Pembrolizumabe perioperatório no pulmão: KEYNOTE-671

Sumário
- Por que este é um cenário de raciocínio
- Quem é candidato: estádio, ressecabilidade e perfil molecular
- O que o KEYNOTE-671 testou
- O que o KEYNOTE-671 mostrou
- Como usar o pembrolizumabe perioperatório
- Situação regulatória: FDA e EMA
- Como o NEXO ajuda a treinar esse raciocínio
- Perguntas frequentes
- Checklist final
- Referências
Um motorista de ônibus de 62 anos, ex-fumante, faz uma tomografia do tórax por hemoptise discreta. O exame mostra uma massa de 5 cm no lobo superior direito com linfonodos aumentados no mediastino do mesmo lado. A biópsia por broncoscopia confirma carcinoma escamoso, e a punção de um linfonodo mediastinal é positiva. O estadiamento não mostra metástases à distância. Na reunião multidisciplinar, o cirurgião acha que o tumor pode ser retirado com lobectomia. O oncologista lembra que o paciente usa metotrexato para artrite reumatoide e que o perfil molecular ainda não voltou. A cena é fictícia e foi escrita para ensino.
O NEXO é um jogo diário de diagnóstico médico: um caso clínico por dia, até seis pistas progressivas e feedback por proximidade na CID-10 em cinco níveis.
Este texto usa o quadro como cenário de raciocínio clínico para estudantes e profissionais de saúde. O tema é o pembrolizumabe perioperatório no câncer de pulmão de células não pequenas ressecável, testado no estudo KEYNOTE-671. O foco é integrar estádio, ressecabilidade, perfil molecular e contraindicações antes de escolher a imunoterapia. Ele não substitui o protocolo do seu serviço nem a decisão da equipe multidisciplinar. Se você joga o caso do dia no NEXO, vai reconhecer o desafio: decidir com pistas que chegam em sequência.
Principais pontos
- O esquema do KEYNOTE-671 junta 4 ciclos de pembrolizumabe com quimioterapia antes da cirurgia e até 13 ciclos de pembrolizumabe depois.
- A sobrevida livre de eventos melhorou, com razão de risco de 0,58 na primeira análise interina.
- Na segunda análise interina, a sobrevida global também melhorou, com razão de risco de 0,72 e 71 por cento contra 64 por cento vivos em 36 meses.
- O estudo excluiu pessoas com doença autoimune ativa que precisou de tratamento sistêmico nos 2 anos anteriores e quem precisava de imunossupressão.
- O teste molecular não era obrigatório no estudo, e poucos pacientes com EGFR ou ALK alterados entraram.
- A FDA aprovou a indicação em 16/10/2023, e o comitê da EMA deu parecer favorável em 22/02/2024.
Por que este é um cenário de raciocínio
Até pouco tempo atrás, o paciente com câncer de pulmão operável de estádio II ou III recebia cirurgia e quimioterapia, antes ou depois da operação. A imunoterapia entrou nesse cenário por dois caminhos. Um foi a imunoterapia só depois da cirurgia, como nos estudos do atezolizumabe e do pembrolizumabe adjuvantes (Wakelee e colaboradores, 2023). O outro foi a imunoterapia com quimioterapia só antes da cirurgia, como no estudo CheckMate 816 com nivolumabe (Clementi e colaboradores, 2025). O KEYNOTE-671 testou a soma das duas fases, antes e depois da operação (Wakelee e colaboradores, 2023) (Deboever e Zhang, 2023).
A escolha entre essas estratégias depende de muitas pistas ao mesmo tempo: estádio, chance real de ressecção completa, perfil molecular, histologia, doenças do paciente e preferência dele. O post sobre sinais, sintomas e história ajuda a não esquecer a artrite reumatoide do motorista, e o post sobre tomada de decisão clínica lembra que o perfil molecular precisa estar pronto antes da decisão.
O que a cena ensina
A cena treina seis hábitos. O primeiro é confirmar o estádio, inclusive os linfonodos do mediastino. O segundo é decidir a ressecabilidade em equipe. O terceiro é esperar o perfil molecular antes de começar a imunoterapia. O quarto é procurar contraindicações, como doença autoimune e imunossupressão. O quinto é planejar a sequência inteira, com datas para cirurgia e fase adjuvante. O sexto é vigiar os efeitos adversos imunomediados em todas as fases.
O que não está em jogo
O texto não trata em detalhe do alectinibe adjuvante no câncer com ALK positivo, que foi o tema do primeiro texto desta série. Também não compara em detalhe todos os esquemas perioperatórios disponíveis. O post sobre incerteza diagnóstica ajuda quando o perfil molecular demora e a equipe precisa decidir se espera.
Quem é candidato: estádio, ressecabilidade e perfil molecular
Estádio
O KEYNOTE-671 incluiu adultos com câncer de pulmão de células não pequenas sem tratamento prévio, de estádio II, IIIA ou IIIB com N2, pela oitava edição do sistema de estadiamento, considerados ressecáveis depois de avaliação cirúrgica (Wakelee e colaboradores, 2023). A bula da FDA indica o esquema para tumores ressecáveis de 4 cm ou mais ou com linfonodo positivo (bula do Keytruda de 04/2026). A indicação europeia fala em estádios II, IIIA ou IIIB (T3-4N2) com alto risco de recidiva (relatório de avaliação da EMA, 2024). O motorista da cena, com tumor de 5 cm e linfonodo mediastinal positivo do mesmo lado, cabe nos dois textos.
Ressecabilidade
A decisão sobre o que é ressecável é da equipe, não de uma pessoa só. Uma revisão de 2026 lembra que um estudo de fase 2 dá evidência inicial para a equipe multidisciplinar orientar a quimioimunoterapia neoadjuvante em doença no limite da ressecabilidade (Patel e colaboradores, 2026). A mesma revisão lembra que a nona edição do estadiamento muda a classificação dos linfonodos e deve influenciar essa decisão (Patel e colaboradores, 2026). Outra revisão destaca a colaboração multidisciplinar e o plano individual para equilibrar eficácia, viabilidade da cirurgia, toxicidade e custo (Kim e Lee, 2026). O post sobre raciocínio clínico interprofissional mostra como essa conversa funciona na prática.
Perfil molecular
No KEYNOTE-671, o EGFR e o ALK eram testados localmente a critério do investigador (Wakelee e colaboradores, 2023). Como o teste não era obrigatório, poucos pacientes com essas alterações entraram, e o estudo não permite conclusões nesse grupo (Wakelee e colaboradores, 2023). Os estudos de imunoterapia de indução excluíram tumores com EGFR ou ALK alterados (Lavaud e colaboradores, 2024). Por isso, o perfil molecular deve estar pronto antes da decisão. O painel italiano de especialistas fala de quimioimunoterapia perioperatória em tumores sem dependência de oncogene (de Marinis e colaboradores, 2025). O post sobre diagnóstico diferencial ajuda a manter abertas as opções até o resultado chegar.
Contraindicações
O estudo excluiu pessoas com doença autoimune ativa que exigiu tratamento sistêmico nos 2 anos anteriores e pessoas com condição que exigia imunossupressão (bula do Keytruda de 04/2026). A bula não lista contraindicações absolutas, mas alerta para reações imunomediadas graves e fatais (bula do Keytruda de 04/2026). O motorista usa metotrexato para artrite reumatoide, o que o deixaria fora do estudo. Isso não proíbe o tratamento, mas exige conversa com o reumatologista e com o paciente sobre o risco de piora da doença e sobre o fato de não haver dados do estudo para alguém como ele. O post sobre pausa diagnóstica ajuda a fazer essa parada antes da primeira infusão.

O que o KEYNOTE-671 testou
Desenho
O KEYNOTE-671 foi um estudo de fase 3, randomizado, duplo-cego e controlado com placebo (Spicer e colaboradores, 2024). Entre abril de 2018 e dezembro de 2021, 1364 pessoas foram avaliadas e 797 foram randomizadas, 397 para pembrolizumabe e 400 para placebo (Wakelee e colaboradores, 2023). A randomização foi estratificada, entre outros fatores, por região, Ásia oriental ou não (Wakelee e colaboradores, 2023).
Fase neoadjuvante
A fase antes da cirurgia teve 4 ciclos de pembrolizumabe 200 mg ou placebo por via venosa a cada 3 semanas (Spicer e colaboradores, 2024). Junto, todos receberam cisplatina 75 mg/m² a cada 3 semanas (Spicer e colaboradores, 2024). Quem tinha histologia escamosa recebeu gencitabina 1000 mg/m² nos dias 1 e 8 de ciclos de 3 semanas, e quem tinha histologia não escamosa recebeu pemetrexede 500 mg/m² a cada 3 semanas (Spicer e colaboradores, 2024).
Cirurgia
A operação, lobectomia, bilobectomia, pneumonectomia ou ressecção em manga, devia ser feita até 20 semanas depois da primeira dose neoadjuvante (Spicer e colaboradores, 2024). A imagem era feita depois da fase neoadjuvante, mas os tumores não eram reestadiados formalmente antes da cirurgia (Wakelee e colaboradores, 2023). A radioterapia foi usada em situações selecionadas (Wakelee e colaboradores, 2023).
Fase adjuvante
A fase depois da cirurgia começava entre 4 e 12 semanas depois da operação, com pembrolizumabe 200 mg ou placebo a cada 3 semanas por até 13 ciclos (Wakelee e colaboradores, 2023). Os desfechos principais foram a sobrevida livre de eventos e a sobrevida global (Wakelee e colaboradores, 2023). A resposta patológica maior, com até 10 por cento de células tumorais viáveis, e a resposta patológica completa foram desfechos secundários principais (Wakelee e colaboradores, 2023).
O que o KEYNOTE-671 mostrou
Cirurgia e ressecção
No grupo do pembrolizumabe, 79,4 por cento fizeram a cirurgia do estudo e 66,9 por cento receberam pelo menos uma dose adjuvante (Wakelee e colaboradores, 2023). Entre os operados, a ressecção completa foi de 92,0 por cento com pembrolizumabe e de 84,2 por cento com placebo (Wakelee e colaboradores, 2023). A bula informa que 6 por cento dos tratados com pembrolizumabe e 4,3 por cento dos tratados com placebo não fizeram a cirurgia por reações adversas (bula do Keytruda de 04/2026).
Primeira análise interina
Em 24 meses, 62,4 por cento do grupo do pembrolizumabe estavam vivos e sem evento, contra 40,6 por cento do grupo placebo (Wakelee e colaboradores, 2023). A razão de risco para sobrevida livre de eventos foi de 0,58, com intervalo de confiança de 95 por cento de 0,46 a 0,72 (Wakelee e colaboradores, 2023). A resposta patológica maior foi de 30,2 por cento contra 11,0 por cento, e a resposta patológica completa foi de 18,1 por cento contra 4,0 por cento (Wakelee e colaboradores, 2023). Nessa análise, a sobrevida global ainda não tinha cruzado o limite de significância (Wakelee e colaboradores, 2023).
Segunda análise interina
Com mediana de seguimento de cerca de 3 anos, o pembrolizumabe melhorou a sobrevida global, com razão de risco de 0,72 e intervalo de 0,56 a 0,93 (Spicer e colaboradores, 2024). Em 36 meses, 71 por cento estavam vivos no grupo do pembrolizumabe e 64 por cento no grupo placebo (Spicer e colaboradores, 2024). A mediana de sobrevida livre de eventos foi de 47,2 meses contra 18,3 meses, com razão de risco de 0,59 (Spicer e colaboradores, 2024). As curvas de sobrevida começaram a se separar perto do mês 16 (Spicer e colaboradores, 2024).
A tabela resume os números principais.
| Medida | Pembrolizumabe | Placebo | Fonte |
|---|---|---|---|
| Sobrevida livre de eventos em 24 meses | 62,4 por cento | 40,6 por cento | (Wakelee e colaboradores, 2023) |
| Resposta patológica completa | 18,1 por cento | 4,0 por cento | (Wakelee e colaboradores, 2023) |
| Ressecção completa entre os operados | 92,0 por cento | 84,2 por cento | (Wakelee e colaboradores, 2023) |
| Vivos em 36 meses | 71 por cento | 64 por cento | (Spicer e colaboradores, 2024) |
| Razão de risco para sobrevida global | 0,72 (0,56 a 0,93) | Referência | (Spicer e colaboradores, 2024) |
Subgrupos
O benefício relativo cresceu com a expressão de PD-L1, com razão de risco para sobrevida livre de eventos de 0,42 com escore de 50 por cento ou mais, 0,51 de 1 a 49 por cento e 0,77 abaixo de 1 por cento (Wakelee e colaboradores, 2023). Em todos os casos a razão favoreceu o pembrolizumabe, mas os subgrupos eram pequenos (Wakelee e colaboradores, 2023). Numa análise exploratória dos 239 pacientes de estádio II, morreram 29 de 118 com pembrolizumabe e 42 de 121 com quimioterapia só, razão de risco de 0,69 com intervalo de 0,43 a 1,11 (Tsuboi e colaboradores, 2026). Esse intervalo inclui o valor 1, então o resultado do estádio II é incerto. Também há uma análise dos participantes japoneses (Tsuboi e colaboradores, 2026, participantes japoneses).
A pergunta que o estudo não responde
Como os dois braços eram diferentes antes e depois da cirurgia, o estudo não diz quanto do benefício vem da fase adjuvante (Deboever e Zhang, 2023). Ainda há dúvida sobre se juntar as fases neoadjuvante e adjuvante traz benefício além de cada uma isolada (Deboever e Zhang, 2023). Uma revisão lembra que o CheckMate 816, só neoadjuvante, também mostrou ganho de sobrevida global em 5 anos (Clementi e colaboradores, 2025).
Resposta patológica e biomarcadores
Uma análise exploratória mostrou benefício de sobrevida livre de eventos com pembrolizumabe tanto em quem teve resposta patológica maior quanto em quem não teve, e o mesmo para a resposta patológica completa (Wakelee e colaboradores, 2023). Isso quer dizer que a ausência de resposta completa na peça não basta, sozinha, para concluir que o tratamento falhou. Ainda assim, a resposta na peça é uma pista útil para conversar com o paciente sobre o risco de recidiva. O DNA tumoral circulante é outro candidato a orientar a decisão depois da cirurgia (Deboever e Zhang, 2023). No CheckMate 816, nenhum paciente com DNA tumoral circulante ainda positivo depois da fase neoadjuvante teve resposta patológica completa (Deboever e Zhang, 2023). Para os autores de outra revisão, estádio, biologia do tumor, resposta patológica e biomarcadores como o DNA tumoral circulante devem orientar cada vez mais a escolha entre as estratégias, que formam um contínuo e não competem entre si (Patel e colaboradores, 2026). Esses biomarcadores ainda não fazem parte da indicação da bula.
Como usar o pembrolizumabe perioperatório
Dose e duração
A bula indica, para câncer de pulmão, 200 mg a cada 3 semanas ou 400 mg a cada 6 semanas (bula do Keytruda de 04/2026). Não há redução de dose do pembrolizumabe (bula do Keytruda de 04/2026). Quem tem progressão de doença ou toxicidade inaceitável ligada ao pembrolizumabe na fase neoadjuvante não deve receber a fase adjuvante (bula do Keytruda de 04/2026).
Toxicidade
Na primeira análise, eventos adversos de grau 3 ou mais ligados ao tratamento foram vistos em 44,9 por cento do grupo do pembrolizumabe e em 37,3 por cento do grupo placebo (Wakelee e colaboradores, 2023). Eventos possivelmente imunomediados e reações à infusão foram vistos em 25,3 por cento e em 10,5 por cento (Wakelee e colaboradores, 2023). Morreram por qualquer causa até 30 dias depois da cirurgia 6 pacientes do pembrolizumabe, 1,8 por cento, e 2 do placebo, 0,6 por cento (Wakelee e colaboradores, 2023). Na fase neoadjuvante, reações adversas fatais ocorreram em 1,3 por cento, e a suspensão definitiva de algum medicamento por reação adversa ocorreu em 18 por cento (bula do Keytruda de 04/2026). Na fase adjuvante, 14 por cento tiveram reações adversas graves e 12 por cento suspenderam o pembrolizumabe por reação adversa (bula do Keytruda de 04/2026).
O que vigiar
A vigilância segue as advertências da bula. Os pontos abaixo resumem os principais.
- Pneumonite imunomediada, mais frequente em quem recebeu radioterapia do tórax.
- Hipotireoidismo e outras alterações da tireoide, com reposição hormonal quando indicada.
- Diarreia e colite, hepatite e alterações da função renal.
- Suspensão nas reações graves de grau 3 e parada definitiva nas de grau 4 ou nas recorrentes.
- Parada definitiva se não for possível baixar a prednisona para 10 mg por dia ou menos em 12 semanas.
- Contracepção, porque o medicamento pode causar dano fetal.
Os itens vêm da bula (bula do Keytruda de 04/2026). A pneumonite imunomediada apareceu em 3,4 por cento dos pacientes da base de segurança, e o hipotireoidismo em 8 por cento (bula do Keytruda de 04/2026). O post sobre deterioração clínica na enfermaria ajuda a reconhecer a piora de um paciente internado durante o tratamento.

Na vida real
Um estudo de coorte nacional nos Estados Unidos mostrou benefício da quimioimunoterapia antes ou depois da cirurgia, mas menos de 30 por cento dos pacientes potencialmente elegíveis a receberam em 2023 (Desai e colaboradores, 2025). Revisões sobre o papel da imunoterapia na doença ressecável discutem também a segurança da cirurgia depois da imunoterapia (Dunne e colaboradores, 2024). A discussão sobre quimioterapia antes ou depois da cirurgia é antiga e ainda tem pontos em aberto (Murakami, 2024).
Situação regulatória: FDA e EMA
FDA
O Keytruda tem a BLA 125514 na FDA, com aprovação original em 04/09/2014 (Drugs@FDA, BLA 125514). O suplemento de eficácia S-139, que acrescentou o uso perioperatório no câncer de pulmão ressecável, foi aprovado em 16/10/2023 (Drugs@FDA, BLA 125514) (carta de aprovação da FDA de 16/10/2023). A bula atual foi revisada em 04/2026 (bula do Keytruda de 04/2026).
EMA
Na EMA, o Keytruda teve parecer favorável em 20/05/2015 e autorização de comercialização em 17/07/2015 (página do Keytruda na EMA). A extensão de indicação para o esquema do KEYNOTE-671 foi avaliada no procedimento II/0134, com parecer do comitê de medicamentos de uso humano em 22/02/2024 (relatório de avaliação da EMA, 2024). A indicação europeia restringe o uso ao câncer ressecável com alto risco de recidiva, com os critérios de seleção na seção 5.1 do resumo das características do medicamento (relatório de avaliação da EMA, 2024).
Como o NEXO ajuda a treinar esse raciocínio
No NEXO, cada caso começa com poucas pistas e você decide o que perguntar, o que pedir e quando fechar o raciocínio. A imunoterapia perioperatória é um bom exercício porque a decisão certa depende de juntar pistas de várias pessoas da equipe. O post sobre aprendizagem baseada em casos clínicos explica por que esse formato fixa o conhecimento.
Três exercícios com casos
Mude o alvo. Diga o que muda se o perfil molecular mostrasse rearranjo de ALK.
Mude a doença autoimune. Diga o que você perguntaria se o paciente tivesse doença de Crohn ativa em uso de imunobiológico.
Mude a cirurgia. Diga o que você faria se a ressecção fosse incompleta, com margem comprometida.
O post sobre simulação de atendimento ajuda a treinar a conversa com o paciente sobre benefício, toxicidade e incerteza.
Os limites de uso do jogo estão descritos na página de economia do NEXO. Se você pesquisa ensino de raciocínio clínico, a página para pesquisadores explica como entrar em contato. Profissionais que escrevem ou revisam casos encontram informações em curadoria e em criadores, e instituições podem conhecer a proposta na página para parcerias.
Perguntas frequentes
O pembrolizumabe perioperatório melhora a sobrevida?
Sim. Na segunda análise interina, a razão de risco para sobrevida global foi de 0,72 (Spicer e colaboradores, 2024).
Qual é a dose?
200 mg por via venosa a cada 3 semanas, 4 ciclos com quimioterapia antes da cirurgia e até 13 ciclos depois (Wakelee e colaboradores, 2023). A bula também permite 400 mg a cada 6 semanas (bula do Keytruda de 04/2026).
Preciso do resultado de EGFR e ALK antes de começar?
Sim. O estudo quase não incluiu tumores com essas alterações, e os estudos de imunoterapia de indução os excluíram (Wakelee e colaboradores, 2023) (Lavaud e colaboradores, 2024).
Quem tem doença autoimune pode receber?
Essas pessoas foram excluídas do estudo quando a doença estava ativa com tratamento sistêmico nos 2 anos anteriores (bula do Keytruda de 04/2026). A decisão precisa ser individual.
O PD-L1 negativo impede o tratamento?
Não pela bula. O benefício foi menor abaixo de 1 por cento, mas a razão de risco ainda favoreceu o pembrolizumabe (Wakelee e colaboradores, 2023).
Checklist final
- Confirmei estádio e linfonodos do mediastino.
- Discuti a ressecabilidade na reunião multidisciplinar.
- Esperei EGFR, ALK e PD-L1 antes de começar.
- Procurei doença autoimune e imunossupressão.
- Prescrevi 4 ciclos com cisplatina e o parceiro da histologia.
- Marquei a cirurgia dentro da janela do esquema.
- Planejei a fase adjuvante de até 13 ciclos.
- Orientei sobre sintomas imunomediados e contracepção.
Quer praticar o raciocínio com pistas progressivas? Jogue o caso do dia.
Referências
- Clementi TD, Colonese F, Canova S, et al. Perioperative Chemo/Immunotherapies in Lung Cancer: A Critical Review on the Value of Perioperative Sequences. Curr Oncol. 2025. PMID 40710207.
- Deboever N, Zhang J. The opportunities and challenges of perioperative therapy of localized non-small cell lung cancer-thoughts from the KEYNOTE-671 trial. Transl Lung Cancer Res. 2023. PMID 38090518.
- Desai A, Schwed K, Kalesinskas L, et al. Clinical Outcomes of Perioperative Immunotherapy in Resectable Non-Small Cell Lung Cancer. JAMA Netw Open. 2025. PMID 40587130.
- Dunne EG, Fick CN, Isbell JM, et al. The Emerging Role of Immunotherapy in Resectable Non-Small Cell Lung Cancer. Ann Thorac Surg. 2024. PMID 38316378.
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- Food and Drug Administration. Drugs@FDA: FDA-Approved Drugs. BLA 125514, Keytruda. Consultada em 24/10/2026. Fonte oficial.
- Kim DK, Lee JE. Challenges and Controversies in Perioperative Immunotherapy in Early-Stage Non-small Cell Lung Cancer: An Optimistic Perspective. Tuberc Respir Dis (Seoul). 2026. PMID 41713848.
- Lavaud P, Bortolot M, Zullo L, et al. Early-Stage Non-Small Cell Lung Cancer: New Challenges with Immune Checkpoint Blockers and Targeted Therapies. Cancers (Basel). 2024. PMID 39199552.
- Merck Sharp & Dohme. KEYTRUDA® (pembrolizumab) injection, for intravenous use. Bula revisada em 04/2026. Fonte oficial.
- Murakami S. Will perioperative pembrolizumab treatment change perioperative treatment strategies for resectable non-small cell lung cancer? Transl Lung Cancer Res. 2024. PMID 38404997.
- Patel A, Wakeam E, Josephides E, et al. Neoadjuvant chemoimmunotherapy in non-small cell lung cancer: evolving resectability criteria, biomarker-driven postoperative management, and emerging therapeutic strategies. J Immunother Cancer. 2026. PMID 41638870.
- Spicer JD, Garassino MC, Wakelee H, et al. Neoadjuvant pembrolizumab plus chemotherapy followed by adjuvant pembrolizumab compared with neoadjuvant chemotherapy alone in patients with early-stage non-small-cell lung cancer (KEYNOTE-671): a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet. 2024. PMID 39288781.
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