T-DM1 en enfermedad residual de cáncer de mama HER2

Una profesora de 44 años descubrió un nódulo de 4 cm en la mama izquierda y un ganglio linfático endurecido en la axila. La biopsia mostró carcinoma invasivo HER2 positivo, con receptor de estrógeno positivo. Recibió quimioterapia con taxano, trastuzumab y pertuzumab antes de la cirugía, y el tumor disminuyó bastante. En la pieza de la mastectomía, sin embargo, el patólogo encontró 8 mm de carcinoma invasivo residual y un ganglio linfático con metástasis. El ecocardiograma antes de la quimioterapia era normal, y ella cuenta que siente hormigueo en los pies desde el taxano. En la reunión multidisciplinaria, la pregunta es qué hacer en las próximas semanas. La escena es ficticia y fue escrita para enseñanza.

Este texto usa el cuadro como escenario de razonamiento clínico para estudiantes y profesionales de salud. El tema es el trastuzumab emtansina, también llamado T-DM1, como tratamiento adyuvante de quienes tienen cáncer de mama HER2 positivo con enfermedad invasiva residual después del tratamiento neoadyuvante, probado en el estudio KATHERINE. El foco es leer la pieza quirúrgica como una pista de riesgo y de elección de tratamiento, no como un punto final. No sustituye el protocolo de su servicio ni la decisión del equipo multidisciplinario. Si usted juega el caso del día en NEXO, reconocerá el desafío: la pista más importante a veces llega después de la cirugía.

Puntos principales

• KATHERINE comparó 14 ciclos de T-DM1 con 14 ciclos de trastuzumab en 1486 pacientes con enfermedad invasiva residual después de taxano y trastuzumab.
• En el análisis principal, 88,3 por ciento del grupo del T-DM1 estaban vivos y sin enfermedad invasiva a los 3 años, frente a 77,0 por ciento del grupo del trastuzumab.
• En el análisis de seguimiento largo, la supervivencia global también mejoró, con razón de riesgo de 0,66.
• La dosis es 3,6 mg/kg por vía intravenosa cada 3 semanas, sin pasar de esa dosis y sin cambiar T-DM1 por trastuzumab por error.
• La toxicidad es mayor que la del trastuzumab, con plaquetas bajas, aumento de las transaminasas y neuropatía periférica.
• La FDA aprobó la indicación el 03/05/2019, y el comité de la EMA dio parecer favorable el 14/11/2019.

Por qué este es un escenario de razonamiento

En el cáncer de mama HER2 positivo de estadio II o III, la quimioterapia con bloqueo del HER2 suele venir antes de la cirugía (Krawczyk y colaboradores, 2022). Una ventaja de este camino es que la pieza quirúrgica muestra cómo respondió el tumor (Matuschek y colaboradores, 2022). Quien tiene respuesta patológica completa, sin cáncer invasivo en la mama y en los ganglios linfáticos, tiene mejor pronóstico que quien queda con enfermedad residual (Delgado y colaboradores, 2021). En el cáncer HER2 positivo, la respuesta completa no se alcanza en 40 a 60 por ciento de los pacientes (Delgado y colaboradores, 2021). Antes de KATHERINE, esas personas completaban 12 meses de trastuzumab (Delgado y colaboradores, 2021).

La idea de usar la respuesta para ajustar lo que viene después de la cirugía recibió el nombre de tratamiento posneoadyuvante (Matuschek y colaboradores, 2022). Permite intensificar el tratamiento cuando el riesgo sigue alto y reducirlo cuando el pronóstico es bueno (Matuschek y colaboradores, 2022). KATHERINE fue el estudio que llevó esta idea al cáncer HER2 positivo (Delgado y colaboradores, 2021). El post sobre signos, síntomas e historia ayuda a no olvidar el hormigueo en los pies de la profesora, que pesa en la elección, y el post sobre toma de decisiones clínicas recuerda que el informe de la pieza debe estar completo antes de la decisión.

Qué enseña la escena

La escena entrena seis hábitos. El primero es leer el informe de la pieza buscando enfermedad invasiva, no solo enfermedad in situ. El segundo es saber qué tratamiento neoadyuvante se hizo, porque la indicación exige taxano y trastuzumab. El tercero es verificar la función del corazón antes de comenzar. El cuarto es preguntar sobre neuropatía, hígado y sangrado. El quinto es planificar la radioterapia y la hormonoterapia junto con el T-DM1. El sexto es explicar a la paciente que el objetivo es reducir el riesgo de que el cáncer vuelva, no prometer cura.

Qué no está en juego

El texto no trata en detalle el pertuzumab adyuvante, que es el tema del próximo texto de esta serie. Tampoco discute los conjugados de anticuerpo más nuevos que están en prueba en ese escenario. El post sobre incertidumbre diagnóstica ayuda cuando el informe deja duda sobre qué es enfermedad invasiva y qué es enfermedad in situ.

Quién es candidata: la enfermedad residual como pista

Enfermedad invasiva residual

El KATHERINE incluyó pacientes con tumor invasivo residual en la mama o en los ganglios linfáticos de la axila después del tratamiento neoadyuvante (ficha técnica de Kadcyla de 03/2026). La EMA cambió el texto de la indicación para dejar claro que solo la enfermedad residual invasiva, y no la in situ, entró en el estudio (Delgado y colaboradores, 2021). En la escena, los 8 mm de carcinoma invasivo y el ganglio linfático positivo colocan a la profesora dentro de la indicación.

El tratamiento neoadyuvante realizado

El estudio exigía al menos 9 semanas de trastuzumab con quimioterapia basada en taxano antes de la cirugía (Delgado y colaboradores, 2021). Un segundo agente anti-HER2 y antraciclina estaban permitidos (Delgado y colaboradores, 2021). En la ficha técnica, 77 por ciento habían recibido antraciclina y 20 por ciento recibieron otro agente anti-HER2, casi siempre pertuzumab (ficha técnica de Kadcyla de 03/2026). Esto quiere decir que pocos pacientes del estudio hicieron el bloqueo doble que hoy es común (Delgado y colaboradores, 2021) (Liu y colaboradores, 2026). La profesora hizo trastuzumab con pertuzumab, así que está en el grupo menor del estudio.

HER2 confirmado

En el estudio, el HER2 positivo se definía como inmunohistoquímica 3+ o razón de amplificación por hibridación in situ de 2,0 o más, verificado en laboratorio central (ficha técnica de Kadcyla de 03/2026). La ficha técnica pide una prueba autorizada por la FDA, hecha en un laboratorio con competencia comprobada (ficha técnica de Kadcyla de 03/2026). A veces, la pieza quirúrgica muestra HER2 negativo en un tumor que era positivo en la biopsia (Loibl y colaboradores, 2022). El post sobre diagnóstico diferencial ayuda a pensar en las explicaciones para ese cambio, como error de prueba, heterogeneidad del tumor o selección de células por el tratamiento.

Corazón, hígado y nervios

Las pacientes con disfunción cardiopulmonar fueron excluidas del estudio (Delgado y colaboradores, 2021). La ficha técnica indica evaluar la fracción de eyección del ventrículo izquierdo antes de empezar y la función del hígado antes de cada dosis (ficha técnica de Kadcyla de 03/2026). La ficha técnica no enumera contraindicaciones (ficha técnica de Kadcyla de 03/2026). Aun así, el hormigueo que la profesora ya tiene importa, porque la neuropatía periférica fue más común con T-DM1 (Delgado y colaboradores, 2021). El post sobre pausa diagnóstica ayuda a hacer esa verificación antes de la primera infusión.

Qué probó el KATHERINE

Diseño

El KATHERINE fue un estudio de fase 3, aleatorizado, multicéntrico y abierto (Delgado y colaboradores, 2021). De 1925 pacientes evaluadas, 1486 fueron aleatorizadas en una proporción de 1 a 1 (Delgado y colaboradores, 2021). La aleatorización se estratificó por estadio clínico en la presentación, receptor hormonal, tratamiento anti-HER2 antes de la cirugía y situación de los ganglios linfáticos después del tratamiento (ficha técnica de Kadcyla de 03/2026). El estudio fue abierto porque los dos medicamentos tienen toxicidades muy diferentes, y la EMA aceptó esa justificación (Delgado y colaboradores, 2021).

Los dos brazos

El T-DM1 se administró por vía intravenosa en dosis de 3,6 mg/kg cada 3 semanas (ficha técnica de Kadcyla de 03/2026). El trastuzumab se administró por vía intravenosa en dosis de 6 mg/kg cada 3 semanas, después de una dosis de carga de 8 mg/kg (Delgado y colaboradores, 2021). Los dos brazos tenían 14 ciclos, salvo recidiva, retiro del consentimiento o toxicidad inaceptable (ficha técnica de Kadcyla de 03/2026). Quien interrumpía el T-DM1 por un motivo distinto de la recidiva podía completar el tiempo con trastuzumab (ficha técnica de Kadcyla de 03/2026).

Radioterapia y hormonoterapia

Los pacientes recibían radioterapia y hormonoterapia junto con el tratamiento del estudio, según las directrices locales (ficha técnica de Kadcyla de 03/2026). Esto importa en la práctica, porque la profesora tiene receptor de estrógeno positivo y probablemente hará las dos cosas al mismo tiempo que el T-DM1.

Desenlaces

El desenlace principal fue la supervivencia libre de enfermedad invasiva, que cuenta recidiva en la mama, recidiva local o regional, metástasis a distancia, cáncer invasivo en la otra mama o muerte por cualquier causa (ficha técnica de Kadcyla de 03/2026). La supervivencia global era secundaria y solo podía testarse si el desenlace principal era positivo (Delgado y colaboradores, 2021). El estudio se diseñó con 56 por ciento de potencia para detectar una razón de riesgo de 0,80 en la supervivencia global, y la EMA reconoció que un estudio con mayor potencia tal vez no fuera viable (Delgado y colaboradores, 2021).

Lo que mostró el KATHERINE

Análisis principal

En el análisis interino planificado, con corte de datos en 25 de julio de 2018 y mediana de seguimiento de cerca de 41 meses, el estudio alcanzó el desenlace principal (Delgado y colaboradores, 2021). Hubo evento en 12,2 por ciento del grupo del T-DM1 y en 22,2 por ciento del grupo del trastuzumab (ficha técnica de Kadcyla de 03/2026). La razón de riesgo fue de 0,50, con intervalo de confianza de 95 por ciento de 0,39 a 0,64 (ficha técnica de Kadcyla de 03/2026). A los 3 años, 88,3 por ciento del grupo del T-DM1 estaban vivos y sin enfermedad invasiva, frente a 77,0 por ciento del grupo del trastuzumab (ficha técnica de Kadcyla de 03/2026).

Supervivencia global

En el primer análisis, los datos de supervivencia eran inmaduros, con razón de riesgo de 0,70 e intervalo de 0,47 a 1,05 (Delgado y colaboradores, 2021). Por eso la EMA pidió el análisis final de supervivencia global, con plazo en 30 de junio de 2024 (Delgado y colaboradores, 2021). En el segundo análisis interino de supervivencia descrito en la ficha técnica, la razón de riesgo fue de 0,66, con intervalo de 0,51 a 0,87, y la diferencia fue estadísticamente significativa (ficha técnica de Kadcyla de 03/2026). Con mediana de seguimiento de 101 meses, la supervivencia libre de enfermedad invasiva a 7 años fue de 80,8 por ciento con T-DM1 y de 67,1 por ciento con trastuzumab, y la supervivencia global a 7 años fue de 89,1 por ciento y de 84,4 por ciento (Geyer y Loibl, 2025).

La tabla resume los números principales.

Medida	T-DM1	Trastuzumab	Fuente
Sin enfermedad invasiva a 3 años	88,3 por ciento	77,0 por ciento	(ficha técnica de Kadcyla de 03/2026)
Razón de riesgo para enfermedad invasiva o muerte	0,50 (0,39 a 0,64)	Referencia	(ficha técnica de Kadcyla de 03/2026)
Sin enfermedad invasiva a 7 años	80,8 por ciento	67,1 por ciento	(Geyer y Loibl, 2025)
Vivos a 7 años	89,1 por ciento	84,4 por ciento	(Geyer y Loibl, 2025)
Razón de riesgo para muerte	0,66 (0,51 a 0,87)	Referencia	(ficha técnica de Kadcyla de 03/2026)

Dónde volvió el cáncer

La metástasis a distancia fue el evento más común en los dos brazos (Delgado y colaboradores, 2021). Entre quienes tuvieron recidiva, el sistema nervioso central fue el primer sitio en 43 de 91 pacientes del T-DM1, 47 por ciento, y en 30 de 165 del trastuzumab, 18 por ciento (Delgado y colaboradores, 2021). El número total de pacientes con recidiva en el sistema nervioso central durante el seguimiento, sin embargo, fue parecido, 45 frente a 40 (Delgado y colaboradores, 2021). La EMA concluyó que el beneficio apareció sobre todo fuera del sistema nervioso central (Delgado y colaboradores, 2021). En la práctica, un dolor de cabeza nuevo durante el seguimiento merece atención.

Subgrupos y biomarcadores

Entre quienes habían recibido dos o más agentes anti-HER2 antes de la cirugía, la razón de riesgo fue de 0,54, con intervalo de 0,27 a 1,06 (Delgado y colaboradores, 2021). El intervalo incluye el valor 1 porque el grupo era pequeño, así que ese dato debe leerse con cautela. En el análisis de biomarcadores, el beneficio del T-DM1 fue consistente en todos los principales subgrupos definidos por la señalización del HER2 y por la activación inmune del tumor (Denkert y colaboradores, 2023). La expresión alta del gen del HER2 en la enfermedad residual se asoció a más riesgo en el brazo del trastuzumab, pero no en el brazo del T-DM1 (Denkert y colaboradores, 2023).

HER2 negativo en la pieza

En 845 pares de muestras con resultado central válido, 70 piezas residuales, 8,3 por ciento, eran HER2 negativas (Loibl y colaboradores, 2022). En ese grupo, hubo 11 eventos entre 42 pacientes del trastuzumab y ninguno entre 28 del T-DM1 (Loibl y colaboradores, 2022). El análisis fue descriptivo, con grupos pequeños (Loibl y colaboradores, 2022). Dos textos de 2025 discuten si el cambio a T-DM1 todavía se justifica cuando la pieza es HER2 negativa: uno dice que sí (Geyer y Loibl, 2025), y otro plantea dudas a partir de casos atendidos (Tjalma y colaboradores, 2025). El post sobre razonamiento clínico interprofesional muestra por qué el patólogo necesita estar en esa conversación.

Cómo usar el T-DM1 adyuvante

Dosis e infusión

La ficha técnica indica 3,6 mg/kg por vía intravenosa cada 3 semanas, en un total de 14 ciclos en el cáncer de mama inicial, salvo recidiva o toxicidad que no se pueda manejar (ficha técnica de Kadcyla de 03/2026). No se debe superar 3,6 mg/kg (ficha técnica de Kadcyla de 03/2026). La primera infusión dura 90 minutos, con observación durante y por al menos 90 minutos después; las siguientes pueden durar 30 minutos si las anteriores se toleraron bien (ficha técnica de Kadcyla de 03/2026). La ficha técnica advierte que no se debe cambiar T-DM1 por trastuzumab ni al contrario (ficha técnica de Kadcyla de 03/2026). No se usa suero glucosado al 5 por ciento (ficha técnica de Kadcyla de 03/2026).

Reducción de dosis

La primera reducción es a 3 mg/kg, y la segunda es a 2,4 mg/kg; si hace falta reducir más, se suspende el tratamiento (ficha técnica de Kadcyla de 03/2026). Después de reducir, no se vuelve a subir la dosis (ficha técnica de Kadcyla de 03/2026). Si una dosis se retrasa, debe administrarse cuanto antes, manteniendo un intervalo de 3 semanas entre las dosis (ficha técnica de Kadcyla de 03/2026).

Reglas para el cáncer de mama inicial

La ficha técnica tiene una tabla propia para el cáncer de mama inicial. Los puntos siguientes resumen las principales reglas.

• ALT superior a 3 hasta 20 veces el límite superior el día de la dosis: no administrar hasta que vuelva al grado 1 y luego reducir un nivel.
• ALT superior a 20 veces el límite superior en cualquier momento: suspender de forma definitiva.
• Plaquetas de 25.000 a menos de 75.000 el día de la dosis: esperar a que vuelvan a 75.000 o más y mantener la dosis.
• Plaquetas por debajo de 25.000: esperar a que vuelvan a 75.000 o más y reducir un nivel.
• Fracción de eyección por debajo del 45 por ciento: no administrar, repetir en 3 semanas y suspender si se confirma.
• Hiperplasia nodular regenerativa del hígado, neumonitis o enfermedad pulmonar intersticial: suspender de forma definitiva.

Los puntos provienen de la ficha técnica (ficha técnica de Kadcyla de 03/2026). En la neumonitis por radiación en el escenario adyuvante, la suspensión definitiva aplica para el grado 3 o más y para el grado 2 que no mejora con el tratamiento habitual (ficha técnica de Kadcyla de 03/2026).

Toxicidad en el estudio

Los eventos adversos de grado 3 o más ocurrieron en el 25,7 por ciento del grupo del T-DM1 y en el 15,4 por ciento del grupo del trastuzumab (Delgado y colaboradores, 2021). La suspensión por evento adverso fue del 18,0 por ciento frente al 2,1 por ciento (Delgado y colaboradores, 2021). El T-DM1 tuvo más plaquetas bajas, 28,5 por ciento frente a 2,4 por ciento, más hepatotoxicidad, 37,3 por ciento frente a 10,6 por ciento, más neuropatía periférica, 32,3 por ciento frente a 16,9 por ciento, y más sangrado, 29,2 por ciento frente a 9,6 por ciento (Delgado y colaboradores, 2021). La disfunción cardíaca fue algo más frecuente en el grupo del trastuzumab (Delgado y colaboradores, 2021). La ficha técnica informa neumonitis en el 1,1 por ciento de los tratados con T-DM1 en KATHERINE (ficha técnica de Kadcyla de 03/2026). El post sobre deterioro clínico en la sala de hospitalización ayuda a reconocer el empeoramiento de una paciente con sangrado o falta de aire.

Radioterapia simultánea

En una serie de 35 pacientes que recibieron radioterapia de la mama o de la pared torácica junto con T-DM1, el 66 por ciento tuvo reacción cutánea de grado 2 y el 9 por ciento de grado 3 (Dastgheyb y colaboradores, 2023). Todas respondieron al manejo habitual, y ninguna tuvo molestias cutáneas a largo plazo (Dastgheyb y colaboradores, 2023). Los autores piden atención a la piel cuando ambos tratamientos se hacen juntos (Dastgheyb y colaboradores, 2023).

En la vida real

En una cohorte francesa de 102 pacientes tratadas fuera de estudio, con mediana de seguimiento de 44 meses, el 7 por ciento tuvo metástasis a distancia y la supervivencia libre de enfermedad a 4 años fue del 92,5 por ciento (De Moura y colaboradores, 2025). El primer sitio de recidiva fue el sistema nervioso central en 5 pacientes, y el único factor asociado a recidiva fue el ganglio linfático positivo en el diagnóstico (De Moura y colaboradores, 2025). En una cohorte turca de 102 pacientes, el T-DM1 adyuvante tuvo buenos resultados con distintos esquemas neoadyuvantes (Agaoglu y colaboradores, 2025). En una cohorte china de 272 pacientes, trastuzumab con pertuzumab y T-DM1 no tuvieron diferencia estadística a 3 años, pero los autores advierten que el resultado solo genera hipótesis y no prueba equivalencia (Liu y colaboradores, 2026). En esa cohorte, el T-DM1 tuvo más eventos adversos de grado 3 o superior (Liu y colaboradores, 2026).

Situación regulatoria: FDA y EMA

FDA

Kadcyla tiene la BLA 125427 en la FDA, con aprobación original el 22/02/2013 para enfermedad metastásica (Drugs@FDA, BLA 125427). El suplemento S-105, que añadió el uso adyuvante en la enfermedad invasiva residual después de taxano y trastuzumab, fue aprobado el 03/05/2019 (Drugs@FDA, BLA 125427) (carta de aprobación de la FDA del 03/05/2019). La ficha técnica actual fue revisada en 03/2026 e incluye en el recuadro de advertencia la hepatotoxicidad, la toxicidad cardíaca y la toxicidad para el feto (ficha técnica de Kadcyla de 03/2026).

EMA

En la EMA, Kadcyla tuvo opinión favorable el 19/09/2013 y autorización de comercialización el 15/11/2013 (página de Kadcyla en la EMA). La solicitud de extensión para el uso adyuvante se presentó el 4 de febrero de 2019 (Delgado y colaboradores, 2021). La extensión se evaluó en el procedimiento II/0045, con opinión del comité de medicamentos de uso humano el 14/11/2019 (informe de evaluación de la EMA, 2019). La indicación europea habla de enfermedad invasiva residual en la mama o en los ganglios linfáticos después de tratamiento neoadyuvante con taxano y terapia anti-HER2 (página de Kadcyla en la EMA).

Cómo ayuda NEXO a entrenar este razonamiento

En NEXO, el caso del día es ficticio, con presentación clínica real y hasta seis pistas progresivas, y tú propones el diagnóstico buscando el código en la CIE-10. El T-DM1 adyuvante es un buen ejercicio porque la pista decisiva, el informe de la pieza, llega después de meses de tratamiento. El post sobre aprendizaje basado en casos clínicos explica por qué este formato fija el conocimiento.

Tres ejercicios con casos

Cambia la pieza. Di qué cambia si el informe mostrara solo carcinoma in situ residual, sin enfermedad invasiva.

Cambia el laboratorio. Di qué harías si, en el segundo ciclo, las plaquetas estuvieran en 60.000 el día de la dosis.

Cambia el corazón. Di qué harías si el ecocardiograma del cuarto ciclo mostrara fracción de eyección del 43 por ciento.

El post sobre simulación de consulta ayuda a entrenar la conversación con la paciente sobre beneficio, toxicidad e incertidumbre.

Los límites de uso del juego están descritos en la página de economía de NEXO. Si investigas la enseñanza del razonamiento clínico, la página para Researcher explica cómo ponerte en contacto. Los profesionales que escriben o revisan casos encuentran información en Curator y en Creators, y las instituciones pueden conocer la propuesta en la página para alianzas.

Preguntas frecuentes

¿El T-DM1 adyuvante cura el cáncer de mama?

El estudio mostró menos recidiva y más supervivencia, no una cura garantizada. A los 7 años, el 80,8 por ciento del grupo de T-DM1 estaban sin enfermedad invasiva (Geyer y Loibl, 2025).

¿Cuál es la dosis?

3,6 mg/kg por vía intravenosa cada 3 semanas, durante 14 ciclos (ficha técnica de Kadcyla de 03/2026).

¿Quien tuvo respuesta patológica completa debe recibir T-DM1?

No por la indicación. El estudio solo incluyó a quienes tenían enfermedad invasiva residual (ficha técnica de Kadcyla de 03/2026).

¿Y si la paciente recibió pertuzumab antes de la cirugía?

Ella encaja en la indicación, pero ese grupo era pequeño en el estudio, cerca del 18 por ciento (Delgado y colaboradores, 2021).

¿Puedo hacer radioterapia a la vez?

Sí, el estudio lo permitía, pero la reacción cutánea puede ser mayor (ficha técnica de Kadcyla de 03/2026) (Dastgheyb y colaboradores, 2023).

Lista de verificación final

• Confirmé enfermedad invasiva residual en el informe de la pieza.
• Confirmé taxano y trastuzumab en el tratamiento neoadyuvante.
• Revisé el HER2 de la biopsia y, si existe, el de la pieza.
• Pedí fracción de eyección antes de empezar.
• Pedí función del hígado y plaquetas antes de cada dosis.
• Pregunté sobre neuropatía y sangrado.
• Revisé la etiqueta para no confundirlo con trastuzumab.
• Expliqué que el objetivo es reducir el riesgo de recidiva.

¿Quieres practicar el razonamiento con pistas progresivas? Juega el caso del día.

Referencias

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2. Dastgheyb SS, Kim K, Doucette A, et al. Acute skin radiation toxicity seen with concurrent T-DM1: A single institutional report of 35 patients. Breast. 2023. PMID 36566691.
3. De Moura A, Gleizes O, Cabel L, et al. Efficacy and toxicity of post-neoadjuvant trastuzumab emtansine in HER2-positive breast cancer patients treated at Institut Curie Hospitals. Sci Rep. 2025. PMID 41203771.
4. Delgado J, Vleminckx C, Sarac S, et al. The EMA review of trastuzumab emtansine (T-DM1) for the adjuvant treatment of adult patients with HER2-positive early breast cancer. ESMO Open. 2021. PMID 33647599.
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