Subsíndrome hematopoyética: citocinas y soporte
Índice
Un operador de 41 años vuelve a la consulta externa 10 días después de pasar unos minutos cerca de una fuente de cobalto que cayó de un equipo industrial. En la primera semana, tuvo náuseas y vómito durante un día y luego se sintió bien. La dosis estimada por la caída de los linfocitos y por la dosimetría física es de unos 4 Gy en todo el cuerpo. Ahora no tiene molestias, pero los neutrófilos bajaron a 900 por microlitro y las plaquetas a 60 mil. Pregunta por qué tiene que quedar ingresado si se siente bien. La escena es ficticia y fue escrita para enseñanza.
Este texto usa el cuadro como escenario de razonamiento clínico para estudiantes y profesionales de salud. El tema es el subsíndrome hematopoyético del síndrome agudo de la radiación: qué pasa con la médula, cuándo y cómo usar los factores de crecimiento, cuál es la base de la evidencia y cómo cuidar la infección, el sangrado y la transfusión. El tamizaje inicial por los linfocitos está en el post sobre el síndrome agudo de la radiación y tamizaje por linfocitos, y no se repite aquí. Si juegas el caso del día en NEXO, vas a reconocer el desafío: el paciente que está bien en la fase latente es justamente el que más necesita atención.
Puntos principales
- La fase latente engaña: el paciente se siente bien mientras la médula deja de producir.
- El REMM recomienda el factor de crecimiento mieloide lo antes posible, en general en las primeras 24 horas después del fin de la exposición, para dosis estimadas de 2 Gy o más.
- Filgrastim, pegfilgrastim, sargramostim y romiplostim fueron aprobados por la FDA para esta indicación por la Animal Rule, sin ensayos en humanos.
- La prevención de infección, los hemocomponentes irradiados y leucorreducidos y el soporte clínico son tan importantes como el medicamento.
- El trasplante de células madre es para pocos pacientes, cuando la recuperación de la médula es improbable.
Por qué este es un escenario de razonamiento
La escena pone a prueba una intuición peligrosa: si el paciente está bien, puede irse a casa. En el subsíndrome hematopoyético, la fase latente es el periodo en que la médula ya fue lesionada, pero las células maduras de la sangre todavía no se acabaron. Una revisión sobre los efectos de la radiación en el cuerpo humano recuerda que el síndrome hematopoyético lleva a sangrado e infección y aumenta el riesgo de muerte (Talapko y colaboradores, 2024). El post sobre deterioro clínico ayuda a no confiar en el buen estado aparente.
El REMM recuerda que, a medida que aumenta la dosis en todo el cuerpo o en parte de él, también aumenta la gravedad del subsíndrome hematopoyético (REMM, subsíndrome hematopoyético). En un evento con muchas víctimas, es improbable que la mayoría de las personas esté usando dosímetro, y la estimación depende de la biodosimetría y de la reconstrucción de la dosis por la ubicación, el tiempo y la protección (REMM, subsíndrome hematopoyético). El post sobre incertidumbre diagnóstica ayuda a decidir con una dosis estimada y no medida.
Qué enseña la escena
La escena entrena seis hábitos. El primero es reconocer la fase latente. El segundo es empezar el factor de crecimiento temprano. El tercero es conocer los medicamentos aprobados y el origen de su dosis. El cuarto es entender la fuerza y el límite de la evidencia. El quinto es prevenir la infección y usar los hemocomponentes correctos. El sexto es saber cuándo pensar en trasplante.
Qué no está en juego
El texto no sustituye el prospecto ni al especialista. Las dosis citadas vienen del REMM y deben verificarse en el prospecto vigente antes de cualquier prescripción. El texto tampoco discute la radiación en el espacio ni la radioterapia de cáncer. El post sobre toma de decisiones clínicas ayuda a organizar la conducta.
Qué pasa con la médula
La médula se vacía
La revisión sobre los efectos de la radiación explica que el síndrome hematopoyético resulta de la lesión de las células madre de la médula y del tejido linfático, con una caída global de las células hematopoyéticas (Talapko y colaboradores, 2024). La médula pasa a tener más células de grasa, que son menos sensibles que las células madre, y la etapa siguiente de la falla es la incapacidad de producir las células de la sangre, sobre todo las que controlan la inmunidad (Talapko y colaboradores, 2024). Los órganos con división rápida, como el intestino y la médula, se lesionan con más facilidad que los músculos y los tendones (Talapko y colaboradores, 2024).
La revisión sobre células madre recuerda que el sistema METREPOL divide el subsíndrome hematopoyético en cuatro grados, de H1 a H4, según las células de la sangre periférica en los 60 días posteriores a la irradiación (Qian y Cen, 2020). La misma revisión recuerda que el accidente de Chernobyl, el 26 de abril de 1986, llevó a la hospitalización de 237 personas con sospecha de exposición grave, y que el síndrome agudo no se confirmó en 103 de ellas (Qian y Cen, 2020).
Los neutrófilos y el nadir
El REMM tiene ilustraciones de los efectos de la radiación en el recuento de células de la sangre a lo largo del tiempo, con curvas de caída de los linfocitos, de los neutrófilos y de las plaquetas (REMM, subsíndrome hematopoyético). Un estudio de modelado en primates recuerda que el momento de las muertes en relación con el nadir de los neutrófilos fue muy diferente entre los estudios: en el estudio del filgrastim, cuatro de los cinco animales que murieron estaban en el propio nadir, y en el estudio del pegfilgrastim, 11 de los 12 animales que murieron en el grupo placebo murieron después del nadir (Harrold y colaboradores, 2020b).
El operador de la escena
Con una dosis estimada de 4 Gy, neutrófilos de 900 y plaquetas de 60 mil en el día 10, el operador está entrando en la fase de riesgo. La caída va a continuar, y el nadir todavía no ha llegado. La hospitalización no es para tratar lo que siente, sino para protegerlo de lo que viene. El post sobre signos, síntomas e historia ayuda a explicar esto al paciente.
Cuándo empezar el factor de crecimiento
Cuanto antes, mejor
El REMM recomienda el factor de crecimiento mieloide lo antes posible después de la exposición esperada o confirmada, en general en las primeras 24 horas después del fin de la exposición (REMM, citocinas mieloides). Para filgrastim y pegfilgrastim, el REMM orienta no retrasar la primera dosis si el hemograma no está disponible de inmediato (REMM, citocinas mieloides). La revisión sobre G-CSF recuerda que los efectos tempranos de los factores de crecimiento después de la irradiación se interpretaron como acción contra la apoptosis, lo que llevó al principio de que cuanto antes, mejor (Hofer y colaboradores, 2014).
En la práctica de los accidentes, esto no siempre ocurrió. Una revisión de 2015 relata que se usaron factores estimuladores de colonias en víctimas de 16 accidentes radiológicos y nucleares, con beneficios observados, pero que solo en tres de ellos el uso comenzó en las primeras 48 horas, y en los otros comenzó semanas después (Singh y colaboradores, 2015). El post sobre pausa diagnóstica ayuda a no esperar el nadir para decidir.
Y si ya pasó el primer día
Un estudio en primates con irradiación parcial del cuerpo, que preservó cerca del 5 por ciento de la médula, probó el filgrastim comenzando en el día 1, el 3 o el 5 (MacVittie y colaboradores, 2015). Con 11 Gy, todos los esquemas redujeron la neutropenia en relación con el control (MacVittie y colaboradores, 2015). La escena del operador, en el día 10, muestra el problema real: muchos pacientes llegan tarde, y la decisión de empezar el medicamento en esa fase es del especialista, con base en la dosis estimada y en el recuento.
Cuándo parar
Para el filgrastim, el REMM orienta continuar la aplicación diaria hasta que los neutrófilos queden por encima de 1000 por milímetro cúbico en 3 hemogramas seguidos, o pasen de 10 mil después del nadir causado por la radiación (REMM, citocinas mieloides). El hemograma debe repetirse más o menos cada 3 días hasta ese punto (REMM, citocinas mieloides).
Los cuatro medicamentos aprobados
Las dosis del REMM
El REMM resume los esquemas de la ficha técnica para la indicación de exposición aguda a dosis mielosupresoras de radiación. La tabla de abajo repite esos esquemas para adultos. Las dosis pediátricas y los esquemas para falta de medicamento están en el REMM y en la ficha técnica de cada producto.
| Medicamento | Esquema para adultos en el REMM | Cuándo iniciar | Observación |
|---|---|---|---|
| Filgrastim | 10 mcg/kg una vez al día, por vía subcutánea | Lo antes posible, con dosis estimada de 2 Gy o más | Mantener hasta neutrófilos por encima de 1000 en 3 hemogramas seguidos |
| Pegfilgrastim | 2 dosis de 6 mg por vía subcutánea, con 1 semana de intervalo, a partir de 45 kg | Lo antes posible, con dosis estimada de 2 Gy o más | Los especialistas recomiendan no dar la 2ª dosis si los neutrófilos pasan de 5000 |
| Sargramostim | 7 mcg/kg una vez al día, por vía subcutánea, por encima de 40 kg | Lo antes posible, con dosis estimada de 2 Gy o más | Dosis mayores por kg para niños más pequeños |
| Romiplostim | 10 mcg/kg en dosis única, por vía subcutánea | Lo antes posible | La ficha técnica indica aplicarlo incluso sin hemograma |
Fuente de la tabla: (REMM, citocinas mieloides). El REMM recuerda que ningún ensayo clínico prospectivo y aleatorizado en humanos ha probado la eficacia o la seguridad a largo plazo de los factores de crecimiento mieloide para esta indicación (REMM, citocinas mieloides). Si falta medicamento, el REMM describe estrategias como empezar el filgrastim con 5 mcg/kg al día en adultos y parar cuando los neutrófilos lleguen a 5000, volviendo a la dosis estándar en cuanto haya existencias (REMM, citocinas mieloides).
Las fechas de aprobación
Una revisión de 2023 sobre medicamentos aprobados para explosiones de reactores resume la secuencia: el G-CSF fue aprobado por la FDA para el subsíndrome hematopoyético en 2015, el GM-CSF en 2018 y el romiplostim en 2021 (Bennett y colaboradores, 2023). La misma revisión recuerda que el G-CSF fue aprobado por primera vez en 1990 para neutropenia de la quimioterapia, el GM-CSF en 1991 y el G-CSF pegilado en 2002 (Bennett y colaboradores, 2023). Según la consulta a la FDA hecha en el post sobre el síndrome agudo de la radiación, la indicación del filgrastim es del 30/03/2015, la del pegfilgrastim del 13/11/2015, la del sargramostim del 29/03/2018 y la del romiplostim del 28/01/2021.
Las existencias
La revisión de 2015 recuerda que filgrastim, sargramostim y filgrastim pegilado ya se habían usado fuera de la ficha técnica en víctimas de accidentes radiológicos, y que el gobierno de Estados Unidos compró filgrastim y sargramostim para el stock nacional estratégico, independientemente de la aprobación (Singh y colaboradores, 2015). La revisión de 2023 añade que, entre 2013 y 2015, el uso del G-CSF en esta indicación dependería de una autorización de uso de emergencia (Bennett y colaboradores, 2023).
De dónde viene la evidencia
La Animal Rule
Por límites éticos, no es posible hacer ensayos clínicos en humanos expuestos a dosis letales de radiación, y la aprobación de estos medicamentos por la FDA puede seguir las exigencias de la Animal Rule (Harrold y colaboradores, 2020). La regla exige modelos animales bien caracterizados y un aumento significativo de la supervivencia como desenlace principal (Farese y colaboradores, 2013). El post sobre razonamiento clínico interprofesional recuerda que entender el origen de la evidencia forma parte de la prescripción.
El estudio del filgrastim en primates
En el estudio pivotal, macacos rhesus recibieron irradiación de cuerpo entero de 7,5 Gy, cerca de la dosis letal para la mitad de los animales en 60 días, y el filgrastim empezó en las primeras 24 horas (Farese y colaboradores, 2013). La mortalidad general en 60 días cayó del 59,1 por ciento en el grupo control al 20,8 por ciento en el grupo tratado (Farese y colaboradores, 2013). Todos los animales recibieron soporte clínico, con hidratación, antibióticos, analgésicos, antidiarreicos, antitérmicos, antieméticos, protectores gástricos, nutrición y transfusiones (Farese y colaboradores, 2013).
El estudio de modelado recuerda que el filgrastim diario de 10 microgramos por kg redujo la duración de la neutropenia grado 4 en 4,3 días en un estudio y en 8,9 días en otro, y que el pegfilgrastim semanal durante 2 semanas redujo esa duración en 5 días en un estudio y en 14,1 días en otro (Harrold y colaboradores, 2020b).
Del macaco al humano
Un estudio de modelización usó datos de primates, de voluntarios sanos y de pacientes con neutropenia por quimioterapia para predecir el beneficio de supervivencia del filgrastim en adultos y niños expuestos a la radiación (Harrold y colaboradores, 2020). El REMM explica que la dosis humana de 10 mcg/kg se eligió porque la exposición al medicamento a esa dosis debe superar la de los primates tratados con la misma dosis por kg (REMM, citocinas mieloides). Para el romiplostim, el REMM relata que, en el estudio en animales irradiados, la supervivencia a 60 días fue del 72,5 por ciento con el medicamento y del 32,5 por ciento en el control (REMM, citocinas mieloides).
El límite de la evidencia
Este es el punto de enseñanza más importante de la sección. La evidencia es fuerte en animales con soporte clínico completo y débil en humanos, que provienen de relatos de accidentes sin grupo control. El post sobre diagnóstico diferencial ayuda a separar lo que se sabe de lo que se supone.
Infección, sangre y aislamiento
Infección
En los primates, el soporte clínico por sí solo ya aumenta la supervivencia de animales expuestos a dosis letales (Farese y colaboradores, 2013). En el paciente de la escena, esto significa aislamiento protector, higiene, antibiótico si hay fiebre con neutropenia y profilaxis según el especialista. El REMM tiene una página sobre el manejo de la neutropenia febril como parte del cuidado del subsíndrome hematopoyético (REMM, subsíndrome hematopoyético). En el relato del accidente con cobalto en China, el paciente recibió G-CSF, descontaminación selectiva del intestino, antibacterianos y antifúngicos profilácticos y aislamiento inverso (Guo y colaboradores, 2014).
Transfusión
El REMM recuerda que la enfermedad de injerto contra huésped asociada a la transfusión es una consecuencia que amenaza la vida de pacientes de riesgo, incluidos los que recibieron una dosis importante en todo el cuerpo (REMM, hemocomponentes). Cuanto más fresca la sangre, mayor el riesgo, sobre todo en los 3 primeros días después de la donación, y la mayoría de los pacientes muere por fallo multiorgánico en el primer mes (REMM, hemocomponentes). La leucorreducción por filtro no basta para prevenir esta complicación, pero se recomienda porque reduce reacciones febriles, aloinmunización plaquetaria e infección por citomegalovirus; la irradiación de la sangre previene la enfermedad del injerto (REMM, hemocomponentes).
La sangre total, el concentrado de hematíes, incluido el leucorreducido y el congelado, y las plaquetas deben irradiarse (REMM, hemocomponentes). El REMM recomienda irradiación y leucorreducción cuando ambas estén disponibles, pero recuerda que, si la transfusión es urgente y la sangre irradiada no está disponible pronto, no se debe dudar en transfundir sangre no irradiada (REMM, hemocomponentes).
Plaquetas y sangrado
La caída de las plaquetas sigue a la de los neutrófilos con cierto retraso, y el sangrado es la otra cara del fallo de la médula (Talapko y colaboradores, 2024). El romiplostim actúa en el receptor de la trombopoyetina y fue aprobado para esta indicación en 2021 (Bennett y colaboradores, 2023). En la escena, las plaquetas de 60 mil en el 10º día piden vigilancia de sangrado de piel, encías e intestino, evitar inyecciones intramusculares y procedimientos sin necesidad y planificar la transfusión de plaquetas irradiadas si hay sangrado o recuento muy bajo, según el protocolo del servicio. El post sobre incertidumbre diagnóstica recuerda que el recuento aislado no decide por sí solo.
Trasplante
El REMM recomienda considerar el trasplante de células madre si la recuperación de la médula es improbable, y recuerda que la mayoría de las personas irradiadas no será candidata (REMM, trasplante de células madre). El trasplante exige el traslado a un centro especializado, y la Radiation Injury Treatment Network debe ayudar a coordinar los trasplantes en Estados Unidos (REMM, trasplante de células madre). Si se considera el trasplante, es preciso buscar un donante compatible por el HLA, lo que ayuda a prevenir el rechazo y la enfermedad del injerto (REMM, trasplante de células madre).
Los datos humanos son escasos. En Kyiv, nueve víctimas de Chernobyl recibieron células de médula alogénicas por inyección en el hueso, con una mediana de 26 días después de la exposición, y el tiempo mediano para que los granulocitos pasaran de 1000 por microlitro fue de 17,5 días en los trasplantados y de 26 días en los 59 controles (Klymenko y colaboradores, 2011). En el accidente de 2008 en China, un paciente con dosis estimada de 14,5 Gy tuvo recuperación rápida de la médula con trasplante haploidéntico y células mesenquimales, pero murió en el día 62 por fallo multiorgánico (Guo y colaboradores, 2014). Una revisión de 2024 recuerda que las terapias celulares mostraron beneficio en varios modelos animales, pero que aún falta saber si van a beneficiar a pacientes humanos (Christy y colaboradores, 2024).
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El desenlace de la escena
El operador es ingresado en una habitación de aislamiento protector. Hematología discute con toxicología y comienza el factor de crecimiento según el prospecto, con hemograma seriado. La tipificación HLA de él y de sus hermanos se recoge por precaución. En el día 14, tiene fiebre con neutrófilos por debajo de 500, recibe antibiótico de amplio espectro en menos de 1 hora y una transfusión de plaquetas irradiadas y leucorreducidas. La médula vuelve a producir en la cuarta semana, y el trasplante no es necesario. El post sobre lesión combinada por radiación y trauma muestra cómo cambia la conducta cuando hay herida o quemadura.
Cómo ayuda NEXO a entrenar este razonamiento
En NEXO, el caso del día es ficticio, con presentación clínica real y hasta seis pistas progresivas, y tú propones el diagnóstico buscando el código en la CIE-10. El subsíndrome hematopoyético es un buen ejercicio porque obliga a actuar antes de que el paciente empeore. El post sobre aprendizaje basado en casos clínicos explica por qué este formato fija el conocimiento.
Tres ejercicios con casos
Cambia el tiempo. Di qué harías si el operador llegara 6 horas después de la exposición, con vómito y sin hemograma.
Cambia la dosis. Di cómo cambiaría la conversación sobre el trasplante si la dosis estimada fuera de 9 Gy.
Cambia el escenario. Di cómo usarías el stock de filgrastim si hubiera 200 víctimas y medicamento para 50, consultando la estrategia del REMM.
El post sobre simulación de atención ayuda a montar estos ejercicios. El post sobre bomba sucia, triaje y descontaminación muestra la primera atención en un evento con muchas víctimas.
Los límites de uso del juego están descritos en la página de economía de NEXO. Si investigas la enseñanza del razonamiento clínico, la página para Researcher explica cómo entrar en contacto. Los profesionales que escriben o revisan casos encuentran información en Curator y en Creators, y las instituciones pueden conocer la propuesta en la página para alianzas.
Preguntas frecuentes
¿Por qué ingresar a un paciente que está bien?
Porque en la fase latente la médula ya fue lesionada, y la caída de las células de la sangre todavía va a continuar (Talapko y colaboradores, 2024).
¿Cuándo comenzar el factor de crecimiento?
Lo antes posible, en general en las primeras 24 horas después del fin de la exposición (REMM, citocinas mieloides).
¿Estos medicamentos se probaron en humanos?
No en ensayos clínicos. Fueron aprobados por la Animal Rule, con base en estudios en animales (Harrold y colaboradores, 2020).
¿Puedo transfundir sangre no irradiada?
Si la transfusión es urgente y no hay sangre irradiada, no se debe dudar (REMM, hemocomponentes).
¿Quién debe recibir trasplante de médula?
Pocos pacientes, cuando la recuperación de la médula es improbable (REMM, trasplante de células madre).
Lista de verificación final
- Estimé la dosis por biodosimetría y dosimetría física.
- Reconocí la fase latente y no di el alta al paciente.
- Comencé el factor de crecimiento temprano, revisando el prospecto.
- Pedí hemograma cada 3 días y definí el criterio de parada.
- Indiqué aislamiento protector y un plan para neutropenia febril.
- Pedí hemocomponentes irradiados y leucorreducidos.
- Recogí la tipificación HLA si la recuperación parecía improbable.
- Involucré a hematología y al centro de referencia.
- Expliqué al paciente qué esperar en las próximas semanas.
¿Quieres practicar el razonamiento con pistas progresivas? Juega el caso del día.
Referencias
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- MacVittie TJ, Bennett AW, Farese AM, et al. The Effect of Radiation Dose and Variation in Neupogen® Initiation Schedule on the Mitigation of Myelosuppression during the Concomitant GI-ARS and H-ARS in a Nonhuman Primate Model of High-dose Exposure with Marrow Sparing. Health Phys. 2015. PMID 26425903.
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