Subsíndrome hematopoética: citocinas e suporte

Um operador de 41 anos volta ao ambulatório 10 dias depois de passar alguns minutos perto de uma fonte de cobalto que caiu de um equipamento industrial. Na primeira semana, ele teve náusea e vômito por um dia e depois se sentiu bem. A dose estimada pela queda dos linfócitos e pela dosimetria física é de cerca de 4 Gy no corpo inteiro. Agora ele está sem queixas, mas os neutrófilos caíram para 900 por microlitro e as plaquetas para 60 mil. Ele pergunta por que precisa ficar internado se está se sentindo bem. A cena é fictícia e foi escrita para ensino.

O NEXO é um jogo diário de diagnóstico médico: um caso clínico por dia, até seis pistas progressivas e feedback por proximidade na CID-10 em cinco níveis.

Este texto usa o quadro como cenário de raciocínio clínico para estudantes e profissionais de saúde. O tema é a subsíndrome hematopoética da síndrome aguda da radiação: o que acontece com a medula, quando e como usar os fatores de crescimento, qual é a base da evidência e como cuidar de infecção, sangramento e transfusão. A triagem inicial pelos linfócitos está no post sobre a síndrome aguda da radiação e triagem por linfócitos, e não se repete aqui. Se você joga o caso do dia no NEXO, vai reconhecer o desafio: o paciente que está bem na fase latente é justamente o que mais precisa de atenção.

Principais pontos

• A fase latente engana: o paciente se sente bem enquanto a medula para de produzir.
• O REMM recomenda o fator de crescimento mieloide o mais cedo possível, em geral nas primeiras 24 horas depois do fim da exposição, para doses estimadas de 2 Gy ou mais.
• Filgrastim, pegfilgrastim, sargramostim e romiplostim foram aprovados pela FDA para essa indicação pela Animal Rule, sem ensaios em humanos.
• Prevenção de infecção, hemocomponentes irradiados e leucorreduzidos e suporte clínico são tão importantes quanto o medicamento.
• O transplante de células-tronco é para poucos pacientes, quando a recuperação da medula é improvável.

Por que este é um cenário de raciocínio

A cena testa uma intuição perigosa: se o paciente está bem, ele pode ir para casa. Na subsíndrome hematopoética, a fase latente é o período em que a medula já foi lesada, mas as células maduras do sangue ainda não acabaram. Uma revisão sobre os efeitos da radiação no corpo humano lembra que a síndrome hematopoética leva a sangramento e infecção e aumenta o risco de morte (Talapko e colaboradores, 2024). O post sobre deterioração clínica ajuda a não confiar no bom estado aparente.

O REMM lembra que, à medida que a dose no corpo inteiro ou em parte dele aumenta, a gravidade da subsíndrome hematopoética também aumenta (REMM, subsíndrome hematopoética). Num evento com muitas vítimas, é improvável que a maioria das pessoas esteja usando dosímetro, e a estimativa depende da biodosimetria e da reconstrução da dose pela localização, pelo tempo e pela proteção (REMM, subsíndrome hematopoética). O post sobre incerteza diagnóstica ajuda a decidir com uma dose estimada e não medida.

O que a cena ensina

A cena treina seis hábitos. O primeiro é reconhecer a fase latente. O segundo é começar o fator de crescimento cedo. O terceiro é conhecer os medicamentos aprovados e a origem da sua dose. O quarto é entender a força e o limite da evidência. O quinto é prevenir infecção e usar hemocomponentes certos. O sexto é saber quando pensar em transplante.

O que não está em jogo

O texto não substitui a bula nem o especialista. As doses citadas vêm do REMM e devem ser conferidas na bula vigente antes de qualquer prescrição. O texto também não discute a radiação no espaço nem a radioterapia de câncer. O post sobre tomada de decisão clínica ajuda a organizar a conduta.

O que acontece com a medula

A medula esvazia

A revisão sobre efeitos da radiação explica que a síndrome hematopoética resulta da lesão das células-tronco da medula e do tecido linfático, com queda global das células hematopoéticas (Talapko e colaboradores, 2024). A medula passa a ter mais células de gordura, que são menos sensíveis que as células-tronco, e o estágio seguinte da falência é a incapacidade de produzir as células do sangue, sobretudo as que controlam a imunidade (Talapko e colaboradores, 2024). Órgãos com divisão rápida, como intestino e medula, são lesados com mais facilidade que músculos e tendões (Talapko e colaboradores, 2024).

A revisão sobre células-tronco lembra que o sistema METREPOL divide a subsíndrome hematopoética em quatro graus, de H1 a H4, pelas células do sangue periférico nos 60 dias depois da irradiação (Qian e Cen, 2020). A mesma revisão lembra que o acidente de Chernobyl, em 26 de abril de 1986, levou à internação de 237 pessoas com suspeita de exposição grave, e que a síndrome aguda não foi confirmada em 103 delas (Qian e Cen, 2020).

Os neutrófilos e o nadir

O REMM tem ilustrações dos efeitos da radiação na contagem de células do sangue ao longo do tempo, com curvas de queda dos linfócitos, dos neutrófilos e das plaquetas (REMM, subsíndrome hematopoética). Um estudo de modelagem em primatas lembra que o tempo das mortes em relação ao nadir dos neutrófilos foi bem diferente entre os estudos: no estudo do filgrastim, quatro dos cinco animais que morreram estavam no próprio nadir, e no estudo do pegfilgrastim, 11 dos 12 animais que morreram no grupo placebo morreram depois do nadir (Harrold e colaboradores, 2020b).

O operador da cena

Com dose estimada de 4 Gy, neutrófilos de 900 e plaquetas de 60 mil no 10º dia, o operador está entrando na fase de risco. A queda vai continuar, e o nadir ainda não chegou. A internação não é para tratar o que ele sente, e sim para protegê-lo do que vem. O post sobre sinais, sintomas e história ajuda a explicar isso ao paciente.

Quando começar o fator de crescimento

Quanto antes, melhor

O REMM recomenda o fator de crescimento mieloide o mais cedo possível depois da exposição esperada ou confirmada, em geral nas primeiras 24 horas depois do fim da exposição (REMM, citocinas mieloides). Para filgrastim e pegfilgrastim, o REMM orienta não atrasar a primeira dose se o hemograma não estiver disponível logo (REMM, citocinas mieloides). A revisão sobre G-CSF lembra que os efeitos precoces dos fatores de crescimento depois da irradiação foram interpretados como ação contra a apoptose, o que levou ao princípio de que quanto antes, melhor (Hofer e colaboradores, 2014).

Na prática dos acidentes, isso nem sempre aconteceu. Uma revisão de 2015 relata que fatores estimuladores de colônias foram usados em vítimas de 16 acidentes radiológicos e nucleares, com benefícios observados, mas que só em três deles o uso começou nas primeiras 48 horas, e nos outros começou semanas depois (Singh e colaboradores, 2015). O post sobre pausa diagnóstica ajuda a não esperar o nadir para decidir.

E se já passou do primeiro dia

Um estudo em primatas com irradiação parcial do corpo, preservando cerca de 5 por cento da medula, testou o filgrastim começando no 1º, no 3º ou no 5º dia (MacVittie e colaboradores, 2015). Com 11 Gy, todos os esquemas reduziram a neutropenia em relação ao controle (MacVittie e colaboradores, 2015). A cena do operador, no 10º dia, mostra o problema real: muitos pacientes chegam tarde, e a decisão de começar o medicamento nessa fase é do especialista, com base na dose estimada e na contagem.

Quando parar

Para o filgrastim, o REMM orienta continuar a aplicação diária até os neutrófilos ficarem acima de 1000 por milímetro cúbico em 3 hemogramas seguidos, ou passarem de 10 mil depois do nadir causado pela radiação (REMM, citocinas mieloides). O hemograma deve ser repetido mais ou menos a cada 3 dias até esse ponto (REMM, citocinas mieloides).

Os quatro medicamentos aprovados

As doses do REMM

O REMM resume os esquemas da bula para a indicação de exposição aguda a doses mielossupressoras de radiação. A tabela abaixo repete esses esquemas para adultos. Doses pediátricas e esquemas para falta de medicamento estão no REMM e na bula de cada produto.

Medicamento	Esquema para adultos no REMM	Quando iniciar	Observação
Filgrastim	10 mcg/kg uma vez ao dia, por via subcutânea	O mais cedo possível, com dose estimada de 2 Gy ou mais	Manter até neutrófilos acima de 1000 em 3 hemogramas seguidos
Pegfilgrastim	2 doses de 6 mg por via subcutânea, com 1 semana de intervalo, a partir de 45 kg	O mais cedo possível, com dose estimada de 2 Gy ou mais	Especialistas recomendam não dar a 2ª dose se os neutrófilos passarem de 5000
Sargramostim	7 mcg/kg uma vez ao dia, por via subcutânea, acima de 40 kg	O mais cedo possível, com dose estimada de 2 Gy ou mais	Doses maiores por kg para crianças menores
Romiplostim	10 mcg/kg em dose única, por via subcutânea	O mais cedo possível	A bula orienta aplicar mesmo sem hemograma

Fonte da tabela: (REMM, citocinas mieloides). O REMM lembra que nenhum ensaio clínico prospectivo e randomizado em humanos provou a eficácia ou a segurança a longo prazo dos fatores de crescimento mieloide para essa indicação (REMM, citocinas mieloides). Se faltar medicamento, o REMM descreve estratégias como começar o filgrastim com 5 mcg/kg por dia em adultos e parar quando os neutrófilos chegarem a 5000, voltando à dose padrão assim que houver estoque (REMM, citocinas mieloides).

As datas de aprovação

Uma revisão de 2023 sobre medicamentos aprovados para explosões de reatores resume a sequência: o G-CSF foi aprovado pela FDA para a subsíndrome hematopoética em 2015, o GM-CSF em 2018 e o romiplostim em 2021 (Bennett e colaboradores, 2023). A mesma revisão lembra que o G-CSF foi aprovado pela primeira vez em 1990 para neutropenia da quimioterapia, o GM-CSF em 1991 e o G-CSF peguilado em 2002 (Bennett e colaboradores, 2023). Pela consulta à FDA feita no post sobre a síndrome aguda da radiação, a indicação do filgrastim é de 30/03/2015, a do pegfilgrastim de 13/11/2015, a do sargramostim de 29/03/2018 e a do romiplostim de 28/01/2021.

Os estoques

A revisão de 2015 lembra que filgrastim, sargramostim e filgrastim peguilado já tinham sido usados fora da bula em vítimas de acidentes radiológicos, e que o governo dos Estados Unidos comprou filgrastim e sargramostim para o estoque nacional estratégico, independentemente da aprovação (Singh e colaboradores, 2015). A revisão de 2023 acrescenta que, entre 2013 e 2015, o uso do G-CSF nessa indicação dependeria de autorização de uso emergencial (Bennett e colaboradores, 2023).

De onde vem a evidência

A Animal Rule

Por limites éticos, não é possível fazer ensaios clínicos em humanos expostos a doses letais de radiação, e a aprovação desses medicamentos pela FDA pode seguir as exigências da Animal Rule (Harrold e colaboradores, 2020). A regra exige modelos animais bem caracterizados e aumento significativo da sobrevida como desfecho principal (Farese e colaboradores, 2013). O post sobre raciocínio clínico interprofissional lembra que entender a origem da evidência faz parte da prescrição.

O estudo do filgrastim em primatas

No estudo pivotal, macacos rhesus receberam irradiação de corpo inteiro de 7,5 Gy, perto da dose letal para metade dos animais em 60 dias, e o filgrastim começou nas primeiras 24 horas (Farese e colaboradores, 2013). A mortalidade geral em 60 dias caiu de 59,1 por cento no grupo controle para 20,8 por cento no grupo tratado (Farese e colaboradores, 2013). Todos os animais receberam suporte clínico, com hidratação, antibióticos, analgésicos, antidiarreicos, antitérmicos, antieméticos, protetores gástricos, nutrição e transfusões (Farese e colaboradores, 2013).

O estudo de modelagem lembra que o filgrastim diário de 10 microgramas por kg reduziu a duração da neutropenia grau 4 em 4,3 dias num estudo e em 8,9 dias em outro, e que o pegfilgrastim semanal por 2 semanas reduziu essa duração em 5 dias num estudo e em 14,1 dias em outro (Harrold e colaboradores, 2020b).

Do macaco ao humano

Um estudo de modelagem usou dados de primatas, de voluntários saudáveis e de pacientes com neutropenia da quimioterapia para prever o benefício de sobrevida do filgrastim em adultos e crianças expostos à radiação (Harrold e colaboradores, 2020). O REMM explica que a dose humana de 10 mcg/kg foi escolhida porque a exposição ao medicamento nessa dose deve superar a dos primatas tratados com a mesma dose por kg (REMM, citocinas mieloides). Para o romiplostim, o REMM relata que, no estudo em animais irradiados, a sobrevida em 60 dias foi de 72,5 por cento com o medicamento e de 32,5 por cento no controle (REMM, citocinas mieloides).

O limite da evidência

Esse é o ponto de ensino mais importante da seção. A evidência é forte em animais com suporte clínico completo e fraca em humanos, que vêm de relatos de acidentes sem grupo controle. O post sobre diagnóstico diferencial ajuda a separar o que se sabe do que se supõe.

Infecção, sangue e isolamento

Infecção

Nos primatas, o suporte clínico sozinho já aumenta a sobrevida de animais expostos a doses letais (Farese e colaboradores, 2013). No paciente da cena, isso quer dizer isolamento protetor, higiene, antibiótico se houver febre com neutropenia e profilaxia conforme o especialista. O REMM tem uma página sobre o manejo da neutropenia febril como parte do cuidado da subsíndrome hematopoética (REMM, subsíndrome hematopoética). No relato do acidente com cobalto na China, o paciente recebeu G-CSF, descontaminação seletiva do intestino, antibacterianos e antifúngicos profiláticos e isolamento reverso (Guo e colaboradores, 2014).

Transfusão

O REMM lembra que a doença do enxerto contra o hospedeiro associada à transfusão é uma consequência que ameaça a vida de pacientes de risco, incluindo os que receberam dose importante no corpo inteiro (REMM, hemocomponentes). Quanto mais fresco o sangue, maior o risco, sobretudo nos 3 primeiros dias depois da doação, e a maioria dos pacientes morre de falência de múltiplos órgãos no primeiro mês (REMM, hemocomponentes). A leucorredução por filtro não basta para prevenir essa complicação, mas é recomendada porque reduz reações febris, aloimunização plaquetária e infecção por citomegalovírus; a irradiação do sangue previne a doença do enxerto (REMM, hemocomponentes).

Sangue total, concentrado de hemácias, incluindo o leucorreduzido e o congelado, e plaquetas devem ser irradiados (REMM, hemocomponentes). O REMM recomenda irradiação e leucorredução quando ambas estiverem disponíveis, mas lembra que, se a transfusão for urgente e o sangue irradiado não estiver disponível logo, não se deve hesitar em transfundir sangue não irradiado (REMM, hemocomponentes).

Plaquetas e sangramento

A queda das plaquetas segue a dos neutrófilos com algum atraso, e o sangramento é a outra face da falência da medula (Talapko e colaboradores, 2024). O romiplostim age no receptor da trombopoetina e foi aprovado para essa indicação em 2021 (Bennett e colaboradores, 2023). Na cena, as plaquetas de 60 mil no 10º dia pedem vigilância de sangramento de pele, gengiva e intestino, evitar injeções intramusculares e procedimentos sem necessidade e planejar a transfusão de plaquetas irradiadas se houver sangramento ou contagem muito baixa, conforme o protocolo do serviço. O post sobre incerteza diagnóstica lembra que a contagem isolada não decide sozinha.

Transplante

O REMM recomenda considerar o transplante de células-tronco se a recuperação da medula for improvável, e lembra que a maioria das pessoas irradiadas não será candidata (REMM, transplante de células-tronco). O transplante exige transferência para um centro especializado, e a Radiation Injury Treatment Network deve ajudar a coordenar os transplantes nos Estados Unidos (REMM, transplante de células-tronco). Se o transplante for considerado, é preciso buscar um doador compatível pelo HLA, o que ajuda a prevenir rejeição e doença do enxerto (REMM, transplante de células-tronco).

Os dados humanos são poucos. Em Kyiv, nove vítimas de Chernobyl receberam células de medula alogênicas por injeção no osso, com mediana de 26 dias depois da exposição, e o tempo mediano para os granulócitos passarem de 1000 por microlitro foi de 17,5 dias nos transplantados e de 26 dias nos 59 controles (Klymenko e colaboradores, 2011). No acidente de 2008 na China, um paciente com dose estimada de 14,5 Gy teve recuperação rápida da medula com transplante haploidêntico e células mesenquimais, mas morreu no 62º dia de falência de múltiplos órgãos (Guo e colaboradores, 2014). Uma revisão de 2024 lembra que as terapias celulares mostraram benefício em vários modelos animais, mas que ainda falta saber se vão beneficiar pacientes humanos (Christy e colaboradores, 2024).

O desfecho da cena

O operador é internado em quarto de isolamento protetor. A hematologia discute com a toxicologia e começa o fator de crescimento conforme a bula, com hemograma seriado. A tipagem HLA dele e dos irmãos é colhida por precaução. No 14º dia, ele tem febre com neutrófilos abaixo de 500, recebe antibiótico de amplo espectro em menos de 1 hora e uma transfusão de plaquetas irradiadas e leucorreduzidas. A medula volta a produzir na quarta semana, e o transplante não é necessário. O post sobre lesão combinada por radiação e trauma mostra como a conduta muda quando há ferida ou queimadura.

Como o NEXO ajuda a treinar esse raciocínio

No NEXO, cada caso começa com poucas pistas e você decide o que perguntar, o que pedir e quando fechar o raciocínio. A subsíndrome hematopoética é um bom exercício porque obriga a agir antes de o paciente piorar. O post sobre aprendizagem baseada em casos clínicos explica por que esse formato fixa o conhecimento.

Três exercícios com casos

Mude o tempo. Diga o que você faria se o operador chegasse 6 horas depois da exposição, com vômito e sem hemograma.

Mude a dose. Diga como a conversa sobre transplante mudaria se a dose estimada fosse de 9 Gy.

Mude o cenário. Diga como você usaria o estoque de filgrastim se houvesse 200 vítimas e medicamento para 50, consultando a estratégia do REMM.

O post sobre simulação de atendimento ajuda a montar esses exercícios. O post sobre bomba suja, triagem e descontaminação mostra o primeiro atendimento num evento com muitas vítimas.

Os limites de uso do jogo estão descritos na página de economia do NEXO. Se você pesquisa ensino de raciocínio clínico, a página para pesquisadores explica como entrar em contato. Profissionais que escrevem ou revisam casos encontram informações em curadoria e em criadores, e instituições podem conhecer a proposta na página para parcerias.

Perguntas frequentes

Por que internar um paciente que está bem?

Porque na fase latente a medula já foi lesada, e a queda das células do sangue ainda vai continuar (Talapko e colaboradores, 2024).

Quando começar o fator de crescimento?

O mais cedo possível, em geral nas primeiras 24 horas depois do fim da exposição (REMM, citocinas mieloides).

Esses medicamentos foram testados em humanos?

Não em ensaios clínicos. Foram aprovados pela Animal Rule, com base em estudos em animais (Harrold e colaboradores, 2020).

Posso transfundir sangue não irradiado?

Se a transfusão for urgente e não houver sangue irradiado, não se deve hesitar (REMM, hemocomponentes).

Quem deve receber transplante de medula?

Poucos pacientes, quando a recuperação da medula é improvável (REMM, transplante de células-tronco).

Checklist final

• Estimei a dose por biodosimetria e dosimetria física.
• Reconheci a fase latente e não liberei o paciente.
• Comecei o fator de crescimento cedo, conferindo a bula.
• Pedi hemograma a cada 3 dias e defini o critério de parada.
• Indiquei isolamento protetor e plano para neutropenia febril.
• Pedi hemocomponentes irradiados e leucorreduzidos.
• Colhi tipagem HLA se a recuperação parecia improvável.
• Envolvi hematologia e o centro de referência.
• Expliquei ao paciente o que esperar nas próximas semanas.

Quer praticar o raciocínio com pistas progressivas? Jogue o caso do dia.

Referências

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4. Guo M, Dong Z, Qiao J, et al. Severe acute radiation syndrome: treatment of a lethally 60Co-source irradiated accident victim in China with HLA-mismatched peripheral blood stem cell transplantation and mesenchymal stem cells. J Radiat Res. 2014. PMID 23979075.
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