Immunothérapie pulmonaire : avant, après ou les deux

Un ingénieur de 63 ans, ancien fumeur, arrive en consultation avec un scanner qui montre une masse de 5 centimètres dans le lobe supérieur droit. La TEP-TDM indique une captation dans un ganglion lymphatique médiastinal du même côté, et la ponction guidée par échographie endobronchique confirme un carcinome épidermoïde avec maladie N2. Il n'y a pas de métastases à distance. Le chirurgien estime que la résection est possible. L'oncologue rappelle qu'il existe aujourd'hui trois voies avec l'immunothérapie : traiter avant la chirurgie, traiter après ou traiter aux deux moments. Le patient veut savoir laquelle est la meilleure, et s'il peut simplement se faire opérer tout de suite. La scène est fictive et a été écrite pour l'enseignement.

Ce texte utilise le tableau comme cadre de raisonnement clinique pour les étudiants et les professionnels de santé. La question vient de la liste du Dr Alexei pour la série d'oncologie : comment choisir entre stratégie néoadjuvante, adjuvante ou périopératoire dans le cancer du poumon résécable ? Les études de référence sont CheckMate 816, avec le nivolumab avant la chirurgie, AEGEAN, avec le durvalumab avant et après, et IMpower010, avec l'atezolizumab après la chirurgie et la chimiothérapie. Le texte ne remplace ni la recommandation de votre pays ni le protocole de votre service. Si vous jouez le cas du jour sur NEXO, vous reconnaîtrez le défi : choisir le bon ordre des conduites fait partie du raisonnement, ce n'est pas un détail.

Points principaux

• Dans le cancer du poumon non à petites cellules résécable, l'immunothérapie peut intervenir avant la chirurgie, après celle-ci ou aux deux temps.
• CheckMate 816 a montré que trois cycles de nivolumab avec chimiothérapie avant la chirurgie augmentent la réponse pathologique complète et la survie sans événement.
• AEGEAN a associé le durvalumab avant et après la chirurgie et a également amélioré la survie sans événement et la réponse pathologique.
• IMpower010 a montré un bénéfice de l'atezolizumab adjuvant après la chimiothérapie, surtout en cas de PD-L1 positif.
• Avant tout choix, EGFR, ALK et PD-L1 doivent être disponibles, car ils changent la stratégie.
• La décision doit être prise par l'équipe avant la chirurgie, car la voie néoadjuvante n'existe plus une fois la tumeur retirée.

Pourquoi il s'agit d'un scénario de raisonnement

Pendant longtemps, le patient atteint d'un cancer du poumon résécable suivait une séquence fixe. On opérait d'abord et, selon le compte rendu, on administrait la chimiothérapie ensuite. La chimiothérapie avant la chirurgie existait, mais le gain était comparable à celui de la chimiothérapie après, et beaucoup de services préféraient opérer tout de suite. L'arrivée des inhibiteurs de point de contrôle immunologique a changé cette discussion, car l'ordre des traitements s'est mis à peser sur le résultat.

Aujourd'hui, le même patient peut être candidat à trois voies avec des preuves de phase III. Cela crée un problème de raisonnement qui n'existait pas auparavant. Le choix doit être fait au moment du diagnostic, par une équipe qui inclut la chirurgie, l'oncologie médicale, la radiologie, la pathologie et la pneumologie. Si le patient est opéré d'emblée, l'option néoadjuvante disparaît. S'il reçoit un traitement avant, il doit arriver à la chirurgie en bon état.

Le raisonnement comporte ici trois niveaux. Le premier est de savoir ce que chaque étude a testé et dans quelle population. Le deuxième est de reconnaître les biomarqueurs qui excluent l'immunothérapie ou favorisent une autre stratégie. Le troisième est de peser les risques pratiques, comme la toxicité avant la chirurgie et la probabilité que le patient n'y arrive pas. L'article sur l'équipe multidisciplinaire dans le cancer du poumon montre pourquoi cette décision ne peut pas revenir à une seule spécialité.

L'erreur que le scénario veut éviter

L'erreur la plus fréquente n'est pas de choisir le mauvais schéma. C'est de laisser le choix se faire par omission. Le patient est adressé directement au chirurgien, il est opéré en deux semaines, et ce n'est qu'ensuite que quelqu'un demande s'il aurait pu recevoir un traitement avant. Dans une étude en vie réelle portant sur les données d'environ 280 cliniques aux États-Unis, la chimio-immunothérapie néoadjuvante est passée de 8,4 à 13,8 pour 100 patients opérés entre 2022 et 2023, et l'usage total est resté inférieur à 30 pour 100 éligibles Desai et collaborateurs, 2025.

Trois stratégies et ce que chacune promet

Chaque stratégie repose sur une logique biologique et pratique différente. Comprendre cette logique aide à expliquer le choix au patient et à anticiper les problèmes.

Néoadjuvante

Traiter avant la chirurgie expose le système immunitaire à la tumeur entière, avec tous les antigènes encore présents, ce qui peut produire une réponse plus large. Cela permet aussi de mesurer la réponse sur la pièce opératoire, par la réponse pathologique complète ou majeure. Le risque est la progression pendant le traitement ou une toxicité qui retarde ou annule la chirurgie Ni et collaborateurs, 2021.

Adjuvante

Traiter après la chirurgie garantit que la tumeur est retirée sans délai et permet de décider avec la stadification pathologique complète. L'inconvénient est que le système immunitaire n'a plus la tumeur primitive pour cible, et une partie des patients n'arrive pas au traitement à cause de complications postopératoires.

Périopératoire

Traiter avant et après additionne les deux logiques. Les études périopératoires ont montré une amélioration de la survie sans événement, mais on discute encore de ce que la phase adjuvante apporte à ceux qui ont déjà eu une réponse complète sur la pièce Peng et collaborateurs, 2023.

• Néoadjuvante : réponse mesurée sur la pièce, traitement court, risque de ne pas arriver à la chirurgie.
• Adjuvante : chirurgie sans délai, décision avec le stade pathologique, risque de ne pas commencer ensuite.
• Périopératoire : les deux phases, traitement plus long, plus de temps d'exposition à la toxicité.
• Dans toutes : biomarqueurs définis avant et équipe qui décide ensemble.

CheckMate 816 : traiter avant la chirurgie

Le CheckMate 816 était une étude de phase III ouverte. Les patients, de stade IB à IIIA, ont été randomisés pour recevoir du nivolumab 360 mg avec une double chimiothérapie à base de platine, ou la chimiothérapie seule, toutes les 3 semaines pendant trois cycles. La chirurgie devait avoir lieu dans les 6 semaines suivant la fin du traitement néoadjuvant (Mitsudomi et collaborateurs, 2024). L'étude a inclus 358 patients, environ 63 sur 100 de stade IIIA (Mayenga et collaborateurs, 2024).

La réponse pathologique complète, définie comme l'absence de cellules tumorales viables dans la tumeur et les ganglions lymphatiques, a été de 24 sur 100 patients avec le nivolumab et de 2,2 sur 100 avec la chimiothérapie seule. La survie sans événement médiane a été de 31,6 mois contre 20,8 mois, avec un rapport de risque de 0,63 (Mayenga et collaborateurs, 2024). La chirurgie a été réalisée chez environ 83 sur 100 patients du groupe nivolumab et chez environ 75 sur 100 du groupe témoin, et les événements indésirables de grade 3 ou 4 ont été similaires dans les deux groupes (Mayenga et collaborateurs, 2024).

PD-L1 et réponse

La réponse pathologique complète a été plus élevée avec un PD-L1 de 1 ou plus sur 100 cellules, environ 33 sur 100 patients, mais elle est aussi apparue avec un PD-L1 négatif, environ 17 sur 100 (Mayenga et collaborateurs, 2024). Cette donnée aide à comprendre pourquoi un PD-L1 négatif n'exclut pas la stratégie néoadjuvante, même si le bénéfice est moindre.

Des études plus petites aident à voir ce qui vient ensuite. Dans NADIM, une étude de phase II espagnole avec nivolumab et chimiothérapie au stade IIIA, la survie globale à 36 mois a été d'environ 82 sur 100 patients. L'ADN tumoral circulant indétectable après le traitement néoadjuvant a été associé à une meilleure survie, avec une performance meilleure que la réponse radiologique (Provencio et collaborateurs, 2022). Dans la première étude avec du nivolumab néoadjuvant seul, 8 des 9 patients avec une réponse pathologique majeure étaient vivants et sans maladie à 5 ans (Rosner et collaborateurs, 2023).

AEGEAN : traiter avant et après

AEGEAN a testé le durvalumab 1500 mg ou un placebo avec chimiothérapie toutes les 3 semaines pendant quatre cycles avant la chirurgie. Après celle-ci, les patients ont poursuivi le durvalumab ou le placebo toutes les 4 semaines pendant jusqu'à 12 cycles (Mitsudomi et collaborateurs, 2026). L'analyse principale a exclu les patients avec des altérations documentées de EGFR ou ALK, qui étaient entrés avant un amendement au protocole (Mitsudomi et collaborateurs, 2026).

Le durvalumab périopératoire a amélioré la survie sans événement, avec un rapport de risque de 0,68, et la réponse pathologique complète. Dans l'analyse finale de la population globale, la réponse pathologique complète était de 17,2 sur 100 avec le durvalumab contre 4,3 sur 100 avec le placebo (Mitsudomi et collaborateurs, 2026). Une pneumonite dysimmunitaire de tout grade a été rapportée chez environ 5 patients sur 100 pendant la phase adjuvante du sous-groupe japonais (Mitsudomi et collaborateurs, 2026).

Ce que la phase adjuvante apporte

Le schéma périopératoire ne sépare pas l'effet de chaque phase. Le patient qui a reçu le durvalumab avant l'a aussi reçu après. La question de savoir qui a réellement besoin de la phase adjuvante reste donc ouverte, et les revues sur le sujet citent ce doute parmi les principaux du domaine (Peng et collaborateurs, 2023). L'article sur le pembrolizumab périopératoire dans KEYNOTE-671 aborde la même question dans une autre étude.

Étude	Stratégie et dose	Réponse pathologique complète	Critère principal
CheckMate 816	Nivolumab 360 mg avec chimiothérapie, 3 cycles avant	24 contre 2,2 sur 100	Survie sans événement, rapport de risque 0,63
AEGEAN	Durvalumab 1500 mg avec chimiothérapie, 4 cycles avant et jusqu'à 12 après	17,2 contre 4,3 sur 100	Survie sans événement, rapport de risque 0,68
IMpower010	Atézolizumab 1200 mg toutes les 3 semaines, jusqu'à 16 cycles après la chimiothérapie	sans objet	Survie sans maladie, rapport de risque 0,66 au stade II à IIIA avec PD-L1 positif

IMpower010 : traiter après la chirurgie

L'IMpower010 a inclus des patients opérés de stade IB à IIIA qui ont reçu de un à quatre cycles de chimiothérapie adjuvante. Ensuite, ils ont été répartis par tirage au sort entre atézolizumab 1200 mg toutes les 3 semaines pendant jusqu'à 16 cycles et soins de support (Okada et collaborateurs, 2026).

L'atézolizumab a amélioré la survie sans maladie au stade II à IIIA avec un PD-L1 de 1 ou plus sur 100 cellules tumorales, avec un rapport de risque de 0,66. Le bénéfice était plus grand avec un PD-L1 de 50 ou plus, avec un rapport de risque de 0,43. Dans la population en intention de traiter, qui incluait le stade IB, le résultat n'a pas atteint la significativité (Okada et collaborateurs, 2026). Ces données ont conduit à l'approbation de l'atézolizumab adjuvant pour le stade II à IIIA avec PD-L1 positif, avec exclusion des EGFR et ALK dans l'Union européenne (Okada et collaborateurs, 2026).

Le test PD-L1 compte

Différents tests PD-L1 peuvent susciter un doute. Dans l'IMpower010, les tests SP263 et 22C3 concordaient sur 83 échantillons sur 100 au seuil de 1 et sur 92 sur 100 au seuil de 50, avec un bénéfice semblable de l'atézolizumab selon les deux méthodes (Zhou et collaborateurs, 2023). En pratique, le plus important est que le résultat existe avant la décision.

Une limite de la stratégie adjuvante est qu'elle dépend de la bonne récupération du patient après la chirurgie, de l'achèvement de la chimiothérapie et seulement ensuite du début de l'immunothérapie. Chaque étape est une occasion de perdre le patient, sujet traité dans l'article sur les obstacles au traitement curatif.

Des biomarqueurs qui changent le choix

Avant de parler d'immunothérapie, l'équipe doit savoir si la tumeur présente une altération ciblable. Un consensus d'experts recommande un séquençage de nouvelle génération avant le traitement et la prudence avec l'immunothérapie néoadjuvante en cas de mutation sensible de l'EGFR ou de fusion ALK. Le même texte rappelle qu'en Asie, 40 à 50 adénocarcinomes pulmonaires sur 100 portent une mutation activatrice de l'EGFR (Qiu et collaborateurs, 2021).

Pour ces patients, le choix change. L'osimertinib adjuvant a un bénéfice de survie dans les tumeurs à EGFR muté, comme le discute l'article sur l'étude ADAURA, et l'alectinib adjuvant joue un rôle dans les tumeurs ALK positives, sujet de l'article sur l'étude ALINA.

• EGFR : s'il est muté, l'immunothérapie perd sa place et le traitement ciblé gagne.
• ALK : s'il est réarrangé, même raisonnement.
• PD-L1 : oriente l'ampleur du bénéfice et définit l'indication adjuvante de l'atézolizumab.
• Histologie : épidermoïde ou non épidermoïde change le schéma de chimiothérapie.
• Stade clinique : définit l'éligibilité pour chaque étude.

Un PD-L1 négatif exclut-il l'immunothérapie ?

Une méta-analyse d'études néoadjuvantes, adjuvantes et périopératoires a montré une amélioration de la réponse pathologique et de la survie sans événement à tous les niveaux de PD-L1. Le rapport de risque pour la survie sans événement était de 0,80 avec un PD-L1 inférieur à 1 et de 0,53 avec un PD-L1 de 1 ou plus. Le bénéfice de survie globale était significatif avec un PD-L1 positif et incertain avec un PD-L1 négatif (Zhang et collaborateurs, 2025). Un PD-L1 négatif réduit donc le gain attendu, mais n'élimine pas la discussion.

Risques de l'immunothérapie avant la chirurgie

L'immunothérapie néoadjuvante peut provoquer des événements indésirables graves d'origine immunitaire. Des recommandations chinoises sur le sujet rappellent que ces événements peuvent entraîner un report ou une annulation de la chirurgie, une progression de la maladie et, rarement, le décès (Ni et collaborateurs, 2021). La pneumonite, l'hépatite, la colite, la thyroïdite et l'insuffisance surrénale sont les événements les plus préoccupants avant une chirurgie thoracique.

Dans CheckMate 816, toutefois, l'association de nivolumab et de chimiothérapie n'était pas plus toxique que la chimiothérapie seule, et la proportion de patients opérés était même plus élevée dans le groupe nivolumab (Mayenga et collaborateurs, 2024). Le risque existe, mais ne justifie pas, à lui seul, d'abandonner la stratégie néoadjuvante.

Ce qu'il faut surveiller pendant le traitement

• Fonction thyroïdienne, glycémie, enzymes hépatiques et cortisol avant et pendant les cycles.
• Des symptômes respiratoires nouveaux, qui peuvent être une pneumonite et non une progression.
• Une diarrhée, qui peut indiquer une colite d'origine immunitaire.
• Une nouvelle stadification avant la chirurgie, pour détecter une progression.
• Une communication avec le chirurgien sur tout événement susceptible de changer la date.

Le post sur la pause diagnostique aide à se rappeler qu'un symptôme nouveau pendant l'immunothérapie a plus d'une explication possible.

Comment choisir en pratique

Les études n'ont pas comparé les trois stratégies entre elles. Toute comparaison entre néoadjuvant, adjuvant et périopératoire est indirecte. Malgré cela, quelques principes orientent le choix.

Pour le patient dont la maladie est volumineuse ou N2, comme celui du tableau initial, la stratégie néoadjuvante ou périopératoire a un attrait fort : elle offre une chance de réduction de la tumeur, mesure la réponse et traite tôt la maladie micrométastatique. Pour le patient déjà opéré sans traitement préalable, la stratégie adjuvante avec chimiothérapie suivie d'atezolizumab est la voie disponible lorsque le PD-L1 est positif et qu'il n'y a pas d'EGFR ni d'ALK. Pour les petites tumeurs sans atteinte ganglionnaire, l'immunothérapie a un rôle moindre.

Retour à l'ingénieur du tableau initial

Le patient présente un carcinome épidermoïde, une tumeur de 5 centimètres et une maladie N2 confirmée par ponction. Il remplit les critères d'éligibilité de CheckMate 816 et d'AEGEAN. Avant de choisir, l'équipe vérifie s'il existe un EGFR ou un ALK, ce qui est rare dans l'épidermoïde, mais pas impossible, et demande le PD-L1. Avec ces résultats, la conversation avec lui peut être honnête : traiter avant la chirurgie augmente beaucoup la chance qu'il ne reste pas de tumeur viable sur la pièce et réduit le risque de récidive, au prix d'un report de l'opération d'environ deux à trois mois et de l'exposition du patient à des effets d'origine immunitaire.

Sa question, savoir s'il peut simplement être opéré tout de suite, mérite aussi une réponse claire. Oui, et la chirurgie restera au centre du traitement. Mais opérer d'abord ferme la porte de la stratégie néoadjuvante, et l'immunothérapie adjuvante dépendra du PD-L1 et de la récupération après la chirurgie. Expliquer ce compromis, sans pression, fait partie des soins.

Questions pour la réunion d'équipe

• La stadification médiastinale a-t-elle été confirmée par un tissu ?
• EGFR, ALK et PD-L1 sont-ils disponibles ?
• La tumeur est-elle résécable maintenant, et le restera-t-elle en cas de report ?
• Le patient a-t-il une maladie auto-immune active ou une autre contre-indication à l'immunothérapie ?
• Quelle est la capacité de suivi du service pendant les cycles ?
• Le patient comprend-il les options et les risques de chacune ?

Dans l'étude en vie réelle, la survie sans métastase à distance à 18 mois était similaire entre les groupes néoadjuvant et adjuvant, environ 80 et 83 sur 100, et le test PD-L1 a été réalisé moins souvent dans le groupe néoadjuvant (Desai et collaborateurs, 2025). Cette donnée ne détermine pas quelle stratégie est la meilleure, mais elle montre que le test de biomarqueurs échoue encore précisément là où il devrait venir en premier. Le post sur la prise de décision clinique traite de ce type de choix avec une information incomplète.

Comment NEXO aide à entraîner ce raisonnement

Dans NEXO, le cas du jour est fictif, avec une présentation clinique réelle et jusqu'à six indices progressifs, et vous proposez le diagnostic en cherchant le code dans la CIM-10. Le choix entre néoadjuvant, adjuvant et périopératoire est un bon exercice parce qu'il dépend d'indices qui apparaissent à des moments différents : le stade clinique, les biomarqueurs, le souhait du patient et le compte rendu de la pièce. Le post sur le diagnostic différentiel montre comment s'entraîner avec des indices progressifs.

Trois exercices avec des cas

Changez le biomarqueur. Dites ce qui change si le panel montre une délétion de l'exon 19 d'EGFR.

Changez le moment. Dites ce que vous feriez si le patient avait déjà été opéré sans traitement préalable et que le compte rendu montrait N2.

Changez l'évolution. Dites comment agir si le patient développe une pneumonite de grade 2 après le deuxième cycle néoadjuvant.

Le post sur l'incertitude diagnostique aide à parler des options sans comparaison directe. Les limites d'usage du jeu figurent sur la page d'économie de NEXO. Si vous faites de la recherche sur l'enseignement du raisonnement clinique, la page pour les Researcher explique comment prendre contact.

Questions fréquentes

Quelle est la dose de nivolumab dans CheckMate 816 ?

Nivolumab 360 mg avec une double chimiothérapie à base de platine toutes les 3 semaines, pendant trois cycles avant la chirurgie (Mitsudomi et collaborateurs, 2024). Vérifiez la notice de votre pays avant de prescrire.

La stratégie périopératoire est-elle meilleure que la néoadjuvante ?

Il n'y a pas de comparaison directe. Les études périopératoires ne séparent pas l'effet de la phase adjuvante, et cette question reste ouverte (Peng et collaborateurs, 2023).

Un patient avec EGFR muté doit-il recevoir une immunothérapie avant la chirurgie ?

En général, non. Les consensus recommandent la prudence, et AEGEAN a exclu ces patients de l'analyse principale (Qiu et collaborateurs, 2021) (Mitsudomi et collaborateurs, 2026).

Quand utiliser l'atézolizumab adjuvant ?

Après la chirurgie et la chimiothérapie adjuvante, au stade II à IIIA avec PD-L1 positif, pendant jusqu'à 16 cycles (Okada et collaborateurs, 2026).

Une réponse pathologique complète garantit-elle la guérison ?

Elle ne la garantit pas, mais elle est associée à un meilleur pronostic. Des études plus petites montrent qu'une réponse plus importante et un ADN tumoral indétectable après le traitement indiquent une meilleure évolution (Rosner et collaborateurs, 2023) (Provencio et collaborateurs, 2022).

Checklist finale

• J'ai confirmé le stade, y compris le médiastin, avec du tissu lorsque nécessaire.
• J'ai demandé EGFR, ALK et PD-L1 avant la décision.
• J'ai présenté le cas en réunion avant de programmer la chirurgie.
• J'ai discuté des trois stratégies avec le patient.
• J'ai revu les contre-indications à l'immunothérapie.
• J'ai planifié les examens de surveillance de la toxicité pendant les cycles.
• J'ai convenu avec le chirurgien du délai après le dernier cycle.
• J'ai défini qui décide de la phase adjuvante après le compte rendu de la pièce.

Vous voulez pratiquer le raisonnement avec des indices progressifs ? Jouez le cas du jour.

Références

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