Imunoterapia no pulmão: antes, depois ou nos dois tempos

Um engenheiro de 63 anos, ex-fumante, chega à consulta com uma tomografia que mostra uma massa de 5 centímetros no lobo superior direito. A PET-CT aponta captação num linfonodo mediastinal do mesmo lado, e a punção guiada por ultrassom endobrônquico confirma carcinoma escamoso com doença N2. Não há metástases a distância. O cirurgião acha que a ressecção é possível. O oncologista lembra que hoje existem três caminhos com imunoterapia: tratar antes da cirurgia, tratar depois ou tratar nos dois momentos. O paciente quer saber qual é o melhor, e se pode simplesmente operar logo. A cena é fictícia e foi escrita para ensino.

O NEXO é um jogo diário de diagnóstico médico: um caso clínico por dia, até seis pistas progressivas e feedback por proximidade na CID-10 em cinco níveis.

Este texto usa o quadro como cenário de raciocínio clínico para estudantes e profissionais de saúde. A pergunta vem da lista do Dr. Alexei para a série de oncologia: como escolher entre estratégia neoadjuvante, adjuvante ou perioperatória no câncer de pulmão ressecável? Os estudos de referência são o CheckMate 816, com nivolumabe antes da cirurgia, o AEGEAN, com durvalumabe antes e depois, e o IMpower010, com atezolizumabe depois da cirurgia e da quimioterapia. O texto não substitui a diretriz do seu país nem o protocolo do seu serviço. Se você joga o caso do dia no NEXO, vai reconhecer o desafio: escolher a ordem certa das condutas é parte do raciocínio, não um detalhe.

Principais pontos

• No câncer de pulmão de não pequenas células ressecável, a imunoterapia pode entrar antes da cirurgia, depois dela ou nos dois tempos.
• O CheckMate 816 mostrou que três ciclos de nivolumabe com quimioterapia antes da cirurgia aumentam a resposta patológica completa e a sobrevida livre de eventos.
• O AEGEAN somou durvalumabe antes e depois da cirurgia e também melhorou a sobrevida livre de eventos e a resposta patológica.
• O IMpower010 mostrou benefício do atezolizumabe adjuvante depois da quimioterapia, sobretudo com PD-L1 positivo.
• Antes de qualquer escolha, EGFR, ALK e PD-L1 precisam estar disponíveis, porque mudam a estratégia.
• A decisão precisa ser tomada pela equipe antes da cirurgia, porque o caminho neoadjuvante deixa de existir depois que o tumor sai.

Por que este é um cenário de raciocínio

Durante muito tempo, o paciente com câncer de pulmão ressecável seguia uma sequência fixa. Operava primeiro e, conforme o laudo, recebia quimioterapia depois. A quimioterapia antes da cirurgia existia, mas o ganho era parecido com o da quimioterapia depois, e muitos serviços preferiam operar logo. A chegada dos inibidores de checkpoint imunológico mudou essa conversa, porque a ordem dos tratamentos passou a fazer diferença no resultado.

Hoje, o mesmo paciente pode ser candidato a três caminhos com evidência de fase III. Isso cria um problema de raciocínio que não existia antes. A escolha precisa ser feita no momento do diagnóstico, por uma equipe que inclua cirurgia, oncologia clínica, radiologia, patologia e pneumologia. Se o paciente for operado direto, a opção neoadjuvante desaparece. Se receber tratamento antes, precisa chegar à cirurgia em boas condições.

O raciocínio aqui tem três camadas. A primeira é saber o que cada estudo testou e em que população. A segunda é reconhecer os biomarcadores que excluem a imunoterapia ou favorecem outra estratégia. A terceira é ponderar riscos práticos, como a toxicidade antes da cirurgia e a chance de o paciente não chegar a ela. O post sobre a equipe multidisciplinar no câncer de pulmão mostra por que essa decisão não pode ser de uma especialidade só.

O erro que o cenário quer evitar

O erro mais frequente não é escolher o esquema errado. É deixar a escolha acontecer por omissão. O paciente é encaminhado direto ao cirurgião, opera em duas semanas, e só depois alguém pergunta se ele poderia ter recebido tratamento antes. Num estudo de vida real com dados de cerca de 280 clínicas nos Estados Unidos, a quimioimunoterapia neoadjuvante subiu de 8,4 para 13,8 em cada 100 pacientes operados entre 2022 e 2023, e o uso total ficou abaixo de 30 em cada 100 elegíveis Desai e colaboradores, 2025.

Três estratégias e o que cada uma promete

Cada estratégia tem uma lógica biológica e prática diferente. Entender essa lógica ajuda a explicar a escolha ao paciente e a prever problemas.

Neoadjuvante

Tratar antes da cirurgia expõe o sistema imune ao tumor inteiro, com todos os antígenos ainda presentes, o que pode gerar uma resposta mais ampla. Permite também medir a resposta na peça cirúrgica, pela resposta patológica completa ou maior. O risco é a progressão durante o tratamento ou uma toxicidade que adie ou cancele a cirurgia Ni e colaboradores, 2021.

Adjuvante

Tratar depois da cirurgia garante que o tumor seja retirado sem atraso e permite decidir com o estadiamento patológico completo. A desvantagem é que o sistema imune já não tem o tumor primário como alvo, e parte dos pacientes não chega ao tratamento por complicações pós-operatórias.

Perioperatória

Tratar antes e depois soma as duas lógicas. Os estudos perioperatórios mostraram melhora de sobrevida livre de eventos, mas ainda se discute quanto a fase adjuvante acrescenta para quem já teve resposta completa na peça Peng e colaboradores, 2023.

• Neoadjuvante: resposta medida na peça, tratamento curto, risco de não chegar à cirurgia.
• Adjuvante: cirurgia sem atraso, decisão com estádio patológico, risco de não iniciar depois.
• Perioperatória: as duas fases, tratamento mais longo, mais tempo de exposição à toxicidade.
• Em todas: biomarcadores definidos antes e equipe decidindo junto.

CheckMate 816: tratar antes da cirurgia

O CheckMate 816 foi um estudo de fase III aberto. Os pacientes, com estádio IB a IIIA, foram sorteados para receber nivolumabe 360 mg com quimioterapia dupla com platina, ou a quimioterapia sozinha, a cada 3 semanas por três ciclos. A cirurgia deveria ocorrer até 6 semanas depois do fim do tratamento neoadjuvante (Mitsudomi e colaboradores, 2024). O estudo incluiu 358 pacientes, cerca de 63 em cada 100 com estádio IIIA (Mayenga e colaboradores, 2024).

A resposta patológica completa, definida como ausência de células tumorais viáveis no tumor e nos linfonodos, foi de 24 em cada 100 pacientes com nivolumabe e de 2,2 em cada 100 com quimioterapia sozinha. A sobrevida livre de eventos mediana foi de 31,6 meses contra 20,8 meses, com razão de risco de 0,63 (Mayenga e colaboradores, 2024). A cirurgia foi feita em cerca de 83 em cada 100 pacientes do grupo nivolumabe e em cerca de 75 em cada 100 do grupo controle, e eventos adversos de grau 3 ou 4 foram parecidos nos dois grupos (Mayenga e colaboradores, 2024).

PD-L1 e resposta

A resposta patológica completa foi maior com PD-L1 de 1 ou mais em cada 100 células, cerca de 33 em cada 100 pacientes, mas também apareceu com PD-L1 negativo, cerca de 17 em cada 100 (Mayenga e colaboradores, 2024). Esse dado ajuda a entender por que o PD-L1 negativo não exclui a estratégia neoadjuvante, embora o ganho seja menor.

Estudos menores ajudam a enxergar o que vem depois. No NADIM, um estudo de fase II espanhol com nivolumabe e quimioterapia no estádio IIIA, a sobrevida global em 36 meses foi de cerca de 82 em cada 100 pacientes. O DNA tumoral circulante indetectável depois do tratamento neoadjuvante se associou a melhor sobrevida, com desempenho melhor do que a resposta radiológica (Provencio e colaboradores, 2022). No primeiro estudo com nivolumabe neoadjuvante isolado, 8 dos 9 pacientes com resposta patológica maior estavam vivos e sem doença em 5 anos (Rosner e colaboradores, 2023).

AEGEAN: tratar antes e depois

O AEGEAN testou durvalumabe 1500 mg ou placebo com quimioterapia a cada 3 semanas por quatro ciclos antes da cirurgia. Depois dela, os pacientes continuaram com durvalumabe ou placebo a cada 4 semanas por até 12 ciclos (Mitsudomi e colaboradores, 2026). A análise principal excluiu pacientes com alterações documentadas de EGFR ou ALK, que haviam entrado antes de uma emenda ao protocolo (Mitsudomi e colaboradores, 2026).

O durvalumabe perioperatório melhorou a sobrevida livre de eventos, com razão de risco de 0,68, e a resposta patológica completa. Na análise final da população global, a resposta patológica completa foi de 17,2 em cada 100 com durvalumabe contra 4,3 em cada 100 com placebo (Mitsudomi e colaboradores, 2026). Pneumonite imunomediada de qualquer grau foi relatada em cerca de 5 em cada 100 pacientes no período adjuvante do subgrupo japonês (Mitsudomi e colaboradores, 2026).

O que a fase adjuvante acrescenta

O desenho perioperatório não separa o efeito de cada fase. O paciente que recebeu durvalumabe antes também o recebeu depois. Por isso, a pergunta sobre quem de fato precisa da fase adjuvante continua aberta, e revisões sobre o tema apontam essa dúvida como uma das principais da área (Peng e colaboradores, 2023). O post sobre o pembrolizumabe perioperatório no KEYNOTE-671 discute a mesma questão em outro estudo.

Estudo	Estratégia e dose	Resposta patológica completa	Desfecho principal
CheckMate 816	Nivolumabe 360 mg com quimioterapia, 3 ciclos antes	24 contra 2,2 em cada 100	Sobrevida livre de eventos, razão de risco 0,63
AEGEAN	Durvalumabe 1500 mg com quimioterapia, 4 ciclos antes e até 12 depois	17,2 contra 4,3 em cada 100	Sobrevida livre de eventos, razão de risco 0,68
IMpower010	Atezolizumabe 1200 mg a cada 3 semanas, até 16 ciclos depois da quimioterapia	não se aplica	Sobrevida livre de doença, razão de risco 0,66 no estádio II a IIIA com PD-L1 positivo

IMpower010: tratar depois da cirurgia

O IMpower010 incluiu pacientes operados com estádio IB a IIIA que receberam de um a quatro ciclos de quimioterapia adjuvante. Depois disso, foram sorteados para atezolizumabe 1200 mg a cada 3 semanas por até 16 ciclos, ou cuidado de suporte (Okada e colaboradores, 2026).

O atezolizumabe melhorou a sobrevida livre de doença no estádio II a IIIA com PD-L1 de 1 ou mais em cada 100 células tumorais, com razão de risco de 0,66. O benefício foi maior com PD-L1 de 50 ou mais, com razão de risco de 0,43. Na população com intenção de tratar, que incluía o estádio IB, o resultado não atingiu significância (Okada e colaboradores, 2026). Esses dados levaram à aprovação do atezolizumabe adjuvante para estádio II a IIIA com PD-L1 positivo, com exclusão de EGFR e ALK na União Europeia (Okada e colaboradores, 2026).

O teste de PD-L1 importa

Diferentes testes de PD-L1 podem gerar dúvida. No IMpower010, os testes SP263 e 22C3 concordaram em 83 em cada 100 amostras no limiar de 1 e em 92 em cada 100 no limiar de 50, com benefício parecido do atezolizumabe pelos dois métodos (Zhou e colaboradores, 2023). Na prática, o mais importante é que o resultado exista antes da decisão.

Uma limitação da estratégia adjuvante é que ela depende de o paciente se recuperar bem da cirurgia, completar a quimioterapia e só então iniciar a imunoterapia. Cada etapa é uma chance de perder o paciente, assunto tratado no post sobre barreiras ao tratamento curativo.

Biomarcadores que mudam a escolha

Antes de falar em imunoterapia, a equipe precisa saber se o tumor tem uma alteração dirigível. Um consenso de especialistas recomenda sequenciamento de nova geração antes do tratamento e cautela com imunoterapia neoadjuvante quando houver mutação sensível de EGFR ou fusão de ALK. O mesmo texto lembra que, na Ásia, 40 a 50 em cada 100 adenocarcinomas de pulmão têm mutação ativadora de EGFR (Qiu e colaboradores, 2021).

Para esses pacientes, a escolha muda. O osimertinibe adjuvante tem benefício de sobrevida em tumores com EGFR mutado, como discute o post sobre o estudo ADAURA, e o alectinibe adjuvante tem papel nos tumores ALK positivos, assunto do post sobre o estudo ALINA.

• EGFR: se mutado, a imunoterapia perde lugar e o tratamento dirigido ganha.
• ALK: se rearranjado, mesmo raciocínio.
• PD-L1: orienta o tamanho do benefício e define a indicação adjuvante do atezolizumabe.
• Histologia: escamoso ou não escamoso muda o esquema de quimioterapia.
• Estádio clínico: define a elegibilidade para cada estudo.

PD-L1 negativo exclui a imunoterapia?

Uma metanálise de estudos neoadjuvantes, adjuvantes e perioperatórios mostrou melhora de resposta patológica e de sobrevida livre de eventos em todos os níveis de PD-L1. A razão de risco para sobrevida livre de eventos foi de 0,80 com PD-L1 abaixo de 1 e de 0,53 com PD-L1 de 1 ou mais. O benefício de sobrevida global foi significativo com PD-L1 positivo e incerto com PD-L1 negativo (Zhang e colaboradores, 2025). O PD-L1 negativo, portanto, reduz o ganho esperado, mas não elimina a discussão.

Riscos da imunoterapia antes da cirurgia

A imunoterapia neoadjuvante pode causar eventos adversos imunomediados graves. Recomendações chinesas sobre o tema lembram que esses eventos podem levar a atraso ou cancelamento da cirurgia, a doença adicional e, raramente, à morte (Ni e colaboradores, 2021). Pneumonite, hepatite, colite, tireoidite e insuficiência adrenal são os eventos que mais preocupam antes de uma cirurgia torácica.

No CheckMate 816, porém, a combinação de nivolumabe e quimioterapia não foi mais tóxica do que a quimioterapia sozinha, e a proporção de pacientes operados foi até maior no grupo nivolumabe (Mayenga e colaboradores, 2024). O risco existe, mas não justifica, por si só, abandonar a estratégia neoadjuvante.

O que observar durante o tratamento

• Função tireoidiana, glicemia, enzimas hepáticas e cortisol antes e durante os ciclos.
• Sintomas respiratórios novos, que podem ser pneumonite e não progressão.
• Diarreia, que pode indicar colite imunomediada.
• Reestadiamento antes da cirurgia, para detectar progressão.
• Comunicação com o cirurgião sobre qualquer evento que possa mudar a data.

O post sobre pausa diagnóstica ajuda a lembrar que um sintoma novo durante a imunoterapia tem mais de uma explicação possível.

Como escolher na prática

Os estudos não compararam as três estratégias entre si. Toda comparação entre neoadjuvante, adjuvante e perioperatória é indireta. Mesmo assim, alguns princípios orientam a escolha.

Para o paciente com doença volumosa ou N2, como o do quadro inicial, a estratégia neoadjuvante ou perioperatória tem apelo forte: oferece chance de redução do tumor, mede a resposta e trata a doença micrometastática cedo. Para o paciente já operado sem tratamento prévio, a estratégia adjuvante com quimioterapia seguida de atezolizumabe é o caminho disponível quando o PD-L1 é positivo e não há EGFR ou ALK. Para tumores pequenos sem linfonodos, a imunoterapia tem papel menor.

Voltando ao engenheiro do quadro inicial

O paciente tem carcinoma escamoso, tumor de 5 centímetros e doença N2 confirmada por punção. Ele se encaixa nos critérios de elegibilidade do CheckMate 816 e do AEGEAN. Antes de escolher, a equipe confere se há EGFR ou ALK, o que é raro no escamoso, mas não impossível, e pede o PD-L1. Com esses resultados, a conversa com ele pode ser honesta: tratar antes da cirurgia aumenta muito a chance de não sobrar tumor viável na peça e reduz o risco de recidiva, ao custo de adiar a operação por cerca de dois a três meses e de expor o paciente a efeitos imunomediados.

A pergunta dele, se pode simplesmente operar logo, também merece resposta clara. Pode, e a cirurgia continuará sendo o centro do tratamento. Mas operar primeiro fecha a porta da estratégia neoadjuvante, e a imunoterapia adjuvante dependerá do PD-L1 e da recuperação depois da cirurgia. Explicar essa troca, sem pressão, é parte do cuidado.

Perguntas para a reunião de equipe

• O estadiamento mediastinal foi confirmado por tecido?
• EGFR, ALK e PD-L1 estão disponíveis?
• O tumor é ressecável agora, e continuará sendo se houver atraso?
• O paciente tem doença autoimune ativa ou outra contraindicação à imunoterapia?
• Qual é a capacidade de seguimento do serviço durante os ciclos?
• O paciente entende as opções e os riscos de cada uma?

No estudo de vida real, a sobrevida livre de metástase a distância em 18 meses foi parecida entre os grupos neoadjuvante e adjuvante, cerca de 80 e 83 em cada 100, e o teste de PD-L1 foi feito com menos frequência no grupo neoadjuvante (Desai e colaboradores, 2025). Esse dado não define qual estratégia é melhor, mas mostra que o teste de biomarcadores ainda falha justamente onde deveria vir primeiro. O post sobre tomada de decisão clínica trata desse tipo de escolha com informação incompleta.

Como o NEXO ajuda a treinar esse raciocínio

No NEXO, o caso do dia é fictício, com apresentação clínica real e até seis pistas progressivas, e você propõe o diagnóstico buscando o código na CID-10. A escolha entre neoadjuvante, adjuvante e perioperatória é um bom exercício porque depende de pistas que aparecem em momentos diferentes: o estádio clínico, os biomarcadores, o desejo do paciente e o laudo da peça. O post sobre diagnóstico diferencial mostra como treinar com pistas progressivas.

Três exercícios com casos

Mude o biomarcador. Diga o que muda se o painel mostrar deleção do éxon 19 de EGFR.

Mude o momento. Diga o que você faria se o paciente já tivesse sido operado sem tratamento prévio e o laudo mostrasse N2.

Mude a evolução. Diga como agir se o paciente desenvolver pneumonite de grau 2 depois do segundo ciclo neoadjuvante.

O post sobre incerteza diagnóstica ajuda a conversar sobre opções sem comparação direta. Os limites de uso do jogo estão na página de economia do NEXO. Se você pesquisa ensino de raciocínio clínico, a página para pesquisadores explica como entrar em contato.

Perguntas frequentes

Qual é a dose de nivolumabe no CheckMate 816?

Nivolumabe 360 mg com quimioterapia dupla com platina a cada 3 semanas, por três ciclos antes da cirurgia (Mitsudomi e colaboradores, 2024). Confira a bula do seu país antes de prescrever.

A estratégia perioperatória é melhor do que a neoadjuvante?

Não há comparação direta. Os estudos perioperatórios não separam o efeito da fase adjuvante, e essa dúvida segue aberta (Peng e colaboradores, 2023).

Quem tem EGFR mutado deve receber imunoterapia antes da cirurgia?

Em geral, não. Consensos recomendam cautela, e o AEGEAN excluiu esses pacientes da análise principal (Qiu e colaboradores, 2021) (Mitsudomi e colaboradores, 2026).

Quando usar o atezolizumabe adjuvante?

Depois da cirurgia e da quimioterapia adjuvante, no estádio II a IIIA com PD-L1 positivo, por até 16 ciclos (Okada e colaboradores, 2026).

A resposta patológica completa garante a cura?

Não garante, mas se associa a melhor prognóstico. Estudos menores mostram que resposta maior e DNA tumoral indetectável depois do tratamento indicam evolução melhor (Rosner e colaboradores, 2023) (Provencio e colaboradores, 2022).

Checklist final

• Confirmei o estádio, incluindo o mediastino, com tecido quando necessário.
• Pedi EGFR, ALK e PD-L1 antes da decisão.
• Levei o caso à reunião antes de marcar a cirurgia.
• Discuti as três estratégias com o paciente.
• Revisei contraindicações à imunoterapia.
• Planejei exames de controle de toxicidade durante os ciclos.
• Combinei com o cirurgião o prazo depois do último ciclo.
• Defini quem decide sobre a fase adjuvante depois do laudo da peça.

Quer praticar o raciocínio com pistas progressivas? Jogue o caso do dia.

Referências

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