Cáncer gástrico avanzado: HER2, PD-L1 (CPS) y MSI

Un hombre de 64 años acude al servicio de urgencias con cansancio y heces oscuras. La endoscopia muestra una lesión ulcerada en el antro, y la biopsia confirma adenocarcinoma gástrico. La tomografía encuentra nódulos en el hígado y ganglios linfáticos aumentados en el retroperitoneo. El informe de patología llega con el tipo histológico y una línea sobre HER2, pero no habla de PD-L1 ni de inestabilidad de microsatélites. La familia quiere saber cuándo empieza la quimioterapia, y el residente quiere saber si se puede empezar ya. La escena es ficticia y fue escrita para enseñanza.

Este texto usa el cuadro como escenario de razonamiento clínico para estudiantes y profesionales de salud. El tema es la elección del tratamiento de primera línea en el cáncer gástrico avanzado a partir de tres biomarcadores: HER2, PD-L1 medido por la puntuación combinada positiva (CPS) e inestabilidad de microsatélites (MSI). La pregunta que el Dr. Alexei propuso para la serie es directa: qué biomarcadores deben estar disponibles antes de decidir la primera línea, y qué cambia en cada resultado. El texto no sustituye la guía de su país ni el protocolo de su servicio. Si usted juega el caso del día en NEXO, ya sabe que la pista que falta suele ser justamente la que decide la conducta.

Puntos principales

• En el cáncer gástrico avanzado, HER2, PD-L1 (CPS) y MSI o deficiencia de reparación de apareamiento (dMMR) deben estar listos antes de la primera línea, o al menos solicitados en el mismo pedido.
• El estudio ToGA estableció el trastuzumab con quimioterapia para tumores HER2 positivos, con mayor ganancia cuando la expresión es alta.
• El CheckMate 649 mostró que el nivolumab con quimioterapia prolonga la supervivencia, con beneficio concentrado en los tumores con CPS más alto.
• El KEYNOTE-859 mostró un resultado semejante con el pembrolizumab, también más fuerte cuando el CPS es igual o mayor que 10.
• Los tumores con alta inestabilidad de microsatélites forman un grupo pequeño y muy sensible a la inmunoterapia.
• Los ensayos de PD-L1 no son intercambiables, y la muestra debe tener tejido suficiente para todas las pruebas.

Por qué este es un escenario de razonamiento

Durante mucho tiempo, la primera línea del cáncer gástrico metastásico era casi siempre la misma: una fluoropirimidina con un derivado de platino. El resultado era pobre. El artículo del CheckMate 649 en Nature recuerda que, con la quimioterapia estándar, la mayoría de los pacientes con adenocarcinoma gastroesofágico HER2 negativo presentaba progresión y moría en menos de un año (Shitara y colaboradores, 2022). Ese escenario cambió porque el tumor pasó a dividirse por biología, y cada subgrupo ganó una opción propia.

El cambio trajo una trampa nueva. Antes bastaba el diagnóstico histológico para empezar. Ahora, el tratamiento correcto depende de tres respuestas que no aparecen en la endoscopia ni en la tomografía. Si el informe llega incompleto y el equipo empieza sin esperar, el paciente puede perder la oportunidad de recibir el anticuerpo que más lo beneficiaría. Si el equipo espera demasiado, el paciente sintomático empeora. El razonamiento clínico aquí no está en memorizar estudios, sino en organizar la secuencia: pedir todo de una vez, saber qué hacer mientras no llega el resultado e interpretar cada número dentro del estudio que lo validó.

También hay un problema de lenguaje. Los estudios usan puntos de corte diferentes, poblaciones diferentes y ensayos de inmunohistoquímica diferentes. Quien lee solo el titular puede creer que todo paciente HER2 negativo gana mucho con inmunoterapia, lo que no es cierto. Quien lee solo el subgrupo puede creer que quien tiene CPS bajo no gana nada, lo que también es discutible. El post sobre toma de decisiones clínicas trata exactamente de ese equilibrio entre pedir el examen y saber qué cambia.

Qué hace que ese error sea fácil de cometer

La presión del tiempo es real. El paciente con sangrado, anemia y pérdida de peso parece no tener tiempo para esperar informes. En muchos servicios, la solicitud de PD-L1 y de MSI depende de un formulario aparte, de un laboratorio externo o de autorización del plan de salud. Cada una de esas etapas puede retrasar el resultado en semanas. La salida es tratar los biomarcadores como parte del diagnóstico, y no como un paso posterior. El post sobre fallas de estadificación en el cáncer gástrico muestra que muchas decisiones equivocadas empiezan con una investigación incompleta.

Los tres biomarcadores y qué responde cada uno

Cada biomarcador responde a una pregunta diferente. Pensar así evita la confusión habitual de creer que todos miden lo mismo.

• HER2 responde si el tumor depende del receptor 2 del factor de crecimiento epidérmico humano. Cuando es positivo, abre espacio para el trastuzumab junto con la quimioterapia.
• PD-L1 por CPS estima cuánto expresan el ligando 1 de la muerte programada el tumor y las células inflamatorias que lo rodean. Ayuda a estimar el tamaño del beneficio de los inhibidores de PD-1.
• MSI o dMMR identifica tumores con defecto en la reparación del ADN, que acumulan mutaciones y suelen ser muy visibles para el sistema inmunitario.

La revisión de Röcken sobre biomarcadores predictivos en el cáncer gástrico resume la lógica: los tumores con inestabilidad de microsatélites y los positivos para el virus de Epstein-Barr expresan con frecuencia moléculas de checkpoint inmunitario como PD-L1, y los tumores genómicamente estables pueden tener alteraciones de claudina 18.2 (Röcken, 2023). El mismo autor advierte que la mayoría de estos biomarcadores sufre por la heterogeneidad dentro del tumor, y que el muestreo adecuado del tejido es esencial.

En qué orden pedirlos

No existe un orden que deje uno de los tres para después. Lo ideal es que la solicitud salga junto con la confirmación del adenocarcinoma, para tumores irresecables o metastásicos. Cuando el material es pequeño, el patólogo necesita saber de antemano que va a necesitar cortes para tres pruebas, además del diagnóstico. Una conversación breve entre el endoscopista, el patólogo y el oncólogo puede ahorrar una nueva endoscopia. La claudina 18.2 ya entró en muchas rutinas como cuarto marcador, pero queda fuera del foco de este texto.

HER2: lo que enseñó el ToGA

El ToGA fue el primer estudio de fase 3 en mostrar beneficio con terapia dirigida en el cáncer gástrico avanzado. En el análisis de los datos de cribado, Van Cutsem y colaboradores relatan que el trastuzumab sumado a la quimioterapia aumentó la supervivencia global mediana en 2,7 meses en los tumores HER2 positivos, con razón de riesgo de 0,74 frente a la quimioterapia sola (Van Cutsem y colaboradores, 2015). En los pacientes con expresión más alta, definida como inmunohistoquímica 3+ o 2+ con FISH positivo, la supervivencia mediana llegó a 16,0 meses en el mismo trabajo.

Los datos de cribado del ToGA también muestran dónde buscar. La tasa de positividad fue de cerca de 22 por cada 100 tumores analizados, similar entre pacientes europeos y asiáticos. Fue bastante mayor en el tipo intestinal de Lauren que en el tipo difuso (cerca de 32 frente a 6 por cada 100) y mayor en la unión gastroesofágica que en el estómago (cerca de 32 frente a 21 por cada 100), según Van Cutsem y colaboradores (Van Cutsem y colaboradores, 2015). Esto no quiere decir que el tipo difuso prescinda de la prueba. Quiere decir que un resultado negativo en un tumor difuso es esperado, mientras que un negativo en un tumor intestinal de la unión merece una mirada crítica sobre la muestra.

Por qué el HER2 gástrico no es igual al de mama

El tumor gástrico tiene una expresión de HER2 más heterogénea y puede marcar solo la membrana basolateral o lateral de las glándulas. Rüschoff y colaboradores mostraron que la puntuación usada en mama dejaba de reconocer tumores gástricos que podrían responder, y propusieron criterios adaptados, validados en cientos de muestras diagnósticas en laboratorios de Alemania (Rüschoff y colaboradores, 2010). En el ToGA, la variación en la tinción, con 30 o menos de cada 100 células marcadas, apareció en casi la mitad de las muestras, sin perjuicio del resultado del tratamiento (Van Cutsem y colaboradores, 2015).

La consecuencia práctica es la cantidad de biopsias. Röcken relata que grupos de especialistas recomiendan al menos cinco fragmentos con tumor, tomados del sitio primario, para reducir el error de muestreo (Röcken, 2023). El resultado 2+ sigue a hibridación in situ, y solo el 3+ o el 2+ con amplificación cuentan como positivos.

HER2 positivo e inmunoterapia

El paso siguiente fue probar la suma de pembrolizumab a trastuzumab y quimioterapia. El diseño del KEYNOTE-811, publicado por Chung y colaboradores, describe un estudio doble ciego, controlado con placebo, en primera línea para adenocarcinoma gástrico o de la unión HER2 positivo (Chung y colaboradores, 2021). Los resultados de ese estudio llevaron a aprobaciones condicionadas al PD-L1 en varios países, lo que refuerza la idea de que, incluso en el tumor HER2 positivo, el CPS debe estar disponible.

PD-L1 y la puntuación combinada positiva

El CPS suma las células tumorales y las células inmunes que expresan PD-L1, divide por el total de células tumorales viables y multiplica por 100. Difiere de la puntuación de proporción tumoral usada en el pulmón porque cuenta también linfocitos y macrófagos. Esa diferencia explica por qué el mismo tumor puede parecer negativo por una medida y positivo por otra.

La primera aprobación ligada al CPS en el cáncer gástrico llegó en 2017, en Estados Unidos. El resumen de la FDA describe la aprobación acelerada de pembrolizumab para tumores con CPS igual o mayor que 1 que progresaron después de dos o más líneas, con tasa de respuesta confirmada de 13,3 por cada 100 pacientes en el estudio KEYNOTE-059 (Fashoyin-Aje y colaboradores, 2019). El mismo resumen registra que el medicamento fue aprobado junto con la prueba 22C3 pharmDx como diagnóstico complementario.

Qué punto de corte usar

El metaanálisis de Xie y colaboradores reunió 12 estudios y 6.488 pacientes tratados con inmunoterapia. La tasa de respuesta con el inhibidor aislado subió conforme al CPS: cerca de 3 por cada 100 en los tumores PD-L1 negativos, 13 con CPS igual o mayor que 1, 20 con CPS igual o mayor que 5 y 23 con CPS igual o mayor que 10 (Xie y colaboradores, 2021). Los autores concluyeron que la monoterapia no mostró ventaja de supervivencia en los pacientes PD-L1 negativos. La combinación con quimioterapia, en cambio, benefició a la población general, impulsada por el CheckMate 649.

El punto de corte, por lo tanto, no es una línea que separa beneficio de ausencia de beneficio. Es una escala en la que la ganancia crece con el CPS. Esa lectura ayuda a conversar con el paciente de CPS bajo sin prometer de más ni negar una opción aprobada.

Qué mostró el CheckMate 649

El CheckMate 649 aleatorizó pacientes con adenocarcinoma gástrico, de la unión gastroesofágica o del esófago, sin tratamiento previo para enfermedad avanzada y sin HER2 positivo conocido. Los brazos principales compararon nivolumab con quimioterapia contra quimioterapia aislada. El nivolumab se administró en dosis de 360 mg cada 3 semanas o 240 mg cada 2 semanas, junto con CapeOX (oxaliplatino 130 mg/m² el día 1 y capecitabina 1.000 mg/m² por vía oral dos veces al día en los días 1 a 14, cada 3 semanas) o FOLFOX, según la elección del investigador (Shitara y colaboradores, 2022).

Los desenlaces primarios se evaluaron en los pacientes con CPS igual o mayor que 5, que eran cerca de 60 por cada 100 participantes. Con seguimiento mínimo de 24 meses, la supervivencia mediana en ese grupo fue de 14,4 meses con nivolumab y quimioterapia contra 11,1 meses con quimioterapia aislada, con razón de riesgo de 0,70 (Shitara y colaboradores, 2022). En todos los aleatorizados, la razón de riesgo fue de 0,79 en el mismo informe.

La actualización de 3 años confirmó el efecto. Con seguimiento mínimo de 36,2 meses, la razón de riesgo para supervivencia en el CPS igual o mayor que 5 siguió en 0,70, y 21 por cada 100 pacientes estaban vivos a los 36 meses con la combinación, contra 10 por cada 100 con quimioterapia aislada (Janjigian y colaboradores, 2024). La tasa de respuesta objetiva fue de 60 contra 45 por cada 100 pacientes, y la duración mediana de la respuesta fue de 9,6 contra 7,0 meses.

Qué ocurre con CPS bajo

El análisis por subgrupos es la parte más discutida. En el artículo de Nature, las razones de riesgo para la supervivencia en los pacientes con CPS menor que 10, menor que 5 y menor que 1 fueron de 0,91, 0,94 y 0,95, todas con intervalos de confianza que cruzan 1 (Shitara y colaboradores, 2022). Esto sugiere que el beneficio se concentra en los tumores con CPS más alto. Por eso, varias agencias y guías restringieron la indicación a puntos de corte de CPS, mientras que otras la aprobaron para todos los pacientes HER2 negativos. Consulta la regla de tu país.

Toxicidad y calidad de vida

La adición de nivolumab aumentó los eventos adversos graves. En la actualización de 3 años, los eventos de grado 3 o 4 relacionados con el tratamiento ocurrieron en 60 de cada 100 pacientes con la combinación, frente a 45 de cada 100 con quimioterapia, y la mayoría de los eventos de origen inmunitario fue de grado 1 o 2 (Janjigian y colaboradores, 2024). El análisis de desenlaces reportados por los pacientes, realizado por Moehler y colaboradores, no mostró un aumento de la carga de síntomas con nivolumab, y el tiempo hasta el empeoramiento definitivo de la calidad de vida fue mayor con la combinación (Moehler y colaboradores, 2023).

Lo que mostró el KEYNOTE-859

El KEYNOTE-859 comparó pembrolizumab con quimioterapia frente a placebo con quimioterapia en 1.579 pacientes con adenocarcinoma gástrico o de la unión HER2 negativo, localmente avanzado o metastásico. Pembrolizumab se administró en dosis de 200 mg cada 3 semanas hasta 35 ciclos, con cisplatino y fluorouracilo o con CAPOX (capecitabina 1.000 mg/m² dos veces al día en los días 1 a 14 y oxaliplatino 130 mg/m² en el día 1, cada 3 semanas), según la actualización de 4,5 años de Rha y colaboradores (Rha y colaboradores, 2026).

Con un seguimiento mediano de 54,8 meses, la supervivencia mediana en la población por intención de tratar fue de 12,9 meses con pembrolizumab frente a 11,5 meses con placebo, razón de riesgo de 0,78 (Rha y colaboradores, 2026). La ganancia fue mayor según el CPS: razón de riesgo de 0,74 en CPS igual o mayor que 1 y de 0,64 en CPS igual o mayor que 10, donde la mediana llegó a 15,8 frente a 11,8 meses. Los eventos de grado 3 o 4 relacionados con el tratamiento ocurrieron en cerca de 58 frente a 49 de cada 100 pacientes.

El análisis del subgrupo chino, publicado por Qin y colaboradores, mostró resultados en la misma dirección del estudio global, lo que ayuda a sostener la aplicación de los datos en poblaciones de diferentes regiones (Qin y colaboradores, 2025).

Biomarcador	Resultado	Estudio de referencia	Lo que suele cambiar en la primera línea
HER2	IHC 3+ o IHC 2+ con ISH positiva	ToGA; KEYNOTE-811	Trastuzumab con quimioterapia; pembrolizumab puede añadirse según PD-L1 y aprobación local
HER2	Negativo	CheckMate 649; KEYNOTE-859	Quimioterapia con inhibidor de PD-1, con mayor ganancia cuanto mayor sea el CPS
PD-L1 (CPS)	Igual o mayor que 5 o 10	CheckMate 649; KEYNOTE-859	Beneficio de supervivencia más claro con la inmunoterapia
PD-L1 (CPS)	Menor que 1	CheckMate 649 (subgrupo)	Beneficio incierto; la decisión depende de la aprobación local y de la conversación con el paciente
MSI o dMMR	Inestabilidad alta o deficiencia de reparación	Metanálisis de Pietrantonio	Grupo muy sensible a la inmunoterapia; priorizar inhibidor de PD-1

Inestabilidad de microsatélites: el grupo pequeño que lo cambia todo

Los tumores con alta inestabilidad de microsatélites son pocos en la enfermedad avanzada, pero su respuesta a la inmunoterapia es muy distinta de la media. El metanálisis de Pietrantonio y colaboradores reunió los estudios KEYNOTE-062, CheckMate 649, JAVELIN Gastric 100 y KEYNOTE-061, con 2.545 pacientes con estado conocido (Pietrantonio y colaboradores, 2021). Solo 123 de ellos, cerca de 4,8 de cada 100, tenían alta inestabilidad. En ese grupo, la razón de riesgo para la supervivencia con los esquemas basados en anti-PD-1 fue de 0,34, frente a 0,85 en los tumores estables, una diferencia estadísticamente significativa.

En el CheckMate 649, solo 3 de cada 100 pacientes tenían tumores con alta inestabilidad, y la razón de riesgo para la supervivencia en ese subgrupo fue de 0,38, mientras que en los tumores estables quedó cercana a la de la población general (Shitara y colaboradores, 2022). El número pequeño de pacientes hace imprecisas las estimaciones, pero la dirección es consistente entre los estudios.

El perfil clínico del tumor inestable

La revisión de Ratti y colaboradores describe el cáncer gástrico con inestabilidad de microsatélites como más común en personas mayores, en mujeres y en el estómago distal, con menos ganglios linfáticos comprometidos (Ratti y colaboradores, 2018). Los mismos autores citan datos que sugieren peor resultado con quimioterapia perioperatoria en ese subgrupo y defienden que la prueba se haga en todos los estadios. Esas pistas ayudan a recordar la prueba, pero no sirven para decidir a quién testar. El resultado debe existir para todos los pacientes con enfermedad avanzada.

Cómo medir

En la rutina, la deficiencia de reparación se evalúa por inmunohistoquímica de las proteínas MLH1, PMS2, MSH2 y MSH6, y la inestabilidad puede medirse por reacción en cadena de la polimerasa o por secuenciación. La pérdida de expresión de una de las proteínas indica deficiencia. Los dos métodos tienen buena concordancia, y la elección depende de la estructura del laboratorio.

Muestra, ensayo y tiempo: dónde falla el razonamiento

Incluso con las tres pruebas solicitadas, la decisión puede fallar en detalles técnicos. El primero es el ensayo de PD-L1. Cada medicamento se estudió con un anticuerpo diferente: el 22C3 para el pembrolizumab y el 28-8 para el nivolumab. Yeong y colaboradores compararon los ensayos en 362 muestras y encontraron una proporción de positividad cerca de dos veces mayor con el 28-8 que con el 22C3 en todos los puntos de corte (Yeong y colaboradores, 2022). En el punto de corte de 5, la concordancia entre los dos fue solo moderada.

Angerilli y colaboradores, en una guía práctica de evaluación del PD-L1 en el cáncer gastroesofágico, muestran un mismo caso teñido con los clones SP142 y 22C3 con patrones diferentes de marcación, que pueden generar puntuaciones diferentes, y recuerdan que algunos autores afirman que los clones no deben considerarse intercambiables (Angerilli y colaboradores, 2023). El 22C3 es el aprobado para el pembrolizumab en el adenocarcinoma gastroesofágico. El mensaje es que algunos ensayos se aproximan y otros no. El informe debe decir qué anticuerpo se usó, y el oncólogo debe saber en qué estudio se validó ese número.

Errores más comunes

• Pedir solo HER2 y dejar PD-L1 y MSI para después de la primera consulta.
• Enviar una única biopsia pequeña y agotar el tejido en el diagnóstico.
• Usar un CPS medido con un anticuerpo para indicar un medicamento estudiado con otro, sin considerar la diferencia.
• Ignorar la heterogeneidad y repetir la prueba solo en el tumor primario cuando hay metástasis accesible.
• Tratar un CPS bajo como contraindicación absoluta o un CPS alto como garantía de respuesta.
• Olvidar la prueba de MSI porque el tumor no tiene el perfil clásico.

Qué hacer mientras el resultado no llega

Cuando el paciente está sintomático y los biomarcadores se retrasan, muchos equipos comienzan la quimioterapia de base y añaden el anticuerpo en el ciclo siguiente, en cuanto sale el resultado. Esa estrategia aparece en protocolos institucionales, pero no fue el diseño de los estudios, que exigían el estado conocido en la aleatorización. Discuta la elección con el equipo y registre el motivo. También vale tratar el sangrado, la anemia y el estado nutricional, que pesan tanto en el resultado como la elección del anticuerpo. El post sobre nutrición y equipo en el cáncer gástrico trata ese cuidado.

Cuándo repetir la prueba

La repetición tiene sentido en algunas situaciones:

• la muestra fue insuficiente o tenía poco tumor;
• el resultado contradice lo esperado para el tipo histológico y la localización;
• surge una metástasis accesible en la progresión;
• el informe no indica el anticuerpo o la puntuación usada.

Röcken cita un estudio en el que alteraciones patogénicas discordantes entre el tumor primario y las metástasis aparecieron en 45 de cada 100 pacientes analizados (Röcken, 2023). La heterogeneidad no es una excepción en este tumor.

Cómo ayuda NEXO a entrenar este razonamiento

En NEXO, el caso del día es ficticio, con presentación clínica real y hasta seis pistas progresivas, y tú propones el diagnóstico buscando el código en la CIE-10. El cáncer gástrico avanzado es un gran ejercicio porque el diagnóstico histológico no basta: la conducta depende de exámenes que deben recordarse e interpretarse en el contexto correcto. El post sobre diagnóstico diferencial muestra cómo organizar las pistas, y el post sobre pausa diagnóstica recuerda parar antes de iniciar un tratamiento con información incompleta.

Tres ejercicios con casos

Cambia el HER2. Di qué cambia en primera línea si el informe muestra HER2 3+ y CPS igual a 2.

Cambia el CPS. Di cómo explicarías el beneficio esperado de la inmunoterapia a un paciente con CPS menor que 1 y a otro con CPS igual a 15.

Cambia la reparación. Di qué harías si la inmunohistoquímica mostrara pérdida de MLH1 y PMS2 en un paciente de 78 años con enfermedad metastásica.

El post sobre incertidumbre diagnóstica ayuda a conversar cuando el beneficio es pequeño o incierto. Los límites de uso del juego están descritos en la página de economía de NEXO. Si investigas la enseñanza del razonamiento clínico, la página para Researcher explica cómo entrar en contacto. Los profesionales que escriben o revisan casos encuentran información en Curator y en Creators, y las instituciones pueden conocer la propuesta en la página para alianzas.

Preguntas frecuentes

¿Qué exámenes deben estar listos antes de la primera línea?

HER2, PD-L1 por CPS y MSI o dMMR. Los tres deben pedirse juntos, en cuanto se confirme el adenocarcinoma irresecable o metastásico (Röcken, 2023).

¿Todo paciente HER2 negativo debe recibir inmunoterapia?

El beneficio es mayor cuanto más alto el CPS. Con CPS menor que 1, las estimaciones del CheckMate 649 quedaron cerca de ningún efecto (Shitara y colaboradores, 2022). La indicación depende de la aprobación local y de la conversación con el paciente.

¿El CPS de un ensayo sirve para cualquier medicamento?

No necesariamente. El 28-8 tiende a dar valores más altos que el 22C3, y la concordancia en el punto de corte de 5 fue solo moderada (Yeong y colaboradores, 2022).

¿Por qué hacer la prueba de MSI si es tan raro?

Porque el grupo con alta inestabilidad tiene un beneficio mucho mayor con anti-PD-1, con razón de riesgo de 0,34 para supervivencia en el metaanálisis de Pietrantonio y colaboradores (Pietrantonio y colaboradores, 2021).

¿Cuántas biopsias se necesitan para el HER2?

Las recomendaciones de especialistas piden al menos cinco fragmentos con tumor del sitio primario, por la heterogeneidad (Röcken, 2023).

Lista de verificación final

• Confirmé el adenocarcinoma y el carácter irresecable o metastásico.
• Pedí HER2, PD-L1 (CPS) y MSI o dMMR en el mismo momento.
• Verifiqué si la muestra tenía tejido suficiente para las tres pruebas.
• Comprobé qué anticuerpo se usó en el PD-L1.
• Envié el HER2 2+ a hibridación in situ.
• Elegí el esquema según el resultado y la aprobación local.
• Expliqué el beneficio esperado sin prometer respuesta.
• Traté el sangrado, la anemia y la nutrición mientras no llegaban los informes.

¿Quieres practicar el razonamiento con pistas progresivas? Juega el caso del día.

Referencias

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