Neoadjuvância no melanoma estádio III: estudo NADINA

Um engenheiro de 52 anos percebe um caroço na axila esquerda enquanto toma banho. Dois anos antes, ele tinha retirado uma pinta escura das costas, e o laudo falava em melanoma fino, com margens livres. A ultrassonografia mostra dois linfonodos aumentados, e a punção com agulha grossa confirma metástase de melanoma. A tomografia de corpo inteiro e a ressonância do crânio não mostram doença em outros lugares. O cirurgião já tem data para o esvaziamento axilar. Na reunião do tumor, a oncologista pergunta se alguém pensou em tratar antes de operar. A cena é fictícia e foi escrita para ensino.

O NEXO é um jogo diário de diagnóstico médico: um caso clínico por dia, até seis pistas progressivas e feedback por proximidade na CID-10 em cinco níveis.

Este texto usa o quadro como cenário de raciocínio clínico para estudantes e profissionais de saúde. O tema é a neoadjuvância com ipilimumabe e nivolumabe no melanoma estádio III ressecável, a partir do estudo NADINA, e a pergunta que o Dr. Alexei propôs para a série: quando encaminhar para discussão de neoadjuvância antes de realizar a cirurgia? Junto com ela vem outra pergunta da mesma lista: como incorporar evidências de tratamento neoadjuvante à discussão multidisciplinar da doença regional ressecável? O texto não substitui a diretriz do seu país nem o protocolo do seu serviço. Se você joga o caso do dia no NEXO, vai reconhecer o desafio: a ordem das decisões pode valer tanto quanto as decisões em si.

Principais pontos

• O NADINA comparou dois ciclos de nivolumabe com ipilimumabe antes da cirurgia com a cirurgia seguida de nivolumabe adjuvante, em 423 pacientes com melanoma estádio III macroscópico e ressecável.
• A neoadjuvância melhorou a sobrevida livre de eventos e a sobrevida livre de metástase à distância em 18 meses.
• O ganho de sobrevida global ainda não está estabelecido, e a diretriz europeia pede que isso seja dito ao paciente.
• A resposta patológica na peça guiou o resto do tratamento: quem teve resposta patológica maior não recebeu terapia adjuvante.
• O ponto crítico é o tempo. A discussão precisa acontecer antes da cirurgia, porque depois dela a janela neoadjuvante desaparece.
• A confirmação por biópsia, o estadiamento completo e o teste de BRAF fazem parte do preparo da decisão.

Por que este é um cenário de raciocínio

Durante anos, o caminho do melanoma com linfonodo clinicamente comprometido foi linear. Primeiro a cirurgia, com retirada dos linfonodos da região, e depois a discussão sobre tratamento adjuvante. Com a chegada da imunoterapia adjuvante, esse caminho ganhou uma segunda etapa forte. No estudo CheckMate 238, por exemplo, o nivolumabe adjuvante teve sobrevida livre de recidiva em 5 anos de 50 em cada 100 pacientes, contra 39 em cada 100 com ipilimumabe (Larkin e colaboradores, 2023). Mesmo assim, metade dos pacientes ainda recidivava.

A neoadjuvância propõe inverter a ordem. O tratamento sistêmico vem primeiro, com o tumor ainda no lugar, e a cirurgia vem depois. A mudança parece simples, mas exige que alguém pense nela no momento certo. Se o paciente chega ao centro cirúrgico antes de passar pela reunião multidisciplinar, a oportunidade se perde. Não existe neoadjuvância depois que o linfonodo já saiu.

Por isso o tema é um bom exercício de raciocínio. O erro mais provável não é escolher o remédio errado. É seguir o fluxo antigo por inércia, porque a cirurgia estava marcada e parecia o passo natural. A série já tratou da organização da equipe no post sobre dermatologia, cirurgia e oncologia no melanoma. Aqui o foco é a decisão concreta de tratar antes de operar.

O viés que empurra para a cirurgia

Quando um plano já está em andamento, mudar de direção custa esforço. A data da cirurgia, a conversa já feita com a família e a sensação de que tirar o tumor resolve o problema pesam a favor da manutenção do plano. O post sobre heurísticas no raciocínio clínico descreve como atalhos mentais desse tipo funcionam. O antídoto é uma pausa estruturada antes da cirurgia, como a que o post sobre pausa diagnóstica propõe para o diagnóstico.

A lógica biológica da neoadjuvância

A ideia central é que o sistema imune reage melhor quando ainda há muito antígeno tumoral presente. Com o tumor no lugar, os bloqueadores de PD-1 e de CTLA-4 encontram linfócitos que já reconhecem o câncer dentro do próprio linfonodo comprometido. A revisão de Witt, Erstad e Wargo resume as vantagens propostas: resposta imune mais ampla, possibilidade de avaliar a resposta patológica, redução do tumor antes da cirurgia e, potencialmente, menos necessidade de esvaziamentos linfonodais extensos (Witt e colaboradores, 2022).

A mesma revisão lembra que os pacientes com melanoma ressecável de alto risco correspondem a até um quinto dos casos novos, e que antes da imunoterapia o tratamento adjuvante dependia de interferon e quimioterapia, com muita toxicidade e pouca eficácia (Witt e colaboradores, 2022). Esse histórico explica por que cada nova estratégia passou a ser comparada com a imunoterapia adjuvante, e não mais com observação.

A peça cirúrgica vira um exame

Uma vantagem prática da neoadjuvância é fazer da cirurgia uma medida de resposta. Na adjuvância, o tratamento começa sem nenhum tumor visível, e não há como saber se ele está funcionando até uma eventual recidiva. Na neoadjuvância, o patologista mede quanto tumor viável sobrou no leito tratado. Essa informação permite ajustar o que vem depois, e é esse ajuste que o NADINA testou.

O que o NADINA testou

O NADINA foi um estudo de fase III, randomizado, com 423 pacientes com melanoma estádio III ressecável, confirmado por biópsia, envolvendo linfonodos, com ou sem até três metástases em trânsito (Amaral e colaboradores, 2025). Um grupo recebeu dois ciclos de nivolumabe com ipilimumabe antes da cirurgia. O outro foi operado primeiro e recebeu nivolumabe adjuvante, o tratamento padrão da época.

O desenho trouxe uma novidade. No grupo neoadjuvante, só os pacientes com resposta patológica parcial ou sem resposta receberam tratamento adjuvante depois da cirurgia: dabrafenibe com trametinibe quando o tumor tinha mutação de BRAF, ou nivolumabe nos demais (Amaral e colaboradores, 2025). Quem teve resposta patológica maior foi apenas acompanhado. A diretriz da ESMO explica que o esquema de doses e o número de ciclos vieram de dois estudos anteriores de fase II, o OpACIN-neo e o PRADO (Amaral e colaboradores, 2025).

De onde vieram as doses

No OpACIN-neo, o braço que serviu de base comparou combinações de doses, e o esquema escolhido foi ipilimumabe 1 mg/kg com nivolumabe 3 mg/kg por dois ciclos (Witt e colaboradores, 2022). Nos estudos holandeses seguintes, o grupo usou doses fixas. No estudo DONIMI, por exemplo, um dos braços recebeu dois ciclos de nivolumabe 240 mg com ipilimumabe 80 mg a cada 3 semanas (Reijers e colaboradores, 2023). Esse é o mesmo formato de dois ciclos usado no NADINA. Confira a dose no protocolo do seu serviço, porque a neoadjuvância com essa combinação não está aprovada pela FDA nem pela EMA para essa indicação (Amaral e colaboradores, 2025).

O que o NADINA mostrou e o que ainda não mostrou

Com seguimento mediano de 15,4 meses, a sobrevida livre de eventos estimada em 18 meses foi de cerca de 81 em cada 100 pacientes no grupo neoadjuvante, contra cerca de 54 em cada 100 no grupo adjuvante, com razão de risco de 0,32 (Amaral e colaboradores, 2025). A sobrevida livre de metástase à distância seguiu a mesma direção: cerca de 86 contra 62 em cada 100, com razão de risco de 0,37 (Amaral e colaboradores, 2025).

No grupo neoadjuvante, cerca de 61 em cada 100 pacientes tiveram resposta patológica maior. Nesses pacientes, a sobrevida livre de recidiva em 18 meses ficou em torno de 93 em cada 100. Entre os que tiveram resposta parcial, o número foi cerca de 80 em cada 100, e entre os que não responderam, cerca de 55 em cada 100 (Amaral e colaboradores, 2025). A diretriz conclui que esses dados sugerem que quem tem resposta patológica maior não precisa de mais tratamento, mas pede seguimento mais longo para confirmar.

A ressalva que precisa ser dita

A pergunta do Dr. Alexei vem com um alerta claro, e ele está correto. O NADINA mostrou ganho de sobrevida livre de eventos, não ganho já estabelecido de sobrevida global. A diretriz da ESMO recomenda oferecer a neoadjuvância com nivolumabe e ipilimumabe seguida de cirurgia, mas diz que a conversa com o paciente deve considerar os benefícios em sobrevida livre de eventos, de metástase e de recidiva e a falta de dados maduros de sobrevida global (Amaral e colaboradores, 2025). Falar em cura ou em vida mais longa, neste momento, seria ir além da evidência.

O post sobre raciocínio prognóstico ajuda a separar o que um desfecho intermediário mostra do que ele ainda não mostra. Adiar ou evitar a recidiva tem valor real para o paciente, mesmo antes de a sobrevida global ser conhecida.

Item	NADINA	SWOG S1801
Fase	III	II
Pacientes	423, estádio III com linfonodo	313, estádio IIIB a IV, a maioria estádio III
Antes da cirurgia	Dois ciclos de nivolumabe com ipilimumabe	Três doses de pembrolizumabe 200 mg a cada 3 semanas
Depois da cirurgia	Só para quem não teve resposta patológica maior	Quinze doses de pembrolizumabe para todos
Comparador	Cirurgia e nivolumabe adjuvante	Cirurgia e dezoito doses de pembrolizumabe
Desfecho principal	Sobrevida livre de eventos	Sobrevida livre de eventos
Sobrevida global	Sem dados maduros	Sem diferença estabelecida

O SWOG S1801 e o pembrolizumabe antes da cirurgia

O S1801 abriu o caminho com um desenho diferente. Pacientes com melanoma estádio IIIB a IV mensurável e ressecável, sem metástase cerebral, foram randomizados para cirurgia seguida de 18 doses de pembrolizumabe 200 mg a cada 3 semanas, ou para 3 doses de pembrolizumabe antes da cirurgia e 15 depois (Amaral e colaboradores, 2025). Dos 313 pacientes, 288 tinham doença estádio III, e a sobrevida livre de eventos foi maior no grupo neoadjuvante.

A interpretação tem limites, e vale ler a crítica publicada. Olivier e Prasad apontam que a sobrevida livre de eventos em 2 anos foi de 72 em cada 100 contra 49 em cada 100, mas levantam três problemas: uma regra arbitrária na atribuição de eventos, taxas diferentes de censura precoce entre os grupos e o risco natural de resultados casuais em um estudo de fase II (Olivier e Prasad, 2024). Os autores defendem que a estratégia seja confirmada em fase III antes de ser adotada de forma ampla.

O que fazer com dois estudos diferentes

A diretriz da ESMO recomenda também a estratégia do S1801, com nível de evidência menor que o do NADINA, e lembra que nenhuma das duas está aprovada pelas agências reguladoras para essa indicação (Amaral e colaboradores, 2025). Na prática, a escolha entre combinação e monoterapia passa por perfil de toxicidade, comorbidades, preferência do paciente e acesso. O raciocínio importante é que as duas estratégias compartilham a mesma premissa: tratar com o tumor no lugar.

Quem encaminhar e quando

A resposta à pergunta do Dr. Alexei começa com o perfil do paciente. Os estudos incluíram doença regional macroscópica, ou seja, linfonodos clinicamente detectáveis e confirmados por biópsia, e ressecáveis. Não incluíram micrometástase achada apenas na biópsia de linfonodo sentinela. A diretriz da ESMO lembra que a biópsia do linfonodo sentinela é recomendada para tumores a partir de T2a, e esse é outro cenário, o da doença microscópica (Amaral e colaboradores, 2025).

O momento certo é antes de qualquer cirurgia linfonodal definitiva. Isso significa que o encaminhamento precisa partir de quem faz o primeiro diagnóstico: o dermatologista que examina a axila, o radiologista que descreve o linfonodo suspeito, o cirurgião que recebe o paciente. Cada um deles pode ser a pessoa que lembra de perguntar sobre neoadjuvância.

Sinais de que o caso precisa ir para a reunião antes da cirurgia

• Linfonodo palpável ou visível na imagem, com metástase de melanoma confirmada por biópsia.
• Metástases em trânsito associadas a doença linfonodal ressecável.
• Recidiva regional depois de um melanoma primário já tratado.
• Estadiamento sem doença à distância, com imagem do corpo e do crânio.
• Paciente com condição clínica para imunoterapia combinada.
• Resultado de BRAF disponível ou em andamento, porque ele pode definir o tratamento adjuvante depois.

Quem fica fora dos dados

Pacientes com doença irressecável ou metástase à distância estão em outro cenário, o da doença avançada, que a série discute no post sobre terapia-alvo e imunoterapia no melanoma BRAF. Pacientes com doença autoimune ativa grave, transplante de órgão sólido ou condição clínica que contraindique imunoterapia combinada exigem discussão individual. O melanoma de mucosa e o acral têm biologia diferente, e os estudos com eles são menores, como mostram séries específicas de neoadjuvância no melanoma de mucosa (Ho e colaboradores, 2022).

A resposta patológica como bússola

Na neoadjuvância do melanoma, a resposta patológica é medida pela proporção de tumor viável que resta no leito tratado. Um estudo de concordância descreve as categorias usadas: resposta patológica completa quando não há tumor viável, quase completa quando resta até um décimo, parcial quando resta mais de um décimo e até metade, e ausência de resposta quando resta mais da metade (Tetzlaff e colaboradores, 2026). A resposta patológica maior junta as duas primeiras categorias.

Essa medida só funciona se o patologista souber o que procurar. No mesmo estudo, a concordância entre a leitura local e a central foi boa, com coeficiente kappa ponderado de 0,79, e os três revisores centrais concordaram na categoria em 54 de 61 participantes (Tetzlaff e colaboradores, 2026). A mensagem para a equipe é que a peça precisa chegar ao laboratório identificada como pós-neoadjuvância, para que o leito tumoral seja amostrado de forma adequada.

Recidiva mesmo com boa resposta

A resposta patológica maior não elimina o risco. Num grupo de 140 pacientes com resposta patológica depois da combinação neoadjuvante nos estudos OpACIN, OpACIN-neo e PRADO, 10 tiveram recidiva (Versluis e colaboradores, 2025). Os autores não encontraram alterações genéticas que explicassem escape imune e sugerem que a resposta imune inicial pode ter diminuído com o tempo. Para o raciocínio clínico, a lição é manter o seguimento mesmo depois de um laudo excelente.

Biomarcadores em estudo

Dois marcadores estão em pesquisa para refinar a decisão. O primeiro é a assinatura de interferon gama na biópsia inicial: nos estudos OpACIN-neo e PRADO, pacientes com assinatura alta tiveram resposta patológica em 89 de cada 100, contra 49 de cada 100 com assinatura baixa (Reijers e colaboradores, 2023). O segundo é o DNA tumoral circulante. Num estudo com 40 pacientes desses ensaios, todos os 4 com DNA tumoral detectável depois da cirurgia tiveram recidiva, mas o teste deixou passar mais da metade das recidivas (Chan e colaboradores, 2024). Nenhum dos dois está validado para decidir tratamento fora de estudo.

Outras combinações em teste

A neoadjuvância também está sendo estudada com outras combinações. Com relatlimabe e nivolumabe, num estudo de fase II com 30 pacientes, a resposta patológica completa apareceu em 57 de cada 100 pacientes, sem eventos imunomediados graus 3 e 4 na fase neoadjuvante (Amaria e colaboradores, 2022). São dados de fase II, úteis para gerar hipóteses, mas que não substituem um estudo comparativo.

Toxicidade e conversa com o paciente

A combinação de ipilimumabe e nivolumabe tem mais efeitos imunomediados do que a monoterapia. Na doença avançada, com doses mais altas de ipilimumabe, a diretriz da ESMO relata eventos graus 3 e 4 em 55 de cada 100 pacientes com a combinação, contra cerca de 16 de cada 100 com nivolumabe isolado (Amaral e colaboradores, 2025). A neoadjuvância usa dose menor de ipilimumabe e só dois ciclos, mas o risco existe e precisa ser explicado.

A bula do ipilimumabe descreve que reações imunomediadas podem ocorrer em qualquer órgão ou tecido, incluindo intestino, fígado, pele, glândulas endócrinas e pulmão, e orienta suspender as duas drogas quando a toxicidade aparece durante a combinação (bula do Yervoy). Hipotireoidismo e insuficiência adrenal podem atrasar a cirurgia se não forem reconhecidos a tempo. O post sobre incerteza diagnóstica ajuda a pensar como explicar benefício e risco quando parte da resposta ainda não existe.

O que precisa entrar na conversa

• O benefício demonstrado é em sobrevida livre de eventos e de metástase, não em sobrevida global.
• Se houver resposta patológica maior, o tratamento pode terminar depois da cirurgia.
• Os efeitos imunomediados podem aparecer meses depois e alguns são permanentes.
• A cirurgia continua prevista, e o tratamento antes dela não a substitui.
• Uma pequena parte dos pacientes pode progredir durante a neoadjuvância.

Erros de raciocínio comuns

• Marcar o esvaziamento antes de levar o caso à reunião multidisciplinar.
• Confundir micrometástase no linfonodo sentinela com doença macroscópica.
• Apresentar a neoadjuvância como ganho comprovado de sobrevida global.
• Enviar a peça sem informar ao patologista que houve tratamento prévio.
• Esquecer o teste de BRAF, que pode definir o tratamento depois da cirurgia.

Como o NEXO ajuda a treinar esse raciocínio

No NEXO, o caso do dia é fictício, com apresentação clínica real e até seis pistas progressivas, e você propõe o diagnóstico buscando o código na CID-10. A neoadjuvância no melanoma é um bom exercício porque a pista decisiva não é um achado novo, e sim o momento em que a decisão é tomada. O post sobre tomada de decisão clínica ajuda a pensar a ordem das condutas, e o post sobre diagnóstico diferencial mostra como organizar pistas.

Três exercícios com casos

Mude o achado. Diga o que muda se a doença no linfonodo tivesse sido achada só na biópsia do sentinela, sem linfonodo palpável.

Mude o laudo. Diga o que você faria se a peça mostrasse mais da metade de tumor viável e o tumor tivesse mutação de BRAF.

Mude o paciente. Diga como a conversa muda se o paciente tivesse doença de Crohn em atividade.

Os limites de uso do jogo estão descritos na página de economia do NEXO. Se você pesquisa ensino de raciocínio clínico, a página para pesquisadores explica como entrar em contato. Profissionais que escrevem ou revisam casos encontram informações em curadoria e em criadores, e instituições podem conhecer a proposta na página para parcerias.

Perguntas frequentes

A neoadjuvância aumenta a sobrevida no melanoma estádio III?

O NADINA mostrou melhora da sobrevida livre de eventos e de metástase à distância. Os dados de sobrevida global ainda não estão maduros, e a diretriz europeia pede que isso seja explicado ao paciente (Amaral e colaboradores, 2025).

Quantos ciclos são dados antes da cirurgia?

No NADINA, dois ciclos de nivolumabe com ipilimumabe. Num estudo do mesmo grupo, as doses foram nivolumabe 240 mg e ipilimumabe 80 mg a cada 3 semanas (Reijers e colaboradores, 2023). Siga o protocolo do seu serviço.

Todo paciente precisa de tratamento depois da cirurgia?

No NADINA, não. Quem teve resposta patológica maior foi acompanhado sem tratamento adjuvante, e quem não teve recebeu nivolumabe ou terapia-alvo conforme o BRAF (Amaral e colaboradores, 2025).

Vale para doença achada no linfonodo sentinela?

Os estudos incluíram doença macroscópica confirmada por biópsia. A micrometástase achada no sentinela é outro cenário, com outras evidências.

O pembrolizumabe sozinho é uma alternativa?

O S1801 sugere benefício com pembrolizumabe antes e depois da cirurgia, mas é um estudo de fase II com limitações metodológicas apontadas na literatura (Olivier e Prasad, 2024).

Checklist final

• Confirmei a metástase linfonodal por biópsia antes de qualquer cirurgia definitiva.
• Completei o estadiamento com imagem do corpo e do crânio.
• Pedi o teste de BRAF.
• Levei o caso à reunião multidisciplinar antes de marcar o esvaziamento.
• Expliquei o benefício em sobrevida livre de eventos e a falta de dados maduros de sobrevida global.
• Revisei contraindicações à imunoterapia combinada e pedi exames de base de tireoide, adrenal e fígado.
• Informei ao patologista que a peça vem depois de neoadjuvância.
• Planejei o que fazer depois da cirurgia conforme a resposta patológica.

Quer praticar o raciocínio com pistas progressivas? Jogue o caso do dia.

Referências

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