Pembrolizumab perioperatorio en pulmón: KEYNOTE-671

Un conductor de autobús de 62 años, exfumador, se somete a una tomografía de tórax por hemoptisis discreta. El examen muestra una masa de 5 cm en el lóbulo superior derecho con ganglios linfáticos aumentados en el mediastino del mismo lado. La biopsia por broncoscopia confirma carcinoma escamoso, y la punción de un ganglio linfático mediastínico es positiva. El estadificación no muestra metástasis a distancia. En la reunión multidisciplinaria, el cirujano considera que el tumor puede extirparse con lobectomía. El oncólogo recuerda que el paciente usa metotrexato para artritis reumatoide y que el perfil molecular aún no ha llegado. La escena es ficticia y fue escrita para enseñanza.

Este texto usa el cuadro como escenario de razonamiento clínico para estudiantes y profesionales de salud. El tema es el pembrolizumab perioperatorio en el cáncer de pulmón de células no pequeñas resecable, probado en el estudio KEYNOTE-671. El foco es integrar estadio, resecabilidad, perfil molecular y contraindicaciones antes de elegir la inmunoterapia. No sustituye el protocolo de su servicio ni la decisión del equipo multidisciplinario. Si usted juega el caso del día en NEXO, reconocerá el desafío: decidir con pistas que llegan en secuencia.

Puntos principales

• El esquema del KEYNOTE-671 combina 4 ciclos de pembrolizumab con quimioterapia antes de la cirugía y hasta 13 ciclos de pembrolizumab después.
• La supervivencia libre de eventos mejoró, con razón de riesgo de 0,58 en el primer análisis interino.
• En el segundo análisis interino, la supervivencia global también mejoró, con razón de riesgo de 0,72 y 71 por ciento contra 64 por ciento vivos a los 36 meses.
• El estudio excluyó a personas con enfermedad autoinmune activa que necesitó tratamiento sistémico en los 2 años anteriores y a quienes necesitaban inmunosupresión.
• La prueba molecular no era obligatoria en el estudio, y pocos pacientes con EGFR o ALK alterados entraron.
• La FDA aprobó la indicación el 16/10/2023, y el comité de la EMA dio parecer favorable el 22/02/2024.

Por qué este es un escenario de razonamiento

Hasta hace poco, el paciente con cáncer de pulmón operable de estadio II o III recibía cirugía y quimioterapia, antes o después de la operación. La inmunoterapia entró en este escenario por dos caminos. Uno fue la inmunoterapia solo después de la cirugía, como en los estudios del atezolizumab y del pembrolizumab adyuvantes (Wakelee y colaboradores, 2023). El otro fue la inmunoterapia con quimioterapia solo antes de la cirugía, como en el estudio CheckMate 816 con nivolumab (Clementi y colaboradores, 2025). El KEYNOTE-671 probó la suma de las dos fases, antes y después de la operación (Wakelee y colaboradores, 2023) (Deboever y Zhang, 2023).

La elección entre estas estrategias depende de muchas pistas a la vez: estadio, probabilidad real de resección completa, perfil molecular, histología, enfermedades del paciente y su preferencia. El post sobre signos, síntomas e historia ayuda a no olvidar la artritis reumatoide del conductor, y el post sobre toma de decisiones clínicas recuerda que el perfil molecular debe estar listo antes de la decisión.

Qué enseña la escena

La escena entrena seis hábitos. El primero es confirmar el estadio, incluidos los ganglios linfáticos del mediastino. El segundo es decidir la resecabilidad en equipo. El tercero es esperar el perfil molecular antes de comenzar la inmunoterapia. El cuarto es buscar contraindicaciones, como enfermedad autoinmune e inmunosupresión. El quinto es planificar la secuencia completa, con fechas para la cirugía y la fase adyuvante. El sexto es vigilar los efectos adversos inmunomediados en todas las fases.

Qué no está en juego

El texto no trata en detalle del alectinib adyuvante en el cáncer con ALK positivo, que fue el tema del primer texto de esta serie. Tampoco compara en detalle todos los esquemas perioperatorios disponibles. El post sobre incertidumbre diagnóstica ayuda cuando el perfil molecular tarda y el equipo necesita decidir si espera.

Quién es candidato: estadio, resecabilidad y perfil molecular

Estadio

El KEYNOTE-671 incluyó a adultos con cáncer de pulmón de células no pequeñas sin tratamiento previo, en estadio II, IIIA o IIIB con N2, según la octava edición del sistema de estadificación, considerados resecables tras la evaluación quirúrgica (Wakelee y colaboradores, 2023). La ficha de la FDA indica el esquema para tumores resecables de 4 cm o más o con ganglio linfático positivo (ficha de Keytruda de 04/2026). La indicación europea habla de estadios II, IIIA o IIIB (T3-4N2) con alto riesgo de recidiva (informe de evaluación de la EMA, 2024). El conductor de la escena, con tumor de 5 cm y ganglio linfático mediastínico positivo del mismo lado, encaja en los dos textos.

Resecabilidad

La decisión sobre qué es resecable corresponde al equipo, no a una sola persona. Una revisión de 2026 recuerda que un estudio de fase 2 aporta evidencia inicial para que el equipo multidisciplinario oriente la quimioinmunoterapia neoadyuvante en enfermedad en el límite de la resecabilidad (Patel y colaboradores, 2026). La misma revisión recuerda que la novena edición de la estadificación cambia la clasificación de los ganglios linfáticos y debe influir en esa decisión (Patel y colaboradores, 2026). Otra revisión destaca la colaboración multidisciplinaria y el plan individual para equilibrar eficacia, viabilidad de la cirugía, toxicidad y costo (Kim y Lee, 2026). El post sobre razonamiento clínico interprofesional muestra cómo funciona esa conversación en la práctica.

Perfil molecular

En el KEYNOTE-671, el EGFR y el ALK se analizaban localmente a criterio del investigador (Wakelee y colaboradores, 2023). Como la prueba no era obligatoria, pocos pacientes con esas alteraciones entraron, y el estudio no permite conclusiones en ese grupo (Wakelee y colaboradores, 2023). Los estudios de inmunoterapia de inducción excluyeron tumores con EGFR o ALK alterados (Lavaud y colaboradores, 2024). Por eso, el perfil molecular debe estar listo antes de la decisión. El panel italiano de especialistas habla de quimioinmunoterapia perioperatoria en tumores sin dependencia de oncogén (de Marinis y colaboradores, 2025). El post sobre diagnóstico diferencial ayuda a mantener abiertas las opciones hasta que llegue el resultado.

Contraindicaciones

El estudio excluyó a personas con enfermedad autoinmune activa que requirió tratamiento sistémico en los 2 años anteriores y a personas con una condición que exigía inmunosupresión (ficha de Keytruda de 04/2026). La ficha no enumera contraindicaciones absolutas, pero advierte sobre reacciones inmunomediadas graves y fatales (ficha de Keytruda de 04/2026). El conductor usa metotrexato para la artritis reumatoide, lo que lo dejaría fuera del estudio. Eso no prohíbe el tratamiento, pero exige hablar con el reumatólogo y con el paciente sobre el riesgo de empeoramiento de la enfermedad y sobre el hecho de que no hay datos del estudio para alguien como él. El post sobre pausa diagnóstica ayuda a hacer esa parada antes de la primera infusión.

Lo que probó el KEYNOTE-671

Diseño

El KEYNOTE-671 fue un estudio de fase 3, aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo (Spicer y colaboradores, 2024). Entre abril de 2018 y diciembre de 2021, se evaluaron 1364 personas y se aleatorizaron 797, 397 para pembrolizumab y 400 para placebo (Wakelee y colaboradores, 2023). La aleatorización se estratificó, entre otros factores, por región, Asia oriental o no (Wakelee y colaboradores, 2023).

Fase neoadyuvante

La fase previa a la cirugía tuvo 4 ciclos de pembrolizumab 200 mg o placebo por vía intravenosa cada 3 semanas (Spicer y colaboradores, 2024). Junto con eso, todos recibieron cisplatino 75 mg/m² cada 3 semanas (Spicer y colaboradores, 2024). Quienes tenían histología escamosa recibieron gemcitabina 1000 mg/m² los días 1 y 8 de ciclos de 3 semanas, y quienes tenían histología no escamosa recibieron pemetrexed 500 mg/m² cada 3 semanas (Spicer y colaboradores, 2024).

Cirugía

La operación, lobectomía, bilobectomía, neumonectomía o resección en manguito, debía realizarse hasta 20 semanas después de la primera dosis neoadyuvante (Spicer y colaboradores, 2024). La imagen se realizaba después de la fase neoadyuvante, pero los tumores no se reestadificaban formalmente antes de la cirugía (Wakelee y colaboradores, 2023). La radioterapia se usó en situaciones seleccionadas (Wakelee y colaboradores, 2023).

Fase adyuvante

La fase posterior a la cirugía comenzaba entre 4 y 12 semanas después de la operación, con pembrolizumab 200 mg o placebo cada 3 semanas durante hasta 13 ciclos (Wakelee y colaboradores, 2023). Los desenlaces principales fueron la supervivencia libre de eventos y la supervivencia global (Wakelee y colaboradores, 2023). La respuesta patológica mayor, con hasta 10 por ciento de células tumorales viables, y la respuesta patológica completa fueron desenlaces secundarios principales (Wakelee y colaboradores, 2023).

Lo que mostró el KEYNOTE-671

Cirugía y resección

En el grupo de pembrolizumab, 79,4 por ciento se sometió a la cirugía del estudio y 66,9 por ciento recibió al menos una dosis adyuvante (Wakelee y colaboradores, 2023). Entre los operados, la resección completa fue de 92,0 por ciento con pembrolizumab y de 84,2 por ciento con placebo (Wakelee y colaboradores, 2023). La ficha técnica informa que 6 por ciento de los tratados con pembrolizumab y 4,3 por ciento de los tratados con placebo no se sometieron a la cirugía por reacciones adversas (ficha técnica de Keytruda de 04/2026).

Primer análisis interino

A los 24 meses, 62,4 por ciento del grupo de pembrolizumab estaban vivos y sin evento, frente a 40,6 por ciento del grupo placebo (Wakelee y colaboradores, 2023). La razón de riesgo para supervivencia libre de eventos fue de 0,58, con intervalo de confianza de 95 por ciento de 0,46 a 0,72 (Wakelee y colaboradores, 2023). La respuesta patológica mayor fue de 30,2 por ciento frente a 11,0 por ciento, y la respuesta patológica completa fue de 18,1 por ciento frente a 4,0 por ciento (Wakelee y colaboradores, 2023). En este análisis, la supervivencia global aún no había cruzado el límite de significancia (Wakelee y colaboradores, 2023).

Segundo análisis interino

Con mediana de seguimiento de cerca de 3 años, el pembrolizumab mejoró la supervivencia global, con razón de riesgo de 0,72 e intervalo de 0,56 a 0,93 (Spicer y colaboradores, 2024). A los 36 meses, 71 por ciento estaban vivos en el grupo de pembrolizumab y 64 por ciento en el grupo placebo (Spicer y colaboradores, 2024). La mediana de supervivencia libre de eventos fue de 47,2 meses frente a 18,3 meses, con razón de riesgo de 0,59 (Spicer y colaboradores, 2024). Las curvas de supervivencia comenzaron a separarse cerca del mes 16 (Spicer y colaboradores, 2024).

La tabla resume los números principales.

Medida	Pembrolizumab	Placebo	Fuente
Supervivencia libre de eventos a 24 meses	62,4 por ciento	40,6 por ciento	(Wakelee y colaboradores, 2023)
Respuesta patológica completa	18,1 por ciento	4,0 por ciento	(Wakelee y colaboradores, 2023)
Resección completa entre los operados	92,0 por ciento	84,2 por ciento	(Wakelee y colaboradores, 2023)
Vivos a 36 meses	71 por ciento	64 por ciento	(Spicer y colaboradores, 2024)
Razón de riesgo para supervivencia global	0,72 (0,56 a 0,93)	Referencia	(Spicer y colaboradores, 2024)

Subgrupos

El beneficio relativo aumentó con la expresión de PD-L1, con razón de riesgo para supervivencia libre de eventos de 0,42 con escore de 50 por ciento o más, 0,51 de 1 a 49 por ciento y 0,77 por debajo de 1 por ciento (Wakelee y colaboradores, 2023). En todos los casos la razón favoreció al pembrolizumab, pero los subgrupos eran pequeños (Wakelee y colaboradores, 2023). En un análisis exploratorio de los 239 pacientes de estadio II, murieron 29 de 118 con pembrolizumab y 42 de 121 con quimioterapia sola, razón de riesgo de 0,69 con intervalo de 0,43 a 1,11 (Tsuboi y colaboradores, 2026). Ese intervalo incluye el valor 1, así que el resultado del estadio II es incierto. También hay un análisis de los participantes japoneses (Tsuboi y colaboradores, 2026, participantes japoneses).

La pregunta que el estudio no responde

Como los dos brazos eran diferentes antes y después de la cirugía, el estudio no dice cuánto del beneficio viene de la fase adyuvante (Deboever y Zhang, 2023). Aún hay duda sobre si juntar las fases neoadyuvante y adyuvante aporta un beneficio más allá de cada una por separado (Deboever y Zhang, 2023). Una revisión recuerda que el CheckMate 816, solo neoadyuvante, también mostró una ganancia de supervivencia global a 5 años (Clementi y colaboradores, 2025).

Respuesta patológica y biomarcadores

Un análisis exploratorio mostró beneficio de supervivencia libre de eventos con pembrolizumab tanto en quienes tuvieron respuesta patológica mayor como en quienes no la tuvieron, y lo mismo para la respuesta patológica completa (Wakelee y colaboradores, 2023). Esto quiere decir que la ausencia de respuesta completa en la pieza no basta, por sí sola, para concluir que el tratamiento fracasó. Aun así, la respuesta en la pieza es una pista útil para conversar con el paciente sobre el riesgo de recidiva. El ADN tumoral circulante es otro candidato para orientar la decisión después de la cirugía (Deboever y Zhang, 2023). En el CheckMate 816, ningún paciente con ADN tumoral circulante aún positivo después de la fase neoadyuvante tuvo respuesta patológica completa (Deboever y Zhang, 2023). Para los autores de otra revisión, el estadio, la biología del tumor, la respuesta patológica y biomarcadores como el ADN tumoral circulante deben orientar cada vez más la elección entre las estrategias, que forman un continuo y no compiten entre sí (Patel y colaboradores, 2026). Estos biomarcadores todavía no forman parte de la indicación de la ficha técnica.

Cómo usar el pembrolizumab perioperatorio

Dosis y duración

La ficha técnica indica, para cáncer de pulmón, 200 mg cada 3 semanas o 400 mg cada 6 semanas (ficha técnica de Keytruda de 04/2026). No hay reducción de dosis del pembrolizumab (ficha técnica de Keytruda de 04/2026). Quien tiene progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable ligada al pembrolizumab en la fase neoadyuvante no debe recibir la fase adyuvante (ficha técnica de Keytruda de 04/2026).

Toxicidad

En el primer análisis, se vieron eventos adversos de grado 3 o más ligados al tratamiento en el 44,9 por ciento del grupo de pembrolizumab y en el 37,3 por ciento del grupo placebo (Wakelee y colaboradores, 2023). Se vieron eventos posiblemente inmunomediados y reacciones a la infusión en el 25,3 por ciento y en el 10,5 por ciento (Wakelee y colaboradores, 2023). Murieron por cualquier causa hasta 30 días después de la cirugía 6 pacientes del pembrolizumab, el 1,8 por ciento, y 2 del placebo, el 0,6 por ciento (Wakelee y colaboradores, 2023). En la fase neoadyuvante, ocurrieron reacciones adversas fatales en el 1,3 por ciento, y la suspensión definitiva de algún medicamento por reacción adversa ocurrió en el 18 por ciento (ficha técnica de Keytruda de 04/2026). En la fase adyuvante, el 14 por ciento tuvo reacciones adversas graves y el 12 por ciento suspendió el pembrolizumab por reacción adversa (ficha técnica de Keytruda de 04/2026).

Qué vigilar

La vigilancia sigue las advertencias de la ficha técnica. Los puntos siguientes resumen los principales.

• Neumonitis inmunomediada, más frecuente en quienes recibieron radioterapia de tórax.
• Hipotiroidismo y otras alteraciones de la tiroides, con reposición hormonal cuando está indicada.
• Diarrea y colitis, hepatitis y alteraciones de la función renal.
• Suspensión en las reacciones graves de grado 3 y suspensión definitiva en las de grado 4 o en las recurrentes.
• Suspensión definitiva si no es posible bajar la prednisona a 10 mg por día o menos en 12 semanas.
• Anticoncepción, porque el medicamento puede causar daño fetal.

Los puntos vienen de la ficha técnica (ficha técnica de Keytruda de 04/2026). La neumonitis inmunomediada apareció en el 3,4 por ciento de los pacientes de la base de seguridad, y el hipotiroidismo en el 8 por ciento (ficha técnica de Keytruda de 04/2026). El post sobre deterioro clínico en la sala de hospitalización ayuda a reconocer el empeoramiento de un paciente ingresado durante el tratamiento.

En la vida real

Un estudio de cohorte nacional en Estados Unidos mostró beneficio de la quimioinmunoterapia antes o después de la cirugía, pero menos del 30 por ciento de los pacientes potencialmente elegibles la recibieron en 2023 (Desai y colaboradores, 2025). Las revisiones sobre el papel de la inmunoterapia en la enfermedad resecable también discuten la seguridad de la cirugía después de la inmunoterapia (Dunne y colaboradores, 2024). La discusión sobre quimioterapia antes o después de la cirugía es antigua y todavía tiene puntos abiertos (Murakami, 2024).

Situación regulatoria: FDA y EMA

FDA

Keytruda tiene la BLA 125514 en la FDA, con aprobación original el 04/09/2014 (Drugs@FDA, BLA 125514). El suplemento de eficacia S-139, que añadió el uso perioperatorio en el cáncer de pulmón resecable, fue aprobado el 16/10/2023 (Drugs@FDA, BLA 125514) (carta de aprobación de la FDA del 16/10/2023). La ficha técnica actual fue revisada en 04/2026 (ficha técnica de Keytruda de 04/2026).

EMA

En la EMA, Keytruda tuvo opinión favorable el 20/05/2015 y autorización de comercialización el 17/07/2015 (página de Keytruda en la EMA). La extensión de indicación para el esquema del KEYNOTE-671 se evaluó en el procedimiento II/0134, con opinión del comité de medicamentos de uso humano el 22/02/2024 (informe de evaluación de la EMA, 2024). La indicación europea restringe el uso al cáncer resecable con alto riesgo de recidiva, con los criterios de selección en la sección 5.1 del resumen de las características del medicamento (informe de evaluación de la EMA, 2024).

Cómo NEXO ayuda a entrenar este razonamiento

En NEXO, el caso del día es ficticio, con presentación clínica real y hasta seis pistas progresivas, y tú propones el diagnóstico buscando el código en la CIE-10. La inmunoterapia perioperatoria es un buen ejercicio porque la decisión correcta depende de reunir pistas de varias personas del equipo. El post sobre aprendizaje basado en casos clínicos explica por qué este formato fija el conocimiento.

Tres ejercicios con casos

Cambia el objetivo. Di qué cambia si el perfil molecular mostrara reordenamiento de ALK.

Cambia la enfermedad autoinmune. Di qué preguntarías si el paciente tuviera enfermedad de Crohn activa en tratamiento con inmunobiológico.

Cambia la cirugía. Di qué harías si la resección fuera incompleta, con margen comprometido.

El post sobre simulación de consulta ayuda a entrenar la conversación con el paciente sobre beneficio, toxicidad e incertidumbre.

Los límites de uso del juego están descritos en la página de economía de NEXO. Si investigas la enseñanza del razonamiento clínico, la página para Researcher explica cómo entrar en contacto. Los profesionales que escriben o revisan casos encuentran información en Curator y en Creators, y las instituciones pueden conocer la propuesta en la página para alianzas.

Preguntas frecuentes

¿El pembrolizumab perioperatorio mejora la supervivencia?

Sí. En el segundo análisis interino, la razón de riesgo para supervivencia global fue de 0,72 (Spicer y colaboradores, 2024).

¿Cuál es la dosis?

200 mg por vía intravenosa cada 3 semanas, 4 ciclos con quimioterapia antes de la cirugía y hasta 13 ciclos después (Wakelee y colaboradores, 2023). La ficha técnica también permite 400 mg cada 6 semanas (ficha técnica de Keytruda de 04/2026).

¿Necesito el resultado de EGFR y ALK antes de empezar?

Sí. El estudio casi no incluyó tumores con estas alteraciones, y los estudios de inmunoterapia de inducción las excluyeron (Wakelee y colaboradores, 2023) (Lavaud y colaboradores, 2024).

¿Quien tiene una enfermedad autoinmune puede recibirlo?

Estas personas fueron excluidas del estudio cuando la enfermedad estaba activa con tratamiento sistémico en los 2 años anteriores (ficha técnica de Keytruda de 04/2026). La decisión debe ser individual.

¿El PD-L1 negativo impide el tratamiento?

No según la ficha técnica. El beneficio fue menor por debajo del 1 por ciento, pero la razón de riesgo todavía favoreció al pembrolizumab (Wakelee y colaboradores, 2023).

Lista de verificación final

• Confirmé estadio y ganglios linfáticos del mediastino.
• Discutí la resecabilidad en la reunión multidisciplinaria.
• Esperé EGFR, ALK y PD-L1 antes de empezar.
• Busqué enfermedad autoinmune e inmunosupresión.
• Prescribí 4 ciclos con cisplatino y el fármaco pareja de la histología.
• Programé la cirugía dentro de la ventana del esquema.
• Planifiqué la fase adyuvante de hasta 13 ciclos.
• Orienté sobre síntomas inmunomediados y anticoncepción.

¿Quieres practicar el razonamiento con pistas progresivas? Juega el caso del día.

Referencias

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