Potassium intraveineux : erreur et hyperkaliémie

Une femme de 72 ans atteinte d'insuffisance cardiaque et de maladie rénale chronique prend du furosémide et est hospitalisée pour décompensation. Le potassium du matin est revenu à 3,1 mmol/L, et le médecin a prescrit une supplémentation en chlorure de potassium par voie intraveineuse en perfusion lente. Le soir, à cause d'une erreur de programmation de la pompe, la solution passe beaucoup plus vite que prescrit. Deux heures plus tard, elle dit que ses jambes sont faibles et que son cœur "lâche". Le moniteur affiche une fréquence de 48 battements par minute, et l'ECG montre des ondes T hautes et pointues et un QRS élargi. Le potassium sérique revient à 7,2 mmol/L. La scène est fictive et a été écrite pour l'enseignement.

Ce texte utilise le tableau comme scénario de raisonnement clinique pour les soins infirmiers. Il réunit deux thèmes souvent enseignés séparément : la sécurité lors de la préparation et de l'administration du potassium intraveineux et la reconnaissance de l'hyperkaliémie au chevet du patient. Le texte ne remplace ni le protocole de votre établissement ni la prescription médicale. Si vous jouez le cas du jour dans NEXO, vous reconnaîtrez le défi : relier une plainte vague à une cause concrète avant qu'elle ne devienne grave.

Points principaux

• Le chlorure de potassium concentré est un médicament à haut risque ; des erreurs d'étiquette, de dilution et de vitesse ont déjà causé des décès.
• Une faiblesse, une bradycardie ou des palpitations chez une personne qui reçoit du potassium exigent un ECG et un dosage du potassium sérique immédiats.
• L'ECG aide, mais il peut être normal même avec un potassium très élevé.
• Le calcium intraveineux protège le cœur en quelques minutes, mais ne fait pas baisser le potassium.
• L'insuline avec du glucose et le salbutamol font entrer le potassium dans les cellules ; la dialyse ou les chélateurs le retirent de l'organisme.
• Après l'insuline, la glycémie doit être surveillée pendant des heures, car l'hypoglycémie est fréquente.

Pourquoi il s'agit d'un scénario de raisonnement

L'hyperkaliémie est une urgence car elle peut provoquer des arythmies fatales. Une revue sur le traitement de l'hyperkaliémie grave résume l'exigence : surveiller l'ECG et le potassium, commencer des traitements qui agissent ensemble et en séquence et répéter les doses au bon moment (Abuelo, 2018). Le scénario de la scène ajoute un élément : la cause est une erreur médicamenteuse, et l'équipe infirmière est celle qui se trouve à côté de la pompe.

Le scénario est bon pour l'entraînement parce que la présentation est vague. Une faiblesse des jambes chez une personne âgée hospitalisée peut être de la fatigue, un effet du diurétique, une baisse de tension ou simplement de l'anxiété. Ce qui change la lecture, c'est la question de ce qui entre par la veine. L'article sur signes, symptômes et histoire montre comment lire les plaintes vagues, et l'article sur la prise de décision clinique discute comment choisir l'examen qui change la conduite.

Ce que la scène enseigne

La scène entraîne quatre habitudes. La première est de vérifier la pompe quand l'état du patient change : la vitesse programmée, le volume déjà passé et la solution suspendue. La deuxième est de savoir que l'hyperkaliémie touche le muscle et le cœur. La troisième est de connaître la séquence du traitement, pour préparer le matériel avant que la prescription n'arrive. La quatrième est de surveiller la glycémie après l'insuline.

Potassium intraveineux : un médicament à haut risque

Le chlorure de potassium concentré figure parmi les médicaments à haut risque, aux côtés des chimiothérapies, des anticoagulants, des opioïdes et des bloqueurs neuromusculaires (Salman et collaborateurs, 2020). Entre 1996 et 1998, la commission américaine d'accréditation des hôpitaux a recensé 10 décès dus à une administration erronée de chlorure de potassium, dont six liés à des étiquettes identiques, et a recommandé que le produit concentré ne soit pas disponible hors de la pharmacie sans garanties spécifiques (Kothari et collaborateurs, 2012).

Les causes citées sont connues du quotidien : noms similaires, flacons et ampoules similaires, étiquettes de la même couleur, emballages identiques, manipulation inadéquate, précipitation et erreur humaine à l'administration (Kothari et collaborateurs, 2012). Dans une étude menée auprès de 2 363 infirmiers de 29 hôpitaux au Pakistan, motivée par le décès d'un bébé de 9 mois après l'application rapide de chlorure de potassium à 15 pour cent, environ 84 pour cent des participants ont obtenu une note inférieure à 70 pour cent à un test sur les médicaments à haut risque (Salman et collaborateurs, 2020).

Le bolus de potassium

Du potassium concentré en bolus intraveineux peut arrêter le cœur. Un cas français décrit une étudiante infirmière de 20 ans retrouvée en asystolie après s'être injecté du chlorure de potassium ; à côté d'elle se trouvaient des seringues de 50 mL et des ampoules vides de 20 mL à 10 pour cent (Battefort et collaborateurs, 2012). Le cas est extrême, mais il montre pourquoi le potassium ne doit jamais être poussé en bolus.

Extravasation

La vitesse n'est pas le seul risque. Un cas chinois décrit un patient dont le potassium était de 2,4 mmol/L et qui devait recevoir du chlorure de potassium dilué par le cathéter veineux central, mais la solution a passé par une veine périphérique à 12 mEq par heure pendant environ une heure, jusqu'à ce que l'infirmière remarque une peau rouge foncé le long du trajet (Yan, 2021). L'auteur rappelle que les solutions de potassium sont hypertoniques et toxiques pour les tissus et que la prescription devrait indiquer clairement si la voie est périphérique ou seulement centrale (Yan, 2021).

Des barrières qui fonctionnent

Kothari et collaborateurs rassemblent des recommandations pour les pharmaciens et les équipes pluriprofessionnelles sur le chlorure de potassium (Kothari et collaborateurs, 2012). Dans la pratique infirmière, elles se traduisent par des questions simples avant d'accrocher la poche. La solution est-elle celle prescrite et est-elle diluée ? La voie est-elle celle indiquée ? La pompe a-t-elle été programmée et vérifiée par une seconde personne, si le protocole l'exige ? Le patient est-il monitoré, si la dose ou la vitesse l'exigent ? Le tableau organise ces points de contrôle.

Moment	Question	Pourquoi c'est important
Stockage	Le concentré est-il hors de l'unité de soins ?	Des étiquettes et des ampoules similaires ont déjà causé des décès
Préparation	La dilution et le volume sont-ils ceux prescrits ?	Une solution concentrée est toxique pour la veine
Voie	Périphérique ou seulement centrale ?	L'extravasation peut causer une nécrose
Pompe	Vitesse et volume vérifiés ?	Une erreur de programmation change la dose par heure
Pendant la perfusion	Y a-t-il des symptômes, une bradycardie ou une douleur au point d'accès ?	Signes précoces d'hyperkaliémie ou d'infiltration

Sources du tableau : (Kothari et collaborateurs, 2012) et (Yan, 2021).

Comment l'hyperkaliémie apparaît à l'ECG

Un potassium élevé modifie l'électricité du cœur. Une revue décrit la progression : augmentation de l'amplitude de l'onde T (T pointue), allongement du PR et du QRS, disparition de l'onde P, retard de la conduction atrioventriculaire, fusion du QRS avec l'onde T en un aspect d'onde sinusoïdale et, enfin, asystolie (Mushiyakh et collaborateurs, 2011). Cliniquement, le patient peut présenter des palpitations, une syncope et une mort subite (Mushiyakh et collaborateurs, 2011).

La revue de Lindner et collaborateurs rappelle que des ondes T hautes et pointues peuvent être des signes précoces, mais que l'ECG est peu sensible pour détecter l'hyperkaliémie, et qu'une hyperkaliémie grave peut exister sans modification du tracé (Lindner et collaborateurs, 2020).

L'ECG peut être normal

Un cas japonais illustre cet avertissement. Un homme de 77 ans atteint d'une maladie rénale avait un potassium de 8,5 mEq/L avec un ECG normal ; quelques jours plus tard, avec un potassium de 8,6 mEq/L, il a présenté une tachycardie ventriculaire en onde sinusoïdale (Ryuge et collaborateurs, 2017). Les auteurs suggèrent que les modifications de l'ECG dépendent non seulement du niveau du potassium, mais aussi de la vitesse à laquelle il monte (Ryuge et collaborateurs, 2017). C'est important dans le scénario de la scène, où le potassium monte vite à cause de la perfusion rapide.

Dans une étude hongroise menée aux urgences, 46 pour cent des patients avec un potassium élevé et 24 pour cent des patients avec un potassium normal présentaient une modification de l'ECG évocatrice d'hyperkaliémie (Varga et collaborateurs, 2019). Un QRS large, une T pointue, un bloc atrioventriculaire du premier degré et une bradycardie étaient plus fréquents dans l'hyperkaliémie grave (Varga et collaborateurs, 2019). La leçon est double : un ECG normal n'écarte pas le diagnostic, et un ECG modifié ne le confirme pas. L'analyse de sang reste nécessaire.

Diagnostic différentiel

Une faiblesse et une bradycardie chez une personne âgée hospitalisée ont plusieurs causes. Le tableau organise les hypothèses de la scène.

Hypothèse	Indices	Ce que l'équipe infirmière vérifie
Hyperkaliémie	Potassium intraveineux en cours, maladie rénale	Pompe, ECG, potassium sérique
Effet d'un bêtabloquant ou de la digoxine	Liste des médicaments	Prescription, horaire des doses
Hypotension	Diurétique, déshydratation	Pression artérielle, perfusion
Hypoglycémie	Diabète, insuline	Glycémie capillaire
Syndrome coronarien	Douleur thoracique, facteurs de risque	ECG, communication immédiate

Le post sur le diagnostic différentiel avec des indices montre comment organiser cette liste sans perdre l'hypothèse la plus dangereuse.

Premières minutes : ce que fait l'équipe infirmière

Quand l'infirmière soupçonne que le potassium est passé trop vite, la première mesure est d'arrêter la perfusion de potassium. Viennent ensuite les mesures de sécurité définies par le protocole local : appeler de l'aide, mettre la patiente sous monitorage, faire l'ECG, prélever le potassium sérique et maintenir un accès veineux fonctionnel pour les médicaments d'urgence. La revue d'Abuelo rappelle que la prise en charge exige de surveiller l'ECG et le potassium tout au long du traitement (Abuelo, 2018).

Communiquer avec clarté

Un message structuré aide : « Patiente de 72 ans avec insuffisance cardiaque et maladie rénale, recevant du chlorure de potassium par voie intraveineuse. La pompe a débité au-dessus de la prescription pendant environ deux heures. Maintenant faiblesse des jambes, fréquence à 48, ECG avec onde T pointue et QRS large. J'ai arrêté la perfusion, elle est sous monitorage, j'ai prélevé le potassium. Je demande une évaluation immédiate. » Cette phrase place la cause, la gravité et ce qui a déjà été fait en quelques secondes.

Préparer le matériel

Pendant que le médecin arrive, l'équipe infirmière peut préparer ce qui est habituellement utilisé dans les premières heures : calcium intraveineux, insuline régulière, glucose hypertonique, salbutamol pour nébulisation et glucomètre. Préparer n'est pas administrer. Chaque médicament dépend de la prescription et du protocole local, mais avoir tout à portée de main fait gagner des minutes.

Le traitement sur trois fronts

Le traitement aigu de l'hyperkaliémie suit trois fronts : protéger le cœur, faire entrer le potassium dans les cellules et retirer le potassium du corps (Celebi Yamanoglu et Yamanoglu, 2022). La revue de Lindner et de ses collaborateurs apporte un algorithme pour les urgences fondé sur une revue systématique de 2010 et sur une étude observationnelle ; les auteurs préviennent que les seuils de chaque action reposent sur des avis d'experts (Lindner et collaborateurs, 2020).

Protéger le cœur : le calcium

Le calcium stabilise la membrane des cellules cardiaques et agit en 1 à 3 minutes ; une autre dose peut être donnée en 5 à 10 minutes en l'absence d'effet (Lindner et collaborateurs, 2020). L'algorithme propose deux options : 3 fois 1 g de gluconate de calcium (3 fois 10 mL de solution à 10 pour cent) ou 1 g de chlorure de calcium (10 mL de solution à 10 pour cent), qui contient environ trois fois plus de calcium par millilitre (Lindner et collaborateurs, 2020). Le Conseil européen de réanimation recommande 10 mL de chlorure de calcium à 10 pour cent en 2 à 5 minutes dans l'hyperkaliémie avec anomalies de l'ECG (Lindner et collaborateurs, 2020). Quand le potassium est connu et qu'aucun ECG ni monitorage n'est disponible immédiatement, les auteurs suggèrent de donner du calcium à tous les patients dont le potassium dépasse 6,5 mmol/L (Lindner et collaborateurs, 2020).

Deux limites comptent. Le calcium ne fait pas baisser le potassium, et son effet dure de 30 à 60 minutes (Lindner et collaborateurs, 2020). Dans une étude prospective turque portant sur 111 patients, le gluconate de calcium a amélioré une partie des troubles du rythme, mais pas les autres anomalies de l'ECG (Celebi Yamanoglu et Yamanoglu, 2022). Le calcium fait donc gagner du temps ; il ne résout pas le problème.

Faire entrer le potassium dans les cellules

L'insuline fait entrer le potassium dans les cellules. Une revue systématique a conclu que 10 unités d'insuline font baisser le potassium autant que 20 unités, avec moins d'hypoglycémie, et que 25 à 50 g de glucose doivent être administrés par voie intraveineuse en même temps que l'insuline (Lindner et collaborateurs, 2020). Des études avec 5 unités d'insuline n'ont pas montré de différence dans la baisse du potassium par rapport à 10 unités, avec moins d'hypoglycémie (Lindner et collaborateurs, 2020). Dans l'algorithme, 5 unités d'insuline régulière intraveineuse avec 25 g de glucose (50 mL de glucose à 50 pour cent) sont aussi efficaces que 10 mg de salbutamol nébulisé, et les deux peuvent avoir un effet cumulé (Lindner et collaborateurs, 2020). Avec une glycémie supérieure à 200 mg/dL (11,1 mmol/L), l'insuline peut être donnée sans glucose supplémentaire (Lindner et collaborateurs, 2020).

L'hypoglycémie après l'insuline

Ici, les soins infirmiers jouent un rôle central. Une revue de portée portant sur 62 études a trouvé une hypoglycémie chez 17,2 pour cent des adultes hospitalisés traités par insuline pour une hyperkaliémie, avec une médiane de 124 minutes après l'insuline (Chothia et collaborateurs, 2022). Les auteurs rappellent que l'hypoglycémie peut survenir jusqu'à six heures après le traitement et que la glycémie doit être mesurée fréquemment (Chothia et collaborateurs, 2022). Dans une étude australienne, l'incidence était de 21 pour cent avec le schéma de 10 unités d'insuline et 25 g de glucose ; un débit de filtration inférieur à 60 était associé à un risque plus élevé (rapport de cotes de 2,47), et les épisodes se concentraient entre 60 et 150 minutes (Crnobrnja et collaborateurs, 2020). Dans une étude menée auprès de patients en hémodialyse, 13 pour cent des épisodes traités par insuline se sont terminés en hypoglycémie, davantage chez ceux qui n'avaient pas de diabète et chez ceux dont la glycémie était plus basse avant le traitement (Apel et collaborateurs, 2014).

La patiente de la scène a une maladie rénale, ce qui augmente le risque. Mesurer la glycémie à des horaires définis dans les heures qui suivent est une tâche des soins infirmiers qui change le résultat.

Retirer le potassium de l'organisme

Les mesures qui retirent le potassium comprennent les diurétiques, les chélateurs du potassium et la dialyse (Celebi Yamanoglu et Yamanoglu, 2022). L'algorithme de Lindner cite comme chélateurs le polystyrène sulfonate de sodium et le cyclosilicate de zirconium sodique et indique l'hémodialyse comme modalité préférée lorsque l'élimination est nécessaire (Lindner et collaborateurs, 2020). Abuelo soutient que le bicarbonate, le polystyrène sulfonate et l'hémodialyse avec un dialysat pauvre en potassium restent utiles dans le traitement de l'hyperkaliémie sévère (Abuelo, 2018). Une revue de dossiers dans un hôpital a montré que, chez 71 pour cent des patients, la résine échangeuse d'ions a été administrée sans indication adéquate, sans autres mesures ou alors qu'elle était contre-indiquée (Mushiyakh et collaborateurs, 2011).

Raisonnement pas à pas dans le cas

D'abord, la suspicion : une femme âgée atteinte d'une maladie rénale recevant du potassium par voie intraveineuse, avec faiblesse et bradycardie. La première question est de savoir ce qui passe dans la pompe.

Ensuite, l'action immédiate : arrêter la perfusion de potassium, appeler de l'aide, surveiller, faire un ECG et doser le potassium sérique.

Troisièmement, la gravité : ondes T pointues et QRS large, potassium à 7,2 mmol/L. Il s'agit d'une hyperkaliémie sévère, au-dessus de 7 mmol/L (Crnobrnja et collaborateurs, 2020).

Quatrièmement, la séquence : du calcium pour protéger le cœur, de l'insuline avec du glucose et du salbutamol pour faire entrer le potassium dans les cellules, et une stratégie pour l'éliminer, selon la prescription.

Cinquièmement, la surveillance : ECG continu, potassium répété et glycémie dans les heures qui suivent.

Sixièmement, la cause et le signalement : une erreur de programmation de la pompe, notifiée comme événement lié à un médicament à haut risque.

Erreurs fréquentes

La première erreur est d'attribuer la faiblesse à la fatigue sans regarder la pompe.

La deuxième erreur est de se fier à un ECG normal pour écarter une hyperkaliémie (Ryuge et collaborateurs, 2017).

La troisième erreur est de croire que le calcium a tout réglé, alors qu'il ne protège que pendant 30 à 60 minutes (Lindner et collaborateurs, 2020).

La quatrième erreur est d'oublier la glycémie après l'insuline, surtout en cas de maladie rénale (Crnobrnja et collaborateurs, 2020).

La cinquième erreur est de traiter l'épisode sans notifier l'erreur médicamenteuse, ce qui laisse la même défaillance prête à frapper le prochain patient.

Après l'épisode

La notification ne sert pas à blâmer la collègue qui a programmé la pompe. Elle sert à comprendre ce qui a favorisé l'erreur : la pompe sans bibliothèque de médicaments, la double vérification qui n'a pas eu lieu, la prescription qui n'indiquait pas la vitesse maximale. Les recommandations sur le chlorure de potassium insistent sur des garde-fous au stockage, à la préparation et à l'administration (Kothari et collaborateurs, 2012). L'article sur la pause diagnostique montre comment s'arrêter et revoir le tableau avant de poursuivre.

Comment NEXO aide à entraîner ce raisonnement

Pour utiliser le cas du jour comme entraînement, essayez trois habitudes. Avant le premier Sans hypothèse, demandez-vous ce que le patient reçoit et si cela expliquerait le tableau. À chaque indice, demandez-vous s'il parle de cause ou de gravité. Après le résultat, notez l'indice que vous avez ignoré parce qu'il semblait banal.

Trois exercices avec des cas

Reliez le médicament au symptôme. Pour chaque cas, listez les médicaments et solutions qui pourraient expliquer le tableau.

Ordonnez le traitement. Écrivez la séquence des mesures et la raison de chacune.

Planifiez la surveillance. Dites ce que vous allez mesurer, et quand, dans les six heures suivantes.

Le post sur la simulation de consultation montre comment s'entraîner à l'évaluation du patient, et le post sur le raisonnement clinique interprofessionnel discute de la façon dont les soins infirmiers, la médecine et la pharmacie décident ensemble. Le post sur l'apprentissage fondé sur des cas cliniques montre comment les cas aident à ancrer ces habitudes, et le post sur l'incertitude diagnostique discute de la façon de décider quand les données ne concordent pas encore.

Les limites d'usage du jeu sont décrites sur la page Économie de NEXO. Si vous faites de la recherche sur l'enseignement du raisonnement clinique, la page pour les Researcher explique comment prendre contact. Les professionnels qui écrivent ou révisent des cas trouvent des informations dans Curator et dans Creators, et les institutions peuvent découvrir la proposition sur la page pour les partenariats.

Questions fréquentes

Un ECG normal écarte-t-il l'hyperkaliémie ?

Non. L'ECG est peu sensible, et il existe des cas de potassium supérieur à 8 avec un tracé normal (Lindner et collaborateurs, 2020) (Ryuge et collaborateurs, 2017).

Quelle est la dose de calcium ?

L'algorithme de Lindner indique 3 fois 10 mL de gluconate de calcium à 10 pour cent ou 10 mL de chlorure de calcium à 10 pour cent, avec une nouvelle dose en 5 à 10 minutes en l'absence d'effet (Lindner et collaborateurs, 2020). Suivez la prescription.

Quelle est la dose d'insuline et de glucose ?

L'algorithme indique 5 unités d'insuline régulière par voie intraveineuse avec 25 g de glucose ; la revue citée par les auteurs utilise 10 unités avec 25 à 50 g de glucose (Lindner et collaborateurs, 2020).

Pendant combien de temps surveiller la glycémie ?

L'hypoglycémie apparaît le plus souvent environ deux heures après l'insuline et peut survenir jusqu'à six heures plus tard (Chothia et collaborateurs, 2022).

Le potassium peut-il être administré en bolus ?

Non. Le potassium concentré en bolus peut provoquer un arrêt cardiaque (Battefort et collaborateurs, 2012).

Checklist finale

• J'ai vérifié la solution, la dilution, la voie et la vitesse avant de commencer le potassium.
• Face à une faiblesse, une bradycardie ou des palpitations, j'ai d'abord regardé la pompe.
• J'ai arrêté la perfusion, appelé de l'aide, monitoré et fait un ECG et un dosage du potassium sérique.
• Je ne me suis pas fié à un ECG normal pour écarter l'hyperkaliémie.
• J'ai préparé calcium, insuline, glucose et salbutamol conformément au protocole.
• J'ai surveillé la glycémie dans les heures suivant l'insuline.
• J'ai répété le dosage du potassium et maintenu le monitorage.
• J'ai signalé l'erreur médicamenteuse.

Vous voulez pratiquer le raisonnement avec des indices progressifs ? Jouez le cas du jour.

Références

1. Abuelo JG. Treatment of Severe Hyperkalemia: Confronting 4 Fallacies. Kidney Int Rep. 2018. PMID 29340313.
2. Apel J, Reutrakul S, Baldwin D. Hypoglycemia in the treatment of hyperkalemia with insulin in patients with end-stage renal disease. Clin Kidney J. 2014. PMID 25852884.
3. Battefort F, Dehours E, Vallé B, et al. Suicide attempt by intravenous potassium self-poisoning: a case report. Case Rep Emerg Med. 2012. PMID 23326708.
4. Celebi Yamanoglu NG, Yamanoglu A. The effect of calcium gluconate in the treatment of hyperkalemia. Turk J Emerg Med. 2022. PMID 35529029.
5. Chothia MY, Humphrey T, Schoonees A, et al. Hypoglycaemia due to insulin therapy for the management of hyperkalaemia in hospitalised adults: A scoping review. PLoS One. 2022. PMID 35552566.
6. Crnobrnja L, Metlapalli M, Jiang C, Govinna M, Lim AKH. The Association of Insulin-dextrose Treatment with Hypoglycemia in Patients with Hyperkalemia. Sci Rep. 2020. PMID 33328554.
7. Kothari D, Kothari S, Agrawal J. Potassium chloride: A high risk drug for medication error. Indian J Anaesth. 2012. PMID 22529434.
8. Lindner G, Burdmann EA, Clase CM, et al. Acute hyperkalemia in the emergency department: a summary from a Kidney Disease: Improving Global Outcomes conference. Eur J Emerg Med. 2020. PMID 32852924.
9. Mushiyakh Y, Dangaria H, Qavi S, et al. Treatment and pathogenesis of acute hyperkalemia. J Community Hosp Intern Med Perspect. 2011. PMID 23882341.
10. Ryuge A, Nomura A, Shimizu H, Fujita Y. Warning: The ECG May Be Normal in Severe Hyperkalemia. Intern Med. 2017. PMID 28781297.
11. Salman M, Mustafa ZU, Rao AZ, et al. Serious Inadequacies in High Alert Medication-Related Knowledge Among Pakistani Nurses: Findings of a Large, Multicenter, Cross-sectional Survey. Front Pharmacol. 2020. PMID 32765259.
12. Varga C, Kálmán Z, Szakáll A, et al. ECG alterations suggestive of hyperkalemia in normokalemic versus hyperkalemic patients. BMC Emerg Med. 2019. PMID 31151388.
13. Yan G. Extravasation of Concentrated Potassium Chloride: A Case Report. Curr Ther Res Clin Exp. 2021. PMID 34745392.