Mélanome stade III : bénéfice absolu de l'adjuvant

Un ingénieur de 52 ans s'est fait retirer un mélanome de la cuisse de 2,4 mm d'épaisseur avec ulcération. La biopsie du ganglion sentinelle de l'aine a montré une micrométastase de 1,5 mm, et les examens d'imagerie n'ont pas montré de maladie à distance. La recherche de mutation a montré BRAF V600E. Il va bien, sans symptômes, et demande s'il a vraiment besoin d'un an de traitement après avoir déjà tout fait retirer, et quel traitement serait le meilleur. La scène est fictive et a été écrite pour l'enseignement.

Ce texte utilise le tableau comme cadre de raisonnement clinique pour les étudiants et les professionnels de santé. La question vient de la liste du Dr Alexei pour la série d'oncologie : comment le stade définit-il le risque dans le mélanome de stade III réséqué et quel est le bénéfice absolu du traitement adjuvant ? Les études de référence sont KEYNOTE-054 avec le pembrolizumab, CheckMate 238 avec le nivolumab et COMBI-AD avec le dabrafénib et le tramétinib. Le texte ne remplace ni la recommandation de votre pays ni le protocole de votre service. Si vous jouez le cas du jour sur NEXO, vous reconnaîtrez le défi : traduire des rapports de risque en chiffres que le patient comprend.

Points principaux

• Le traitement adjuvant dans le mélanome de stade III réduit le risque de récidive, et l'ampleur du gain absolu dépend du risque initial.
• Dans KEYNOTE-054, la survie sans récidive à 3 ans était de 63,7 sur 100 avec le pembrolizumab et de 44,1 sur 100 avec le placebo.
• Dans COMBI-AD, pour les tumeurs avec BRAF V600, la survie sans récidive à 4 ans était de 54 sur 100 avec le dabrafénib et le tramétinib et de 38 sur 100 avec le placebo.
• CheckMate 238 a comparé le nivolumab à l'ipilimumab, pas au placebo.
• Un registre suédois n'a pas trouvé de gain de survie globale après l'introduction du traitement adjuvant.
• Les effets indésirables immunitaires chroniques sont fréquents et doivent entrer dans la conversation.

Pourquoi il s'agit d'un scénario de raisonnement

L'ingénieur du scénario n'a pas de maladie visible. Tout le traitement adjuvant vise à réduire la probabilité d'une récidive qui n'arrivera peut-être jamais. La décision dépend donc de deux estimations : le risque de récidive sans traitement et la mesure dans laquelle le traitement réduit ce risque. Les deux chiffres doivent venir d'études, pas d'une impression.

Il a aussi deux options de classe différente, parce que la tumeur a une mutation de BRAF : immunothérapie avec un anticorps anti-PD-1 ou thérapie ciblée avec des inhibiteurs de BRAF et de MEK. Chacune a ses propres effets indésirables et son propre calendrier. L'article sur le mélanome et le travail conjoint de dermatologie, chirurgie et oncologie montre comment l'équipe s'organise.

L'erreur que le scénario veut éviter

L'erreur la plus courante est de présenter la réduction relative du risque comme si c'était le bénéfice pour le patient. Un rapport de risques de 0,56 sonne comme la moitié du risque, mais ce qui compte est le nombre de personnes sur 100 qui n'ont plus de récidive. L'erreur inverse est de dire que le traitement adjuvant ne vaut rien parce qu'il n'y a pas de gain prouvé de survie globale dans toutes les études.

Stade et risque

Le stade III inclut les mélanomes avec métastase dans les ganglions régionaux ou des métastases en transit. Le risque au sein du stade III varie beaucoup, selon l'épaisseur et l'ulcération de la tumeur primitive et le nombre et la taille des métastases ganglionnaires. Les études d'adjuvant ont utilisé la septième édition de la classification de l'American Joint Committee on Cancer, mais la huitième édition a reclassé une partie des patients.

Ce que la huitième édition change dans la lecture des études

Dans KEYNOTE-054, l'effet du pembrolizumab sur la survie sans récidive était semblable dans les sous-groupes définis par la septième et par la huitième édition (Eggermont et collaborateurs, 2020). Dans COMBI-AD, la survie sans récidive a aussi été analysée par sous-groupes des deux éditions, et le bénéfice était semblable quel que soit le stade, la charge ganglionnaire et l'ulcération (Hauschild et collaborateurs, 2018). Une analyse en vie réelle avec le nivolumab adjuvant a utilisé la huitième édition pour comparer les patients de CheckMate 238 avec des patients traités hors étude (Moser et collaborateurs, 2024).

Le rôle du ganglion sentinelle

La stadification dépend de la biopsie du ganglion sentinelle. Une étude néerlandaise a montré que la proportion de patients stadifiés avec cette biopsie est passée de 40 à 65 pour 100 sur la période évaluée, mais elle est restée plus faible chez les personnes âgées et pour les tumeurs de la tête et du cou (Deckers et collaborateurs, 2020). Sans la biopsie, le patient peut être stadifié en dessous du risque réel et ne pas avoir la discussion d'un traitement adjuvant.

Pour organiser la stadification avant de parler de traitement, il convient de vérifier :

• Épaisseur de Breslow et présence d'ulcération dans la tumeur primitive.
• Nombre de ganglions atteints et taille de la plus grande métastase.
• Présence de métastases en transit ou satellites.
• Examens d'imagerie pour écarter une maladie à distance.
• Recherche de mutation de BRAF dans le tissu tumoral.

KEYNOTE-054 : pembrolizumab contre placebo

Le KEYNOTE-054 a inclus 1 019 patients atteints de mélanome cutané de stade IIIA avec métastase ganglionnaire supérieure à 1 mm, IIIB ou IIIC sans métastase en transit, après lymphadénectomie complète (Eggermont et collaborateurs, 2020). Ils ont reçu du pembrolizumab à dose fixe de 200 mg ou un placebo toutes les 3 semaines, pour un total de 18 doses sur environ 1 an (Eggermont et collaborateurs, 2020).

Les résultats à 3 ans

Avec un suivi médian de 3,05 ans, la survie sans récidive à 3 ans était de 63,7 pour 100 avec le pembrolizumab et de 44,1 pour 100 avec le placebo, avec un rapport de risque de 0,56 (Eggermont et collaborateurs, 2020). En termes absolus, environ 20 personnes pour 100 de plus étaient sans récidive à 3 ans (Eggermont et collaborateurs, 2020). L'effet était similaire avec et sans mutation de BRAF V600 et dans le sous-groupe avec PD-L1 positif (Eggermont et collaborateurs, 2020).

Étude	Comparaison	Survie sans récidive	Rapport de risque
KEYNOTE-054	Pembrolizumab contre placebo	63,7 contre 44,1 pour 100 à 3 ans	0,56
CheckMate 238	Nivolumab contre ipilimumab	50 contre 39 pour 100 à 5 ans	0,72
COMBI-AD	Dabrafénib et tramétinib contre placebo	54 contre 38 pour 100 à 4 ans	0,49

Source des chiffres du tableau : Eggermont et collaborateurs, 2020, Larkin et collaborateurs, 2023, et Hauschild et collaborateurs, 2018 (Eggermont et collaborateurs, 2020) (Larkin et collaborateurs, 2023) (Hauschild et collaborateurs, 2018).

CheckMate 238 : nivolumab contre ipilimumab

Le CheckMate 238 a inclus des patients atteints de mélanome de stade IIIB, IIIC ou IV réséqué, qui ont reçu du nivolumab 3 mg/kg toutes les 2 semaines ou de l'ipilimumab 10 mg/kg toutes les 3 semaines pendant 4 doses puis toutes les 12 semaines, pendant 1 an (Larkin et collaborateurs, 2023). Avec un suivi minimum de 62 mois, la survie sans récidive à 5 ans était de 50 pour 100 avec le nivolumab et de 39 pour 100 avec l'ipilimumab, avec un rapport de risque de 0,72 (Larkin et collaborateurs, 2023).

Survie globale et biomarqueurs

La survie globale à 5 ans était de 76 pour 100 avec le nivolumab et de 72 pour 100 avec l'ipilimumab (Larkin et collaborateurs, 2023). Comme le comparateur était actif, cette différence ne montre pas le gain du nivolumab par rapport à l'observation. La charge mutationnelle, PD-L1, les lymphocytes CD8 dans la tumeur et d'autres marqueurs ont été associés à une meilleure évolution, mais avec une valeur prédictive limitée en pratique (Larkin et collaborateurs, 2023). Une étude du Melanoma Institute Australia a montré qu'une proportion plus élevée de lymphocytes CD39 positifs résidents dans la tumeur prédisait une meilleure survie sans récidive avec un anti-PD-1 adjuvant (Attrill et collaborateurs, 2022).

Petits sous-groupes

Dans une analyse du sous-groupe japonais du CheckMate 238, avec 28 patients, la survie sans récidive à 12 et à 18 mois était de 56 pour 100 avec le nivolumab et de 30 pour 100 avec l'ipilimumab, avec un rapport de risque de 0,66 et un intervalle de confiance large, de 0,19 à 2,24 (Yokota et collaborateurs, 2019). Les auteurs ont considéré le résultat cohérent avec celui de la population globale (Yokota et collaborateurs, 2019). Des sous-groupes aussi petits servent à confirmer la cohérence, pas à changer la conduite.

L'étude vaut-elle en dehors du protocole ?

Une comparaison entre 369 patients du CheckMate 238 et 452 patients traités par nivolumab en pratique, dans une base de données américaine, n'a pas trouvé de différence de survie globale après ajustements, avec une survie à 2 ans de 84 sur 100 dans les deux groupes (Moser et collaborateurs, 2024). Le résultat suggère que le bénéfice observé dans l'étude se maintient en dehors de celle-ci, au moins dans le suivi disponible (Moser et collaborateurs, 2024).

COMBI-AD : thérapie ciblée pour BRAF V600

Le COMBI-AD a randomisé 870 patients atteints de mélanome de stade III réséqué et porteurs de la mutation BRAF V600 pour 12 mois de dabrafénib 150 mg deux fois par jour avec tramétinib 2 mg une fois par jour ou placebo (Hauschild et collaborateurs, 2018). Avec un suivi médian de 44 mois dans le groupe traité et de 42 mois dans le groupe placebo, la survie sans récidive à 4 ans était de 54 sur 100 contre 38 sur 100, avec un rapport de risques de 0,49 (Hauschild et collaborateurs, 2018).

Récidive et taux de guérison estimé

174 patients du groupe traité ont eu une récidive, soit 40 sur 100, et 253 du groupe placebo, soit 59 sur 100, la plupart à distance (Hauschild et collaborateurs, 2018). Un modèle de fraction de guérison a estimé que 54 sur 100 patients traités et 37 sur 100 du groupe placebo resteraient sans récidive à long terme (Hauschild et collaborateurs, 2018). La survie sans métastase à distance favorisait aussi le traitement, avec un rapport de risques de 0,53 (Hauschild et collaborateurs, 2018).

Le bénéfice absolu et la survie globale

Les trois études montrent une réduction de la récidive. Le gain de survie globale est plus difficile à mesurer, car les patients qui récidivent reçoivent ensuite des traitements efficaces. Une étude de registre suédoise a comparé 634 patients de stade III diagnostiqués avant et 737 diagnostiqués après l'introduction de l'adjuvant (Helgadottir et collaborateurs, 2023). La survie globale à 2 ans était de 84,3 contre 86,1 sur 100, sans différence statistique, avec un rapport de risques ajusté de 0,91 (Helgadottir et collaborateurs, 2023). Les auteurs ont recommandé d'évaluer avec prudence les recommandations actuelles (Helgadottir et collaborateurs, 2023).

La conception de l'étude suédoise mérite attention. Les patients ont été divisés selon le diagnostic avant ou à partir de juillet 2018, date de l'introduction de l'adjuvant dans le pays, et ont été suivis jusqu'à la fin de 2021 (Helgadottir et collaborateurs, 2023). Les auteurs ont signalé comme limite les différences entre les groupes, avec des mélanomes plus épais et moins de stade IIIA dans le groupe le plus récent, et ont écrit que, s'il existe un gain de survie, il est probablement bien inférieur au gain de survie sans récidive (Helgadottir et collaborateurs, 2023). Ils n'ont pas non plus trouvé de tendance positive de la survie spécifique au mélanome dans les groupes ayant la plus grande chance d'avoir reçu l'adjuvant, comme les plus jeunes et ceux dont la tumeur était ulcérée (Helgadottir et collaborateurs, 2023). La donnée rappelle que le gain sur la récidive ne se convertit pas automatiquement en gain de survie dans la population.

Les estimations de guérison

Une analyse de 2025 a appliqué des modèles de fraction de guérison aux données du CheckMate 238 et de l'EORTC 18071, étude d'ipilimumab contre placebo (Weber et collaborateurs, 2025). Le taux de guérison estimé était de 48,3 sur 100 avec le nivolumab et de 38,2 sur 100 avec l'ipilimumab dans le CheckMate 238, et de 38,0 avec l'ipilimumab contre 29,2 sur 100 avec le placebo dans l'EORTC 18071 (Weber et collaborateurs, 2025). Dans la comparaison indirecte, la chance de guérison était plus grande avec le nivolumab qu'avec le placebo, avec un rapport de cotes de 2,33 (Weber et collaborateurs, 2025). Les comparaisons indirectes ont toutefois leurs propres biais, et ces chiffres sont des estimations de modèle.

Comment présenter au patient

Pour l'ingénieur, une façon honnête de présenter les chiffres est :

• Sans traitement, environ 44 sur 100 patients comme lui seraient sans récidive à 3 ans dans le groupe placebo du KEYNOTE-054.
• Avec le pembrolizumab, environ 64 sur 100.
• Avec le dabrafénib et le tramétinib, dans le COMBI-AD, 54 contre 38 sur 100 sans récidive à 4 ans.
• Le gain de survie globale reste incertain, et un registre de population ne l'a pas trouvé.
• Une partie des patients n'aurait jamais de récidive et reçoit le traitement sans en avoir besoin.

Les sources de ces chiffres sont les articles déjà cités (Eggermont et collaborateurs, 2020) (Hauschild et collaborateurs, 2018) (Helgadottir et collaborateurs, 2023). Le post sur l'incertitude diagnostique aide à parler des décisions à bénéfice probable et non garanti.

Des effets indésirables qui durent

Dans une cohorte de 318 patients traités par anti-PD-1 adjuvant, 63,7 sur 100 ont eu des effets indésirables immunitaires aigus, et 13,8 sur 100 ont eu des événements de grade 3 à 5 (Goodman et collaborateurs, 2023). Des effets indésirables chroniques, qui ont persisté au moins 3 mois après la fin du traitement, sont survenus chez 46,2 sur 100 (Goodman et collaborateurs, 2023). Au dernier suivi, 29,2 sur 100 de la cohorte avaient encore des effets persistants, et le plus fréquent était l'hypothyroïdie (Goodman et collaborateurs, 2023).

Des effets rares et le lien avec l'efficacité

Des réactions granulomateuses et sarcoïdiennes ont été rapportées chez 11 des 2 878 patients des études E1609 et S1404, la plupart de grade 3, au poumon, aux ganglions du médiastin, à la peau et aux yeux (Eljilany et collaborateurs, 2023). Le lien entre effets immunitaires et efficacité est discuté. Une lettre de 2022 a soutenu que, dans CheckMate 238, le rapport de risques de 0,62 avec des effets indésirables dans le groupe ipilimumab ne devait pas être lu comme une absence d'association (Eggermont et collaborateurs, 2022). Une étude turque de 2025 a associé des effets indésirables cutanés à une meilleure survie sans récidive (Şahin et collaborateurs, 2025).

La liste des effets que le patient doit connaître avant de commencer comprend :

• L'hypothyroïdie et d'autres troubles hormonaux, qui peuvent exiger une substitution à vie.
• L'insuffisance surrénale et l'hypophysite, rares mais graves.
• L'arthrite et des douleurs articulaires persistantes.
• Des réactions granulomateuses et sarcoïdiennes, rares, au poumon, aux ganglions, à la peau et aux yeux.
• Avec le dabrafénib et le tramétinib, fièvre, fatigue et nausées, qui sont les effets les plus fréquents de la thérapie ciblée.

Les sources de cette liste sont la cohorte d'effets chroniques, la série de réactions granulomateuses et COMBI-AD (Goodman et collaborateurs, 2023) (Eljilany et collaborateurs, 2023) (Hauschild et collaborateurs, 2018).

Les effets de la thérapie ciblée

Dans l'analyse primaire de COMBI-AD, les effets indésirables les plus fréquents avec le dabrafénib et le tramétinib ont été la fièvre, chez 63 sur 100 patients, dont 5 sur 100 de grade 3 ou 4, la fatigue chez 47 sur 100 et les nausées chez 40 sur 100 (Hauschild et collaborateurs, 2018). Ce sont des effets différents de ceux de l'immunothérapie : ils surviennent en général pendant le traitement et s'améliorent avec la pause ou l'ajustement de la dose, alors qu'une partie des effets immunitaires peut persister après la fin. Pour un ingénieur qui travaille sur le terrain, la fièvre récurrente peut peser plus qu'un faible risque d'hypothyroïdie, et sa préférence doit entrer dans le choix.

Quand la maladie revient

Dans CheckMate 238, 198 des 453 patients traités par nivolumab et 232 des 453 traités par ipilimumab ont eu une récidive (Weber et collaborateurs, 2024). Parmi les patients traités par nivolumab, la survie globale médiane a été de 19,8 mois lorsque la récidive est survenue tôt et de 42,8 mois lorsqu'elle est survenue après 12 mois (Weber et collaborateurs, 2024). Les patients avec une récidive précoce sous nivolumab ont eu une meilleure survie avec des schémas à base d'ipilimumab ou de thérapie ciblée qu'avec une nouvelle monothérapie anti-PD-1 (Weber et collaborateurs, 2024).

Les chiffres de la récidive en détail

Dans le groupe nivolumab, 122 récidives ont été précoces et 76 tardives (Weber et collaborateurs, 2024). La survie sans progression médiane sous le traitement suivant a été de 4,7 mois en cas de récidive précoce et de 12,4 mois en cas de récidive tardive, et la survie globale à 24 mois a été de 37 contre 73 sur 100 (Weber et collaborateurs, 2024). Les patients avec une récidive tardive ont mieux répondu à une nouvelle monothérapie anti-PD-1 (Weber et collaborateurs, 2024). Ces données montrent que le moment de la récidive est un indice pronostique et oriente le traitement suivant.

Cette donnée aide au choix initial. Une personne qui reçoit un traitement ciblé en adjuvant peut encore recevoir une immunothérapie en cas de récidive, et une personne qui reçoit une immunothérapie peut encore recevoir un traitement ciblé si elle a un BRAF muté. Pour les patients porteurs d'une maladie ganglionnaire volumineuse non encore opérée, l'article sur le traitement néoadjuvant du mélanome de stade III traite de l'immunothérapie avant la chirurgie. L'article sur la prise de décision clinique traite des choix qui préservent les options futures.

Comment NEXO aide à entraîner ce raisonnement

Dans NEXO, le cas du jour est fictif, avec une présentation clinique réelle et jusqu'à six indices progressifs, et vous proposez le diagnostic en cherchant le code dans la CIM-10. Le mélanome adjuvant est un bon exercice parce que la décision dépend d'indices de la pièce chirurgicale, du ganglion sentinelle et de la biologie de la tumeur. L'article sur le diagnostic différentiel avec indices montre comment s'entraîner avec des indices progressifs.

Trois exercices avec des cas

Changez le BRAF. Dites quelles options restent si la tumeur de l'ingénieur n'a pas de mutation de BRAF.

Changez la maladie de fond. Dites quel poids a le choix s'il a une maladie auto-immune active sous corticoïde.

Changez le moment. Dites ce qui change si la récidive apparaît au huitième mois de pembrolizumab.

Les limites d'usage du jeu figurent sur la page Économie de NEXO. Si vous faites de la recherche sur l'enseignement du raisonnement clinique, la page pour les Researcher explique comment prendre contact.

Questions fréquentes

Quelle est la dose de pembrolizumab dans KEYNOTE-054 ?

200 mg toutes les 3 semaines, soit 18 doses au total sur environ 1 an (Eggermont et collaborateurs, 2020). Vérifiez la notice de votre pays.

Quelle est la dose de dabrafénib et de tramétinib dans COMBI-AD ?

Dabrafénib 150 mg deux fois par jour avec tramétinib 2 mg une fois par jour pendant 12 mois (Hauschild et collaborateurs, 2018).

Le traitement adjuvant augmente-t-il la survie globale ?

Il réduit la récidive, mais le gain de survie globale est incertain, et un registre suédois n'a pas trouvé de différence (Helgadottir et collaborateurs, 2023).

Les effets indésirables disparaissent-ils après le traitement ?

Pas toujours. Dans une cohorte, 46,2 patients sur 100 ont eu des effets chroniques (Goodman et collaborateurs, 2023).

Le nivolumab a-t-il été comparé à un placebo ?

Non. Dans CheckMate 238, le comparateur était l'ipilimumab (Larkin et collaborateurs, 2023).

Liste de vérification finale

• J'ai confirmé le stade avec l'épaisseur, l'ulcération et le ganglion sentinelle.
• J'ai écarté une maladie à distance avec des examens d'imagerie.
• J'ai recherché une mutation de BRAF.
• J'ai présenté le bénéfice en chiffres absolus.
• J'ai expliqué que le gain de survie globale est incertain.
• J'ai discuté des effets indésirables aigus et chroniques.
• J'ai convenu du calendrier des examens et du suivi.
• J'ai noté la préférence du patient.

Vous voulez pratiquer le raisonnement avec des indices progressifs ? Jouez le cas du jour.

Références

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