Гематопоэтический субсиндром: цитокины

Оператор 41 года возвращается в амбулаторию через 10 дней после того, как провёл несколько минут рядом с источником кобальта, выпавшим из промышленного оборудования. В первую неделю у него в течение дня были тошнота и рвота, потом он почувствовал себя хорошо. Оценка дозы по падению лимфоцитов и по физической дозиметрии — около 4 Гр на всё тело. Сейчас он не предъявляет жалоб, но нейтрофилы упали до 900 на микролитр, а тромбоциты — до 60 тысяч. Он спрашивает, почему ему нужно лежать в стационаре, если он чувствует себя хорошо. Сцена вымышленная и написана для обучения.

В этом тексте клинический случай служит сценарием для отработки клинического мышления у студентов и медицинских работников. Тема — гематопоэтический субсиндром острого радиационного синдрома: что происходит с костным мозгом, когда и как применять факторы роста, какова доказательная база и как вести инфекцию, кровотечение и трансфузию. Начальный скрининг по лимфоцитам разобран в посте про острый радиационный синдром и скрининг по лимфоцитам и здесь не повторяется. Если вы играете случай дня в NEXO, то узнаете эту задачу: пациент, который хорошо себя чувствует в латентной фазе, как раз больше всего и нуждается во внимании.

Главные пункты

• Латентная фаза обманывает: пациент чувствует себя хорошо, пока костный мозг перестаёт производить клетки.
• REMM рекомендует миелоидный фактор роста как можно раньше, обычно в первые 24 часа после окончания облучения, при оценённой дозе 2 Гр и более.
• Филграстим, пегфилграстим, сарграмостим и ромиплостим были одобрены FDA для этого показания по Animal Rule, без испытаний на людях.
• Профилактика инфекции, облучённые и лейкоредуцированные компоненты крови и клиническая поддержка так же важны, как и лекарство.
• Трансплантация стволовых клеток показана немногим пациентам, когда восстановление костного мозга маловероятно.

Почему это сценарий для отработки мышления

Сцена проверяет опасную интуицию: если пациент чувствует себя хорошо, его можно отправить домой. При гематопоэтическом субсиндроме латентная фаза — это период, когда костный мозг уже повреждён, но зрелые клетки крови ещё не закончились. Обзор о действии радиации на организм человека напоминает, что гематопоэтический синдром ведёт к кровотечению и инфекции и повышает риск смерти (Talapko и соавторы, 2024). Пост про ухудшение клинического состояния помогает не полагаться на кажущееся хорошее состояние.

REMM напоминает, что по мере роста дозы на всё тело или на его часть растёт и тяжесть гематопоэтического субсиндрома (REMM, гематопоэтический субсиндром). При событии с множеством пострадавших маловероятно, что у большинства людей есть дозиметр, и оценка опирается на биодозиметрию и реконструкцию дозы по месту, времени и защите (REMM, гематопоэтический субсиндром). Пост про диагностическую неопределённость помогает решать при оценённой, а не измеренной дозе.

Чему учит сцена

Сцена тренирует шесть привычек. Первая — распознавать латентную фазу. Вторая — начинать фактор роста рано. Третья — знать одобренные препараты и происхождение их дозы. Четвёртая — понимать силу и предел доказательной базы. Пятая — предотвращать инфекцию и применять правильные компоненты крови. Шестая — знать, когда думать о трансплантации.

Что не рассматривается

Текст не заменяет инструкцию по применению и специалиста. Указанные дозы взяты из REMM, и перед любым назначением их нужно сверять с действующей инструкцией. Текст также не обсуждает радиацию в космосе и лучевую терапию рака. Пост про принятие клинических решений помогает организовать тактику.

Что происходит с костным мозгом

Костный мозг опустошается

В обзоре о действии радиации объясняется, что гематопоэтический синдром возникает из-за повреждения стволовых клеток костного мозга и лимфоидной ткани с общим падением числа гемопоэтических клеток (Talapko и соавторы, 2024). В костном мозге становится больше жировых клеток, которые менее чувствительны, чем стволовые клетки, а следующая стадия недостаточности — неспособность производить клетки крови, прежде всего те, что управляют иммунитетом (Talapko и соавторы, 2024). Органы с быстрым делением, такие как кишечник и костный мозг, повреждаются легче, чем мышцы и сухожилия (Talapko и соавторы, 2024).

В обзоре о стволовых клетках напоминается, что система METREPOL делит гематопоэтическую субсиндромную форму на четыре степени, от H1 до H4, по клеткам периферической крови в течение 60 дней после облучения (Qian и Cen, 2020). В том же обзоре напоминается, что авария в Чернобыле 26 апреля 1986 года привела к госпитализации 237 человек с подозрением на тяжёлое облучение, и у 103 из них острый синдром не подтвердился (Qian и Cen, 2020).

Нейтрофилы и надир

У REMM есть иллюстрации действия радиации на число клеток крови во времени с кривыми падения лимфоцитов, нейтрофилов и тромбоцитов (REMM, гематопоэтическая субсиндромная форма). В исследовании моделирования на приматах напоминается, что сроки смерти относительно надира нейтрофилов сильно различались между исследованиями: в исследовании филграстима четыре из пяти погибших животных были на самом надире, а в исследовании пегфилграстима 11 из 12 погибших животных в группе плацебо умерли после надира (Harrold и соавторы, 2020b).

Оператор на месте событий

При оценённой дозе 4 Гр, нейтрофилах 900 и тромбоцитах 60 тысяч на 10-й день оператор входит в фазу риска. Падение продолжится, и надир ещё не наступил. Госпитализация нужна не для лечения того, что он чувствует, а чтобы защитить его от того, что предстоит. Пост о признаках, симптомах и истории помогает объяснить это пациенту.

Когда начинать фактор роста

Чем раньше, тем лучше

REMM рекомендует миелоидный фактор роста как можно раньше после ожидаемого или подтверждённого облучения, обычно в первые 24 часа после окончания облучения (REMM, миелоидные цитокины). Для филграстима и пегфилграстима REMM указывает не откладывать первую дозу, если анализ крови недоступен сразу (REMM, миелоидные цитокины). В обзоре о G-CSF напоминается, что ранние эффекты факторов роста после облучения были истолкованы как действие против апоптоза, что привело к принципу «чем раньше, тем лучше» (Hofer и соавторы, 2014).

В практике аварий это происходило не всегда. В обзоре 2015 года сообщается, что колониестимулирующие факторы применяли у пострадавших в 16 радиологических и ядерных авариях с наблюдавшейся пользой, но только в трёх из них применение началось в первые 48 часов, а в остальных — спустя недели (Singh и соавторы, 2015). Пост о диагностической паузе помогает не ждать надира, чтобы принять решение.

А если первый день уже прошёл

В исследовании на приматах с частичным облучением тела с сохранением около 5 процентов костного мозга испытывали филграстим с началом на 1-й, 3-й или 5-й день (MacVittie и соавторы, 2015). При 11 Гр все схемы уменьшали нейтропению по сравнению с контролем (MacVittie и соавторы, 2015). Сцена с оператором на 10-й день показывает реальную проблему: многие пациенты обращаются поздно, и решение начинать препарат на этой стадии принимает специалист на основе оценённой дозы и числа клеток.

Когда прекращать

Для филграстима REMM рекомендует продолжать ежедневное введение, пока нейтрофилы не станут выше 1000 на кубический миллиметр в 3 анализах крови подряд или не превысят 10 тысяч после надира, вызванного радиацией (REMM, миелоидные цитокины). Анализ крови следует повторять примерно каждые 3 дня до этого момента (REMM, миелоидные цитокины).

Четыре одобренных препарата

Дозы по REMM

В REMM собраны схемы из инструкции к препарату для показания при острой экспозиции к миелосупрессивным дозам радиации. В таблице ниже эти схемы повторены для взрослых. Педиатрические дозы и схемы при отсутствии препарата приведены в REMM и в инструкции к каждому продукту.

Препарат	Схема для взрослых в REMM	Когда начинать	Примечание
Филграстим	10 мкг/кг один раз в день подкожно	Как можно раньше при оценочной дозе 2 Гр и более	Продолжать, пока нейтрофилы не превысят 1000 в 3 анализах крови подряд
Пэгфилграстим	2 дозы по 6 мг подкожно с интервалом 1 неделя, начиная с 45 кг	Как можно раньше при оценочной дозе 2 Гр и более	Специалисты рекомендуют не вводить 2-ю дозу, если нейтрофилы превысят 5000
Сарграмостим	7 мкг/кг один раз в день подкожно, свыше 40 кг	Как можно раньше при оценочной дозе 2 Гр и более	Более высокие дозы на кг для детей младшего возраста
Ромиплостим	10 мкг/кг однократно подкожно	Как можно раньше	В инструкции указано вводить даже без анализа крови

Источник таблицы: (REMM, миелоидные цитокины). REMM напоминает, что ни одно проспективное рандомизированное клиническое исследование на людях не доказало эффективность или долгосрочную безопасность миелоидных факторов роста для этого показания (REMM, миелоидные цитокины). При отсутствии препарата REMM описывает стратегии, например начинать филграстим с 5 мкг/кг в день у взрослых и прекращать, когда нейтрофилы достигнут 5000, возвращаясь к стандартной дозе, как только появится запас (REMM, миелоидные цитокины).

Даты одобрения

Обзор 2023 года о препаратах, одобренных для аварий на реакторах, обобщает последовательность: G-CSF был одобрен FDA для гематопоэтического субсиндрома в 2015 году, GM-CSF в 2018 году и ромиплостим в 2021 году (Bennett и соавторы, 2023). Тот же обзор напоминает, что G-CSF был впервые одобрен в 1990 году для нейтропении при химиотерапии, GM-CSF в 1991 году и пегилированный G-CSF в 2002 году (Bennett и соавторы, 2023). По данным запроса к FDA, сделанного в посте об остром радиационном синдроме, показание филграстима — 30/03/2015, пэгфилграстима — 13/11/2015, сарграмостима — 29/03/2018 и ромиплостима — 28/01/2021.

Запасы

Обзор 2015 года напоминает, что филграстим, сарграмостим и пегилированный филграстим уже применялись вне инструкции у пострадавших от радиологических аварий, и что правительство США закупило филграстим и сарграмостим для национального стратегического запаса независимо от одобрения (Singh и соавторы, 2015). Обзор 2023 года добавляет, что в 2013–2015 годах применение G-CSF при этом показании зависело бы от разрешения на экстренное использование (Bennett и соавторы, 2023).

Откуда берутся доказательства

Animal Rule

Из-за этических ограничений невозможно проводить клинические исследования на людях, подвергшихся летальным дозам радиации, и одобрение этих препаратов FDA может следовать требованиям Animal Rule (Harrold и соавторы, 2020). Правило требует хорошо охарактеризованных моделей на животных и значительного увеличения выживаемости как основного исхода (Farese и соавторы, 2013). Пост о межпрофессиональном клиническом мышлении напоминает, что понимание происхождения доказательств — часть назначения.

Исследование филграстима на приматах

В ключевом исследовании макаки-резусы получили общее облучение тела в дозе 7,5 Гр, близкой к летальной дозе для половины животных за 60 дней, и филграстим начинали в первые 24 часа (Farese и соавторы, 2013). Общая смертность за 60 дней снизилась с 59,1 процента в контрольной группе до 20,8 процента в группе лечения (Farese и соавторы, 2013). Все животные получали клиническую поддержку: гидратацию, антибиотики, анальгетики, противодиарейные, жаропонижающие, противорвотные, гастропротекторы, питание и переливания (Farese и соавторы, 2013).

В исследовании моделирования отмечено, что ежедневный филграстим в дозе 10 микрограммов на кг сократил длительность нейтропении 4 степени на 4,3 дня в одном исследовании и на 8,9 дня в другом, а недельный пэгфилграстим в течение 2 недель сократил эту длительность на 5 дней в одном исследовании и на 14,1 дня в другом (Harrold и соавторы, 2020b).

От макаки к человеку

В одном моделирующем исследовании использовали данные приматов, здоровых добровольцев и пациентов с нейтропенией после химиотерапии, чтобы предсказать пользу филграстима для выживаемости взрослых и детей, подвергшихся облучению (Harrold и соавторы, 2020). REMM объясняет, что человеческая доза 10 мкг/кг была выбрана потому, что экспозиция препарата в этой дозе должна превышать таковую у приматов, получавших ту же дозу на кг (REMM, миелоидные цитокины). Что касается ромиплостима, REMM сообщает, что в исследовании на облученных животных 60-дневная выживаемость составила 72,5 процента с препаратом и 32,5 процента в контроле (REMM, миелоидные цитокины).

Предел доказательств

Это самый важный учебный момент раздела. Доказательства сильны на животных при полной клинической поддержке и слабы на людях, где они происходят из сообщений об авариях без контрольной группы. Пост о дифференциальной диагностике помогает отделить известное от предполагаемого.

Инфекция, кровь и изоляция

Инфекция

У приматов одна лишь клиническая поддержка уже повышает выживаемость животных, подвергшихся летальным дозам (Farese и соавторы, 2013). Для пациента в сцене это означает защитную изоляцию, гигиену, антибиотик при лихорадке с нейтропенией и профилактику по решению специалиста. У REMM есть страница о ведении фебрильной нейтропении как части помощи при гематопоэтическом субсиндроме (REMM, гематопоэтический субсиндром). В сообщении об аварии с кобальтом в Китае пациент получал Г-КСФ, селективную деконтаминацию кишечника, профилактические антибактериальные и противогрибковые препараты и обратную изоляцию (Guo и соавторы, 2014).

Трансфузия

REMM напоминает, что реакция «трансплантат против хозяина», связанная с трансфузией, — это угрожающее жизни последствие для пациентов из группы риска, включая получивших значительную дозу на все тело (REMM, компоненты крови). Чем свежее кровь, тем выше риск, особенно в первые 3 дня после донации, и большинство пациентов умирает от полиорганной недостаточности в первый месяц (REMM, компоненты крови). Лейкоредукция фильтром недостаточна для предотвращения этого осложнения, но рекомендуется, поскольку снижает фебрильные реакции, аллоиммунизацию тромбоцитов и инфекцию цитомегаловирусом; облучение крови предотвращает реакцию «трансплантат против хозяина» (REMM, компоненты крови).

Цельную кровь, эритроцитарную массу, включая лейкоредуцированную и замороженную, и тромбоциты следует облучать (REMM, компоненты крови). REMM рекомендует облучение и лейкоредукцию, когда доступны обе процедуры, но напоминает, что при срочной трансфузии и отсутствии облученной крови под рукой не следует колебаться и переливать необлученную кровь (REMM, компоненты крови).

Тромбоциты и кровотечение

Снижение тромбоцитов следует за снижением нейтрофилов с некоторым запаздыванием, и кровотечение — другая сторона недостаточности костного мозга (Talapko и соавторы, 2024). Ромиплостим действует на рецептор тромбопоэтина и был одобрен для этого показания в 2021 году (Bennett и соавторы, 2023). В сцене тромбоциты 60 тысяч на 10-й день требуют наблюдения за кровотечением из кожи, десен и кишечника, отказа от внутримышечных инъекций и ненужных процедур и планирования трансфузии облученных тромбоцитов при кровотечении или очень низком числе, согласно протоколу учреждения. Пост о диагностической неопределенности напоминает, что изолированный показатель сам по себе ничего не решает.

Трансплантация

REMM рекомендует рассматривать трансплантацию стволовых клеток, если восстановление костного мозга маловероятно, и напоминает, что большинство облученных людей не будут кандидатами (REMM, трансплантация стволовых клеток). Трансплантация требует перевода в специализированный центр, и Radiation Injury Treatment Network должна помогать координировать трансплантации в США (REMM, трансплантация стволовых клеток). Если трансплантация рассматривается, нужно искать совместимого донора по HLA, что помогает предотвратить отторжение и реакцию «трансплантат против хозяина» (REMM, трансплантация стволовых клеток).

Данных по людям мало. В Киеве девять пострадавших от Чернобыля получили аллогенные клетки костного мозга путём инъекции в кость, медиана составила 26 дней после облучения, а медианное время, за которое гранулоциты превысили 1000 на микролитр, составило 17,5 дня у трансплантированных и 26 дней у 59 контрольных пациентов (Klymenko и соавторы, 2011). В аварии 2008 года в Китае у пациента с оценённой дозой 14,5 Гр наблюдалось быстрое восстановление костного мозга после гаплоидентичной трансплантации и мезенхимальных клеток, но он умер на 62-й день от полиорганной недостаточности (Guo и соавторы, 2014). Обзор 2024 года напоминает, что клеточные терапии показали пользу в ряде моделей на животных, но пока неизвестно, принесут ли они пользу людям (Christy и соавторы, 2024).

Развязка сцены

Оператора госпитализируют в палату защитной изоляции. Гематология обсуждает случай с токсикологией и начинает вводить фактор роста согласно инструкции, с серийными анализами крови. Его HLA-типирование и типирование братьев и сестёр берут на всякий случай. На 14-й день у него появляется лихорадка с нейтрофилами ниже 500, он получает антибиотик широкого спектра менее чем за 1 час и трансфузию облучённых и лейкоредуцированных тромбоцитов. Костный мозг снова начинает вырабатывать клетки на четвёртой неделе, и трансплантация не требуется. Пост о сочетанном поражении радиацией и травмой показывает, как меняется тактика при наличии раны или ожога.

Как NEXO помогает тренировать это рассуждение

В NEXO случай дня вымышленный, с реальной клинической картиной и до шести последовательных подсказок, и вы предлагаете диагноз, ища код в МКБ-10. Гематопоэтический субсиндром — хорошее упражнение, потому что он заставляет действовать до того, как пациенту станет хуже. Пост об обучении на основе клинических случаев объясняет, почему такой формат закрепляет знания.

Три упражнения со случаями

Измените время. Скажите, что вы сделали бы, если бы оператор поступил через 6 часов после облучения, с рвотой и без анализа крови.

Измените дозу. Скажите, как изменился бы разговор о трансплантации, если бы оценённая доза составляла 9 Гр.

Измените обстановку. Скажите, как вы использовали бы запас филграстима, если бы было 200 пострадавших и лекарство для 50, сверяясь со стратегией REMM.

Пост о симуляции оказания помощи помогает составить такие упражнения. Пост о грязной бомбе, сортировке и дезактивации показывает первую помощь при событии с множеством пострадавших.

Ограничения использования игры описаны на странице экономики NEXO. Если вы исследуете обучение клиническому рассуждению, страница для Researcher объясняет, как связаться. Специалисты, которые пишут или рецензируют случаи, найдут информацию в разделах Curator и Creators, а учреждения могут узнать о предложении на странице для партнёрств.

Частые вопросы

Почему госпитализировать пациента, который чувствует себя хорошо?

Потому что в латентной фазе костный мозг уже поражён, и падение клеток крови ещё продолжится (Talapko и соавторы, 2024).

Когда начинать фактор роста?

Как можно раньше, обычно в первые 24 часа после окончания облучения (REMM, миелоидные цитокины).

Эти лекарства испытывали на людях?

Нет, в клинических испытаниях. Они были одобрены по Animal Rule на основании исследований на животных (Harrold и соавторы, 2020).

Можно ли переливать необлучённую кровь?

Если трансфузия срочная и облучённой крови нет, не следует колебаться (REMM, компоненты крови).

Кому нужна трансплантация костного мозга?

Немногим пациентам, когда восстановление костного мозга маловероятно (REMM, трансплантация стволовых клеток).

Итоговый чек-лист

• Я оценил дозу методами биодозиметрии и физической дозиметрии.
• Я распознал латентную фазу и не выписал пациента.
• Я начал вводить фактор роста рано, сверившись с инструкцией.
• Я назначил анализ крови каждые 3 дня и определил критерий остановки.
• Я назначил защитную изоляцию и план на случай фебрильной нейтропении.
• Я назначил облучённые и лейкоредуцированные компоненты крови.
• Я взял HLA-типирование, если восстановление казалось маловероятным.
• Я привлёк гематологию и референсный центр.
• Я объяснил пациенту, чего ожидать в ближайшие недели.

Хотите потренировать рассуждение с последовательными подсказками? Сыграйте в случай дня.

Источники

1. Bennett CL, Georgantopoulos P, Gale RP, et al. United States' regulatory approved pharmacotherapies for nuclear reactor explosions and anthrax-associated bioterrorism. Expert Opin Drug Saf. 2023. PMID 37594915.
2. Christy BA, Herzig MC, Wu X, et al. Cell Therapies for Acute Radiation Syndrome. Int J Mol Sci. 2024. PMID 39000080.
3. Farese AM, Cohen MV, Katz BP, et al. Filgrastim improves survival in lethally irradiated nonhuman primates. Radiat Res. 2013. PMID 23210705.
4. Guo M, Dong Z, Qiao J, et al. Severe acute radiation syndrome: treatment of a lethally 60Co-source irradiated accident victim in China with HLA-mismatched peripheral blood stem cell transplantation and mesenchymal stem cells. J Radiat Res. 2014. PMID 23979075.
5. Harrold J, Gisleskog PO, Delor I, et al. Quantification of Radiation Injury on Neutropenia and the Link between Absolute Neutrophil Count Time Course and Overall Survival in Nonhuman Primates Treated with G-CSF. Pharm Res. 2020. PMID 32440783.
6. Harrold J, Gisleskog PO, Perez-Ruixo JJ, et al. Prediction of Survival Benefit of Filgrastim in Adult and Pediatric Patients With Acute Radiation Syndrome. Clin Transl Sci. 2020. PMID 32112517.
7. Hofer M, Pospíšil M, Komůrková D, et al. Granulocyte colony-stimulating factor in the treatment of acute radiation syndrome: a concise review. Molecules. 2014. PMID 24743934.
8. Klymenko SV, Belyi DA, Ross JR, et al. Hematopoietic cell infusion for the treatment of nuclear disaster victims: new data from the Chernobyl accident. Int J Radiat Biol. 2011. PMID 21406047.
9. MacVittie TJ, Bennett AW, Farese AM, et al. The Effect of Radiation Dose and Variation in Neupogen® Initiation Schedule on the Mitigation of Myelosuppression during the Concomitant GI-ARS and H-ARS in a Nonhuman Primate Model of High-dose Exposure with Marrow Sparing. Health Phys. 2015. PMID 26425903.
10. Qian L, Cen J. Hematopoietic Stem Cells and Mesenchymal Stromal Cells in Acute Radiation Syndrome. Oxid Med Cell Longev. 2020. PMID 32855768.
11. Radiation Emergency Medical Management. Hematopoietic Stem Cell Transplants After Radiation Emergencies. Проверено 24/10/2026. Официальный источник.
12. Radiation Emergency Medical Management. Hematopoietic Subsyndrome of Acute Radiation Syndrome (ARS). Проверено 24/10/2026. Официальный источник.
13. Radiation Emergency Medical Management. Myeloid Cytokines for Treatment of Acute Exposure to Myelosuppressive Doses of Radiation: Hematopoietic Subsyndrome of Acute Radiation Syndrome (H-ARS). Проверено 24/10/2026. Официальный источник.
14. Radiation Emergency Medical Management. Use of Blood Products in a Radiation Emergency. Проверено 24/10/2026. Официальный источник.
15. Singh VK, Romaine PL, Newman VL. Biologics as countermeasures for acute radiation syndrome: where are we now? Expert Opin Biol Ther. 2015. PMID 25416452.
16. Talapko J, Talapko D, Katalinić D, et al. Health Effects of Ionizing Radiation on the Human Body. Medicina (Kaunas). 2024. PMID 38674299.