et Zhang, 2023) ? Une revue rappelle que le CheckMate 816, uniquement néoadjuvant, a aussi montré un gain de survie globale à 5 ans (Clementi et collaborateurs, 2025).

Réponse pathologique et biomarqueurs

Une analyse exploratoire a montré un bénéfice de survie sans événement avec le pembrolizumab chez ceux qui avaient une réponse pathologique majeure comme chez ceux qui n'en avaient pas, et de même pour la réponse pathologique complète (Wakelee et collaborateurs, 2023). Cela signifie que l'absence de réponse complète sur la pièce ne suffit pas, à elle seule, pour conclure que le traitement a échoué. La réponse sur la pièce reste tout de même un indice utile pour parler avec le patient du risque de récidive. L'ADN tumoral circulant est un autre candidat pour guider la décision après la chirurgie (Deboever et Zhang, 2023). Dans le CheckMate 816, aucun patient dont l'ADN tumoral circulant était encore positif après la phase néoadjuvante n'a eu de réponse pathologique complète (Deboever et Zhang, 2023). Pour les auteurs d'une autre revue, le stade, la biologie de la tumeur, la réponse pathologique et des biomarqueurs comme l'ADN tumoral circulant doivent guider de plus en plus le choix entre les stratégies, qui forment un continuum et ne sont pas en concurrence (Patel et collaborateurs, 2026). Ces biomarqueurs ne font pas encore partie de l'indication de la notice.

Comment utiliser le pembrolizumab périopératoire

Dose et durée

La notice indique, pour le cancer du poumon, 200 mg toutes les 3 semaines ou 400 mg toutes les 6 semaines (notice du Keytruda d'avril 2026). Il n'y a pas de réduction de dose du pembrolizumab (notice du Keytruda d'avril 2026). Un patient qui a une progression de la maladie ou une toxicité inacceptable liée au pembrolizumab pendant la phase néoadjuvante ne doit pas recevoir la phase adjuvante (notice du Keytruda d'avril 2026).

Toxicité

Dans la première analyse, des événements indésirables de grade 3 ou plus liés au traitement ont été observés chez 44,9 pour cent du groupe pembrolizumab et chez 37,3 pour cent du groupe placebo (Wakelee et collaborateurs, 2023). Des événements possiblement d'origine immunitaire et des réactions à la perfusion ont été observés chez 25,3 pour cent et 10,5 pour cent (Wakelee et collaborateurs, 2023). Sont morts de toute cause jusqu'à 30 jours après la chirurgie 6 patients du groupe pembrolizumab, 1,8 pour cent, et 2 du groupe placebo, 0,6 pour cent (Wakelee et collaborateurs, 2023). Pendant la phase néoadjuvante, des réactions indésirables fatales sont survenues chez 1,3 pour cent, et l'arrêt définitif d'un médicament pour réaction indésirable est survenu chez 18 pour cent (notice du Keytruda d'avril 2026). Pendant la phase adjuvante, 14 pour cent ont eu des réactions indésirables graves et 12 pour cent ont arrêté le pembrolizumab pour réaction indésirable (notice du Keytruda d'avril 2026).

Ce qu'il faut surveiller

La surveillance suit les mises en garde de la notice. Les points ci-dessous résument les principaux.

• Pneumopathie d'origine immunitaire, plus fréquente chez ceux qui ont reçu une radiothérapie du thorax.
• Hypothyroïdie et autres troubles de la thyroïde, avec substitution hormonale lorsqu'elle est indiquée.
• Diarrhée et colite, hépatite et troubles de la fonction rénale.
• Suspension en cas de réactions graves de grade 3 et arrêt définitif en cas de grade 4 ou de réactions récurrentes.
• Arrêt définitif s'il n'est pas possible de réduire la prednisone à 10 mg par jour ou moins en 12 semaines.
• Contraception, car le médicament peut causer un dommage fœtal.

Ces éléments viennent de la notice (notice du Keytruda d'avril 2026). La pneumopathie d'origine immunitaire est apparue chez 3,4 pour cent des patients de la base de sécurité, et l'hypothyroïdie chez 8 pour cent (notice du Keytruda d'avril 2026). Le post sur la détérioration clinique dans le service aide à reconnaître l'aggravation d'un patient hospitalisé pendant le traitement.

Dans la vie réelle

Une étude de cohorte nationale aux États-Unis a montré un bénéfice de la chimio-immunothérapie avant ou après la chirurgie, mais moins de 30 pour cent des patients potentiellement éligibles l'ont reçue en 2023 (Desai et collaborateurs, 2025). Des revues sur le rôle de l'immunothérapie dans la maladie résécable discutent aussi de la sécurité de la chirurgie après l'immunothérapie (Dunne et collaborateurs, 2024). La discussion sur la chimiothérapie avant ou après la chirurgie est ancienne et comporte encore des points en suspens (Murakami, 2024).

Situation réglementaire : FDA et EMA

FDA

Le Keytruda dispose de la BLA 125514 auprès de la FDA, avec une approbation initiale le 04/09/2014 (Drugs@FDA, BLA 125514). Le supplément d'efficacité S-139, qui a ajouté l'usage périopératoire dans le cancer du poumon résécable, a été approuvé le 16/10/2023 (Drugs@FDA, BLA 125514) (lettre d'approbation de la FDA du 16/10/2023). La notice actuelle a été révisée en 04/2026 (notice du Keytruda de 04/2026).

EMA

Auprès de l'EMA, le Keytruda a reçu un avis favorable le 20/05/2015 et une autorisation de mise sur le marché le 17/07/2015 (page du Keytruda sur l'EMA). L'extension d'indication pour le schéma du KEYNOTE-671 a été évaluée dans la procédure II/0134, avec un avis du comité des médicaments à usage humain le 22/02/2024 (rapport d'évaluation de l'EMA, 2024). L'indication européenne restreint l'usage au cancer résécable à haut risque de récidive, avec les critères de sélection à la section 5.1 du résumé des caractéristiques du médicament (rapport d'évaluation de l'EMA, 2024).

Comment NEXO aide à entraîner ce raisonnement

Dans NEXO, le cas du jour est fictif, avec une présentation clinique réelle et jusqu'à six indices progressifs, et vous proposez le diagnostic en cherchant le code dans la CIM-10. L'immunothérapie périopératoire est un bon exercice parce que la bonne décision dépend de la réunion d'indices venant de plusieurs personnes de l'équipe. L'article sur l'apprentissage fondé sur des cas cliniques explique pourquoi ce format ancre les connaissances.

Trois exercices avec des cas

Changez la cible. Dites ce qui change si le profil moléculaire montrait un réarrangement d'ALK.

Changez la maladie auto-immune. Dites ce que vous demanderiez si le patient avait une maladie de Crohn active sous immunobiologique.

Changez la chirurgie. Dites ce que vous feriez si la résection était incomplète, avec une marge envahie.

L'article sur la simulation de consultation aide à entraîner la conversation avec le patient sur le bénéfice, la toxicité et l'incertitude.

Les limites d'usage du jeu sont décrites sur la page Économie de NEXO. Si vous faites de la recherche sur l'enseignement du raisonnement clinique, la page pour les Researcher explique comment nous contacter. Les professionnels qui écrivent ou révisent des cas trouvent des informations dans Curator et dans Creators, et les institutions peuvent découvrir la proposition sur la page pour les partenariats.

Questions fréquentes

Le pembrolizumab périopératoire améliore-t-il la survie ?

Oui. Dans la deuxième analyse intermédiaire, le rapport de risque pour la survie globale était de 0,72 (Spicer et collaborateurs, 2024).

Quelle est la dose ?

200 mg par voie intraveineuse toutes les 3 semaines, 4 cycles avec chimiothérapie avant la chirurgie et jusqu'à 13 cycles après (Wakelee et collaborateurs, 2023). La notice permet aussi 400 mg toutes les 6 semaines (notice du Keytruda de 04/2026).

Faut-il le résultat d'EGFR et d'ALK avant de commencer ?

Oui. L'étude n'a presque pas inclus de tumeurs présentant ces altérations, et les études d'immunothérapie d'induction les ont exclues (Wakelee et collaborateurs, 2023) (Lavaud et collaborateurs, 2024).

Une personne atteinte d'une maladie auto-immune peut-elle recevoir le traitement ?

Ces personnes ont été exclues de l'étude lorsque la maladie était active avec un traitement systémique dans les 2 années précédentes (notice du Keytruda de 04/2026). La décision doit être individuelle.

Un PD-L1 négatif empêche-t-il le traitement ?

Non selon la notice. Le bénéfice était moindre en dessous de 1 pour cent, mais le rapport de risque favorisait encore le pembrolizumab (Wakelee et collaborateurs, 2023).

Checklist finale

• J'ai confirmé le stade et les ganglions du médiastin.
• J'ai discuté de la résécabilité en réunion multidisciplinaire.
• J'ai attendu EGFR, ALK et PD-L1 avant de commencer.
• J'ai recherché une maladie auto-immune et une immunosuppression.
• J'ai prescrit 4 cycles avec cisplatine et le partenaire de l'histologie.
• J'ai programmé la chirurgie dans la fenêtre du schéma.
• J'ai planifié la phase adjuvante de jusqu'à 13 cycles.
• J'ai informé sur les symptômes immuno-médiés et la contraception.

Vous voulez pratiquer le raisonnement avec des indices progressifs ? Jouez le cas du jour.

Références

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