Dépression respiratoire par opioïde : la sédation précède

Un homme de 58 ans, obèse et avec un ronflement fort que son épouse décrit depuis des années, a subi une chirurgie abdominale dans l'après-midi. Il reçoit de la morphine en analgésie contrôlée par le patient (PCA) et, par précaution, de l'oxygène par sonde nasale. À 3 heures du matin, l'aide-soignante passe pour les signes vitaux. La saturation est à 97 pour cent, et le moniteur n'a pas sonné. Elle appelle le patient par son nom, et il met du temps à répondre ; il ouvre les yeux, murmure quelque chose et se rendort au milieu de la phrase. En comptant calmement, la fréquence respiratoire est de 8 par minute. La scène est fictive et a été écrite pour l'enseignement.

Ce texte utilise le tableau comme scénario de raisonnement clinique pour les soins infirmiers. La saturation normale rassure, et le patient qui dort la nuit semble simplement se reposer. Ensemble, une somnolence excessive et une respiration lente racontent une autre histoire : une dépression respiratoire par opioïde, masquée par l'oxygène. Le texte ne remplace ni le protocole de votre institution ni la prescription médicale. Si vous jouez le cas du jour dans NEXO, vous reconnaîtrez le défi : se méfier du chiffre qui rassure.

Points principaux

• La dépression respiratoire par opioïde apparaît le plus souvent dans les premières 24 heures après la chirurgie.
• L'apnée du sommeil, une maladie cardiaque et une maladie pulmonaire augmentent le risque.
• Une sédation excessive précède souvent la baisse de la respiration ; l'échelle POSS aide à la mesurer.
• Avec de l'oxygène supplémentaire, la saturation peut rester normale alors que le patient hypoventile.
• La capnographie mesure la ventilation, et pas seulement l'oxygénation.
• La naloxone agit vite, mais dure peu ; le patient doit rester sous surveillance.

Pourquoi c'est un scénario de raisonnement

La dépression respiratoire par opioïde est un événement connu du postopératoire, mais elle est souvent reconnue tard. Dans une revue systématique portant sur plus de 840 000 patients, l'incidence était de 5 événements pour 1 000 anesthésies, et 85 pour cent sont survenus dans les premières 24 heures après la chirurgie (Gupta et collaborateurs, 2018). Dans l'étude internationale PRODIGY, avec une surveillance continue et en aveugle par capnographie et oxymétrie chez 1 335 patients hospitalisés recevant des opioïdes par voie parentérale, 46 pour cent ont eu au moins un épisode de dépression respiratoire sur une durée médiane de 24 heures de surveillance (Khanna et collaborateurs, 2020).

Le scénario est bon pour l'entraînement parce que les chiffres de routine trompent. La saturation est bonne, et le patient semble dormir. Ce qui change la lecture, c'est la question sur la qualité du réveil et de la respiration. L'article sur signes, symptômes et histoire montre comment lire ce que le patient apporte, et l'article sur prise de décision clinique discute comment choisir la mesure qui change la conduite.

Le prix du retard

L'événement n'est pas seulement dangereux ; il prolonge aussi l'hospitalisation. Dans PRODIGY, l'hospitalisation a été en moyenne 3 jours plus longue chez ceux qui ont eu au moins un épisode (Khanna et collaborateurs, 2020). Dans une analyse des coûts de la même étude, les patients avec dépression respiratoire sont restés hospitalisés 6,4 contre 5,0 jours et ont eu un coût hospitalier plus élevé, d'environ 17 pour cent de plus dans l'analyse pondérée (Khanna et collaborateurs, 2021).

Ce que la scène enseigne

La scène entraîne quatre habitudes. La première est d'évaluer la sédation avant de compter la respiration. La deuxième est de compter la fréquence respiratoire sans stimuler le patient et pendant assez longtemps. La troisième est de se rappeler que la saturation sous oxygène ne mesure pas la ventilation. La quatrième est de connaître les étapes de la réponse, y compris les limites de la naloxone.

Qui est le plus à risque

Tous les patients sous opioïde n'ont pas le même risque. La revue systématique de Gupta et collaborateurs a trouvé plus de risque chez les patients avec maladie cardiaque (rapport de cotes de 1,7), maladie pulmonaire (2,2) et apnée obstructive du sommeil (1,4) ; les patients avec l'événement ont aussi reçu des doses quotidiennes plus élevées d'opioïde, en équivalents de morphine (Gupta et collaborateurs, 2018).

Le score PRODIGY

Le PRODIGY a dérivé un score à cinq variables : âge à partir de 60 ans, sexe masculin, absence d'usage préalable d'opioïde, troubles du sommeil et insuffisance cardiaque chronique (Khanna et collaborateurs, 2020). Entre les groupes à risque élevé et faible, l'odds ratio de dépression respiratoire était de 6,07 (Khanna et collaborateurs, 2020). Le patient de la scène, un homme avec une probable apnée du sommeil, cumule des points.

Apnée du sommeil non diagnostiquée

Le ronflement décrit par l'épouse est un indice. Dans une analyse du PRODIGY, l'index nocturne de désaturation (épisodes de baisse de 4 pour cent de la saturation par heure) était fortement associé à la dépression respiratoire ; avec 15 épisodes ou plus par heure, l'odds ratio était de 4,71 (Liew et collaborateurs, 2022). Les auteurs suggèrent d'évaluer la nécessité d'une surveillance plus rapprochée chez ces patients (Liew et collaborateurs, 2022). Une autre étude a montré que des mesures simples de l'oxymétrie nocturne avant la chirurgie avaient une performance proche de l'index d'apnée et d'hypopnée pour évaluer la gravité de l'apnée et prédire la dépression respiratoire postopératoire (Assadi et collaborateurs, 2024).

Autres facteurs

Dans un hôpital saoudien, parmi 15 753 patients ayant reçu des opioïdes, 91 ont présenté une dépression respiratoire ; le risque était associé à des doses quotidiennes de 150 équivalents morphine ou plus, à l'usage de fentanyl et à une hospitalisation chirurgicale (Almouaalamy et collaborateurs, 2022). Dans une étude portant sur des patients ayant reçu de la naloxone, un âge supérieur à 65 ans et une chirurgie dans les 24 heures précédentes étaient associés à la dépression respiratoire (Savelloni et collaborateurs, 2017). Hyland et collaborateurs rappellent qu'éviter les sédatifs associés, surtout les benzodiazépines, est un facteur de risque modifiable important, notamment chez les personnes âgées, obèses et atteintes de maladie pulmonaire (Hyland et collaborateurs, 2021).

Facteur	Ce que le personnel infirmier vérifie
Apnée du sommeil connue ou suspectée	Ronflement, pauses observées, usage de CPAP à domicile
Maladie cardiaque ou pulmonaire	Diagnostics dans les antécédents, oxygène à domicile
Premières 24 heures après la chirurgie	Heure de fin de la chirurgie
Dose élevée d'opioïde ou de fentanyl	Prescription, bolus de la PCA, doses supplémentaires
Sédatifs associés	Benzodiazépines, gabapentinoïdes, antihistaminiques
Âge avancé, absence d'usage préalable d'opioïde	Âge et antécédents d'usage d'opioïde

Sources du tableau : (Gupta et collaborateurs, 2018), (Khanna et collaborateurs, 2020), (Almouaalamy et collaborateurs, 2022), (Savelloni et collaborateurs, 2017) et (Hyland et collaborateurs, 2021).

La sédation vient avant : l'échelle POSS

La dépression respiratoire due aux opioïdes survient rarement sans signe préalable. En général, le patient devient de plus en plus somnolent avant que la respiration ne chute. C'est pourquoi l'évaluation de la sédation est la première ligne de défense du personnel infirmier. Hyland et collaborateurs recommandent que les protocoles institutionnels incluent l'échelle de sédation induite par les opioïdes de Pasero (POSS) et la capnographie, en plus des paramètres respiratoires conventionnels et de l'évaluation infirmière (Hyland et collaborateurs, 2021).

Comment fonctionne la POSS

Dans une étude ayant utilisé l'échelle, les niveaux 1 et 2 ont été considérés acceptables : le patient est éveillé et alerte, ou légèrement somnolent et facile à réveiller (Savelloni et collaborateurs, 2017). Les niveaux 3 et 4 indiquent une sédation excessive et un risque de dépression respiratoire. Au niveau 3, le patient est souvent somnolent, se réveille facilement, mais se rendort sans stimulation constante ; au niveau 4, il est somnolent, avec une réponse minimale ou absente à une stimulation verbale et physique (Savelloni et collaborateurs, 2017).

Niveau	Description	Lecture
1	Éveillé et alerte	Acceptable
2	Légèrement somnolent, facile à réveiller	Acceptable
3	Souvent somnolent, se réveille mais se rendort sans stimulation constante	Sédation excessive, risque de dépression respiratoire
4	Somnolent, réponse minimale ou absente à une stimulation verbale et physique	Sédation excessive, risque de dépression respiratoire

Source du tableau : (Savelloni et collaborateurs, 2017). Le niveau S, de sommeil normal avec réveil facile, figure dans l'échelle originale, qui n'est pas disponible en texte intégral libre ; suivez la version adoptée par votre service.

Application au cas

Le patient de la scène ouvre les yeux quand on l'appelle, mais se rendort au milieu de la phrase. Cela correspond au niveau 3 : sédation excessive. La lecture change tout. Un patient endormi qui se réveille et discute se repose ; un patient qui n'arrive pas à rester éveillé pendant qu'il parle à l'infirmière est trop sédaté.

L'ACP n'est pas une protection absolue

L'idée de l'ACP est que le patient sédaté cesse d'appuyer sur le bouton. Cette protection échoue quand un proche appuie sur le bouton à la place du patient, quand une perfusion continue est programmée ou quand un autre sédatif s'y ajoute. La question à poser à l'équipe soignante est simple : qui a appuyé, combien de fois et qu'a reçu le patient d'autre dans les dernières heures.

Fréquence respiratoire, oxymétrie et capnographie

La fréquence respiratoire semble le paramètre le plus simple, mais c'est l'un des plus mal mesurés. Cheng et ses collaborateurs rappellent que la surveillance intermittente laisse des intervalles sans vigilance, ce qui peut retarder la détection, et que l'interaction avec l'équipe soignante peut elle-même augmenter temporairement l'attention et la fréquence respiratoire du patient, masquant l'effet de l'opioïde (Cheng et collaborateurs, 2021).

Compter de la bonne façon

En pratique, cela suggère d'observer la respiration avant de réveiller le patient et de compter assez longtemps pour capter les pauses, comme une minute entière, selon le protocole du service. Compter 15 secondes et multiplier par quatre peut manquer des pauses longues. Il importe aussi de regarder la profondeur et le profil : les respirations superficielles, les ronflements et les pauses comptent autant que le nombre.

Surveillance continue

Dans l'étude de Cheng et ses collaborateurs, un capteur sans fil de fréquence respiratoire a montré une concordance satisfaisante avec la mesure de l'équipe soignante chez des femmes sous ACP après une chirurgie gynécologique (Cheng et collaborateurs, 2021). Dans PRODIGY, la dépression respiratoire a été définie comme une fréquence respiratoire de 5 ou moins par minute, une saturation de 85 pour cent ou moins, ou un gaz carbonique expiré de 15 ou moins ou de 60 mm Hg ou plus pendant au moins 3 minutes, une apnée de plus de 30 secondes, ou tout événement respiratoire lié à l'opioïde (Khanna et collaborateurs, 2020). Ces seuils sont ceux de la recherche ; les alarmes de votre service peuvent être différentes.

Capnographie

La capnographie mesure en continu le gaz carbonique expiré et permet d'identifier des problèmes de ventilation, comme l'hypoventilation, et l'apnée par alarme sonore (Steele et collaborateurs, 2020). Dans un hôpital tertiaire américain, l'introduction de pompes intelligentes intégrées à la capnographie pour tous les patients sous ACP, avec pause automatique de la perfusion d'opioïde quand la respiration descendait sous des limites définies, ainsi que la formation et la révision des politiques d'ACP, s'est associée à une réduction de 79,2 pour cent des événements indésirables graves (de 3,08 à 0,64 pour 10 000 patients traités par opioïde) (Steele et collaborateurs, 2020).

L'oxygène peut masquer l'hypoventilation

C'est le point central de la scène. L'oxygène supplémentaire améliore l'oxygénation, mais pas la ventilation. Si le patient respire lentement, le gaz carbonique s'accumule, même avec une bonne saturation.

Ce que PRODIGY a montré

Dans une analyse de PRODIGY, comparés aux périodes à l'air ambiant, les périodes sous oxygène supplémentaire présentaient un risque plus élevé d'épisodes de dépression respiratoire (rapport des taux d'incidence de 2,7), d'apnée (2,8) et de bradypnée (3,0) (Doufas et collaborateurs, 2023). Chez les patients avec un score PRODIGY élevé, le rapport atteignait 4,5 (Doufas et collaborateurs, 2023). Les épisodes de désaturation ne différaient pas entre les groupes (Doufas et collaborateurs, 2023). Les auteurs expliquent que, lorsque l'oxymétrie continue est le seul monitorage, l'augmentation de l'oxygénation par l'oxygène supplémentaire peut masquer et retarder la détection d'une dépression respiratoire grave, qui peut évoluer rapidement vers une apnée franche et une hypoxémie (Doufas et collaborateurs, 2023).

Liew et ses collaborateurs font la même observation : comme beaucoup de patients postopératoires reçoivent de l'oxygène, la gravité des épisodes de dépression respiratoire peut être masquée (Liew et collaborateurs, 2022).

Ce que cela signifie en pratique

L'oxygène n'est pas le coupable. Il reste indiqué en cas d'hypoxémie. L'erreur est d'utiliser la saturation comme preuve que la respiration est bonne chez un patient sous oxygène. Chez le patient de la scène, la saturation de 97 pour cent ne dit rien des 8 mouvements par minute. La sédation et la fréquence parlent.

Que faire au chevet du patient

Quand l'infirmière trouve un patient avec un POSS de 3 ou 4 et une respiration lente, la séquence exacte dépend du protocole local. Les actions ci-dessous suivent la logique décrite dans les sources : interrompre l'opioïde, stimuler, évaluer la ventilation et appeler à l'aide.

Premières minutes

Stimuler le patient, l'appeler par son nom, lui demander de respirer profondément. Interrompre la PCA et toute perfusion d'opioïde ou de sédatif. Installer avec la tête de lit surélevée et dégager les voies aériennes si nécessaire. Appeler à l'aide et prévenir le médecin. Compter la fréquence, vérifier la saturation, la pression et le niveau de conscience. Si le patient ne respire pas ou ne répond pas, suivre le protocole d'urgence et ventiler.

Communiquer avec clarté

Un message structuré aide : "Patient de 58 ans, post-opératoire de chirurgie abdominale, sous morphine par PCA et probable apnée du sommeil. Actuellement POSS 3, fréquence respiratoire de 8, saturation de 97 pour cent avec 2 litres d'oxygène. J'ai arrêté la PCA, il est avec la tête de lit surélevée. Je demande une évaluation immédiate et une conduite concernant la naloxone." Cette phrase pose la sédation, la ventilation et ce qui a déjà été fait.

Naloxone

La naloxone est un antagoniste du récepteur opioïde et restaure la respiration, mais par le même mécanisme elle réduit ou abolit l'analgésie (van der Schier et collaborateurs, 2014). En milieu hospitalier, elle est utilisée par voie intraveineuse à dose titrée pour corriger la dépression respiratoire tout en minimisant les symptômes de sevrage ; par cette voie, le début d'action est généralement le plus rapide, en 2 minutes au plus (Dahan et collaborateurs, 2024). La dose et la dilution suivent la prescription et le protocole du service. L'objectif est que le patient respire à nouveau correctement, et non qu'il se réveille avec une douleur intense.

La renarcotisation

La demi-vie d'élimination de la naloxone est de 15 à 20 minutes ; c'est pourquoi un bolus unique peut être suivi d'une renarcotisation, c'est-à-dire le retour de la dépression respiratoire après une courte période de ventilation adéquate (van der Schier et collaborateurs, 2014). Dahan et collaborateurs font la même mise en garde pour les opioïdes d'action prolongée, comme le fentanyl et ses analogues (Dahan et collaborateurs, 2024). En pratique, après la naloxone, la surveillance continue : sédation et fréquence répétées à courts intervalles, selon le protocole, et monitorage continu quand il est disponible.

Après l'épisode

L'épisode est une information. L'équipe revoit la prescription d'opioïde, la nécessité d'autres analgésiques épargnant les opioïdes, l'arrêt des sédatifs associés et le niveau de monitorage. La suspicion d'apnée du sommeil entre dans le dossier et dans la transmission de garde. Le post sur le raisonnement clinique interprofessionnel discute comment les soins infirmiers, l'anesthésie et la pharmacie décident ensemble.

Raisonnement pas à pas dans le cas

D'abord, le risque : homme, obèse, ronflement fort, probable apnée du sommeil, première nuit après une chirurgie, morphine par PCA. Le score PRODIGY et la revue de Gupta indiquent un risque augmenté (Khanna et collaborateurs, 2020) (Gupta et collaborateurs, 2018).

Ensuite, la sédation : il ouvre les yeux et se rendort au milieu de la phrase. POSS 3 (Savelloni et collaborateurs, 2017).

Troisièmement, la ventilation : fréquence de 8, comptée calmement. La saturation de 97 pour cent sous oxygène n'écarte pas l'hypoventilation (Doufas et collaborateurs, 2023).

Quatrièmement, l'action : arrêter la PCA, stimuler, installer, appeler à l'aide, communiquer avec des données.

Cinquièmement, la réversion : naloxone titrée selon la prescription, si indiquée (Dahan et collaborateurs, 2024).

Sixièmement, la surveillance : la naloxone dure moins longtemps que beaucoup d'opioïdes, et la dépression peut revenir (van der Schier et collaborateurs, 2014).

Erreurs fréquentes

La première erreur est de se fier à la saturation d'un patient sous oxygène (Doufas et collaborateurs, 2023).

La deuxième erreur est de réveiller le patient et de ne compter la respiration qu'ensuite (Cheng et collaborateurs, 2021).

La troisième erreur est de noter "dort" sans évaluer si le patient parvient à rester éveillé.

La quatrième erreur est de traiter le ronflement comme un détail, sans penser à l'apnée du sommeil (Liew et collaborateurs, 2022).

La cinquième erreur est d'administrer de la naloxone sans surveiller ensuite (van der Schier et collaborateurs, 2014).

La sixième erreur est d'ajouter des sédatifs à l'opioïde sans réévaluer le risque (Hyland et collaborateurs, 2021).

Une pause avant de quitter la chambre

La tournée de nuit est pressée. Le post sur la pause diagnostique montre comment s'arrêter et revoir le tableau avant de poursuivre. Dans la scène, la pause est concrète : avant de noter 97 pour cent et de partir, demander si le patient se réveille vraiment.

Comment NEXO aide à entraîner ce raisonnement

Pour utiliser le cas du jour comme entraînement, essayez trois habitudes. Avant le premier Sans hypothèse, demandez quels médicaments le patient a reçus dans les dernières heures. À chaque indice, demandez s'il parle d'oxygénation ou de ventilation. Après le résultat, notez l'indice que vous avez ignoré parce qu'il semblait rassurant.

Trois exercices avec des cas

Classez la sédation. Dans chaque cas avec opioïde, indiquez le niveau de la POSS et ce qu'il change.

Séparez l'oxygénation de la ventilation. Listez quelles données parlent de chacune.

Planifiez la surveillance. Indiquez ce que vous allez mesurer, et quand, après une dose de naloxone.

Le post sur le diagnostic différentiel avec indices montre comment organiser les hypothèses, le post sur la simulation de prise en charge montre comment entraîner l'évaluation du patient, le post sur l'apprentissage fondé sur des cas cliniques montre comment les cas aident à ancrer ces habitudes, et le post sur l'incertitude diagnostique discute comment décider quand les données ne concordent pas encore.

Les limites d'usage du jeu sont décrites sur la page d'Économie de NEXO. Si vous faites de la recherche sur l'enseignement du raisonnement clinique, la page pour les Researcher explique comment prendre contact. Les professionnels qui écrivent ou révisent des cas trouvent des informations dans Curator et dans Creators, et les institutions peuvent découvrir la proposition sur la page pour les partenariats.

Questions fréquentes

Une saturation normale écarte-t-elle la dépression respiratoire ?

Non, surtout avec de l'oxygène supplémentaire, qui peut masquer l'hypoventilation (Doufas et collaborateurs, 2023).

Quand la dépression respiratoire est-elle plus fréquente ?

Dans les premières 24 heures après la chirurgie, où se sont produits 85 pour cent des événements dans la revue de Gupta (Gupta et collaborateurs, 2018).

Quel niveau de la POSS inquiète ?

Les niveaux 3 et 4 indiquent une sédation excessive et un risque de dépression respiratoire (Savelloni et collaborateurs, 2017).

Quelle est la dose de naloxone ?

À l'hôpital, la naloxone intraveineuse est titrée pour rétablir la respiration avec un minimum de syndrome de sevrage (Dahan et collaborateurs, 2024). La dose suit la prescription et le protocole local.

Pourquoi surveiller après la naloxone ?

Parce que sa demi-vie est de 15 à 20 minutes, et la dépression peut revenir (van der Schier et collaborateurs, 2014).

Checklist finale

• J'ai identifié les facteurs de risque, y compris une apnée du sommeil suspectée.
• J'ai évalué la sédation avec la POSS avant de compter la respiration.
• J'ai compté la fréquence sans stimuler le patient et pendant assez longtemps.
• Je n'ai pas utilisé la saturation sous oxygène comme preuve d'une bonne ventilation.
• Face à une POSS 3 ou 4, j'ai arrêté la PCA, stimulé, positionné et appelé de l'aide.
• J'ai communiqué la sédation, la fréquence, la saturation et ce qui a déjà été fait.
• J'ai préparé la naloxone selon le protocole et surveillé après la dose.
• J'ai revu les sédatifs associés et consigné la suspicion d'apnée du sommeil.

Vous voulez pratiquer le raisonnement avec des indices progressifs ? Jouez le cas du jour.

Références

1. Almouaalamy NA, Alshamrani M, Alnejadi WK, et al. Opioid-induced respiratory depression and risk factors in a tertiary hospital: A retrospective study. Saudi Pharm J. 2022. PMID 36164577.
2. Assadi A, Chung F, Yadollahi A. Measures of overnight oxygen saturation to characterize sleep apnea severity and predict postoperative respiratory depression. Biomed Eng Online. 2024. PMID 38978075.
3. Cheng SM, Chan JJI, Tan CW, et al. Use of wireless respiratory rate sensor monitoring during opioid patient-controlled analgesia after gynaecological surgery: A prospective cohort study. Indian J Anaesth. 2021. PMID 33776090.
4. Dahan A, Franko TS, Carroll JW, et al. Fact vs. fiction: naloxone in the treatment of opioid-induced respiratory depression in the current era of synthetic opioids. Front Public Health. 2024. PMID 38481848.
5. Doufas AG, Laporta ML, Driver CN, et al. Incidence of postoperative opioid-induced respiratory depression episodes in patients on room air or supplemental oxygen: a post-hoc analysis of the PRODIGY trial. BMC Anesthesiol. 2023. PMID 37794334.
6. Gupta K, Nagappa M, Prasad A, et al. Risk factors for opioid-induced respiratory depression in surgical patients: a systematic review and meta-analyses. BMJ Open. 2018. PMID 30552274.
7. Hyland SJ, Brockhaus KK, Vincent WR, et al. Perioperative Pain Management and Opioid Stewardship: A Practical Guide. Healthcare (Basel). 2021. PMID 33809571.
8. Khanna AK, Bergese SD, Jungquist CR, et al. Prediction of Opioid-Induced Respiratory Depression on Inpatient Wards Using Continuous Capnography and Oximetry: An International Prospective, Observational Trial. Anesth Analg. 2020. PMID 32925318.
9. Khanna AK, Saager L, Bergese SD, et al. Opioid-induced respiratory depression increases hospital costs and length of stay in patients recovering on the general care floor. BMC Anesthesiol. 2021. PMID 33743588.
10. Liew LQN, Law LSC, Seet E, et al. Nocturnal Oxygen Desaturation Index Correlates with Respiratory Depression in Post-Surgical Patients Receiving Opioids - A Post-Hoc Analysis from the Prediction of Opioid-Induced Respiratory Depression in Patients Monitored by Capnography (PRODIGY) Study. Nat Sci Sleep. 2022. PMID 35510128.
11. Savelloni J, Gunter H, Lee KC, et al. Risk of respiratory depression with opioids and concomitant gabapentinoids. J Pain Res. 2017. PMID 29180889.
12. Steele T, Eidem L, Bond J. Impact of Adoption of Smart Pump System With Continuous Capnography Monitoring on Opioid-Related Adverse Event Rates: Experience From a Tertiary Care Hospital. J Patient Saf. 2020. PMID 30844891.
13. van der Schier R, Roozekrans M, van Velzen M, et al. Opioid-induced respiratory depression: reversal by non-opioid drugs. F1000Prime Rep. 2014. PMID 25343036.