Иматиниб при хроническом миелолейкозе: IRIS и ELN 2020

52-летняя сотрудница банка проходит плановое обследование, и у неё обнаруживают 98 тысяч лейкоцитов на микролитр, повышенные базофилы и селезёнку, выступающую на 4 см из-под рёберной дуги. Миелограмма показывает хронический миелоидный лейкоз (ХМЛ) в хронической фазе, а ПЦР подтверждает BCR::ABL1. Она задаёт два вопроса: придётся ли ей принимать лекарство всегда и достаточно ли хорош дженерик иматиниба, который предлагает учреждение. Сцена вымышленная и написана для обучения.

Этот текст использует описанную ситуацию как сценарий клинического рассуждения для студентов и медицинских работников. Тема — иматиниб при ХМЛ в хронической фазе, по данным исследования IRIS и рекомендаций European LeukemiaNet (ELN) 2020 года. Вопрос, который доктор Алексей предложил для серии, таков: как понять, месяц за месяцем, работает ли лечение? Текст не заменяет руководство вашей страны и протокол вашего учреждения. Если вы играете в случай дня в NEXO, вы знаете, что прослеживать развитие подсказки во времени так же важно, как её найти.

Главные пункты

• В исследовании IRIS общая выживаемость, оценённая на 10 лет при лечении иматинибом, составила 83,3 на 100.
• ELN 2020 считает дженерик иматиниба начальным лечением с наилучшим соотношением затрат и эффективности в хронической фазе.
• Стандартная доза иматиниба — 400 мг один раз в день.
• Ответ контролируют количественной ПЦР BCR::ABL1 по международной шкале с целевыми показателями на 3, 6 и 12 месяцах.
• BCR::ABL1 выше 10 на 100 на 3 месяце, если подтверждён, указывает на неудачу.
• Часть пациентов с глубоким и стабильным молекулярным ответом может прекратить лечение под наблюдением.

Почему это сценарий рассуждения

ХМЛ — болезнь, при которой диагностика обычно проста, а начальное лечение несложно: одна таблетка в день. Трудность в наблюдении. ELN 2020 напоминает, что ожидаемая продолжительность жизни пациента с ХМЛ в хронической фазе, диагностированного сегодня, очень близка к таковой у людей того же возраста в общей популяции (Hochhaus и соавторы, 2020). Этот результат зависит от раннего распознавания тех, кто не отвечает на лечение.

Branford напоминает, что, когда IRIS началось в 2000 году, ответ измеряли по анализу крови и кариотипу. Сегодня ответ контролируют главным образом на молекулярном уровне, по количественному измерению транскриптов BCR::ABL1, и прогностическое значение этого измерения было впервые показано в самом IRIS (Branford, 2020). Клиническое рассуждение при ХМЛ во многом состоит в чтении кривой ПЦР на протяжении месяцев.

Пост о том, как организована команда по лейкозам, посвящён разнице между неотложностью острых лейкозов и длительным наблюдением при хронических. Здесь в центре внимания ХМЛ в хронической фазе.

Что делает эту ошибку лёгкой

Поскольку пациентка чувствует себя хорошо и анализ крови нормализуется за несколько недель, легко решить, что лечение работает, и делать анализы реже. Но нормализация анализа крови ничего не говорит о молекулярном ответе. Ошибка в том, чтобы путать гематологическую ремиссию с контролем болезни и замечать неудачу только тогда, когда она уже видна в анализе крови, часто вместе с мутацией резистентности.

Что показало исследование IRIS

IRIS было открытым многоцентровым рандомизированным исследованием, в котором сравнивали иматиниб с интерфероном альфа плюс цитарабином у пациентов с впервые диагностированным ХМЛ в хронической фазе (Hochhaus и соавторы, 2017). Были включены 1 106 пациентов в 177 центрах 16 стран, по 553 в каждой группе, в период с 2000 по 2012 год.

Первый анализ показал, что иматиниб 400 мг один раз в день более активен и даёт меньше побочных эффектов, чем интерферон. Через 18 месяцев полный цитогенетический ответ составил 76,2 на 100 при приёме иматиниба против 14,5 при интерфероне с цитарабином, а выживаемость без прогрессирования до ускоренной фазы или бластного криза составила 96,7 против 91,5 на 100. Поэтому большинство пациентов из группы интерферона рано перешли на иматиниб: 65,6 на 100 сменили группу, медиана составила 0,8 года начального лечения.

Анализ с медианой наблюдения 10,9 года сосредоточился на группе иматиниба. Основные результаты были такими (Hochhaus и соавторы, 2017):

• общая выживаемость, оценённая за 10 лет, 83,3 на 100;
• полный цитогенетический ответ у 82,8 на 100;
• прогрессирование до ускоренной фазы или бластного криза у 38 из 553 пациентов, 6,9 на 100, во время лечения в рамках исследования;
• 48,3 на 100 завершили лечение иматинибом в рамках исследования, медиана применения составила 8,9 года;
• 15,9 на 100 прекратили из-за неудовлетворительного терапевтического эффекта и 6,9 на 100 из-за побочных эффектов.

Серьёзные побочные эффекты, связанные с иматинибом, возникли у 51 из 551 пациента, 9,3 на 100, и были чаще в первый год, уменьшаясь со временем. Авторы заключили, что эффективность иматиниба сохранялась со временем и что длительное применение не сопровождалось неприемлемой кумулятивной или поздней токсичностью.

Подтверждение в немецком исследовании CML IV

В исследовании CML Study IV с 2002 по 2012 год рандомизировали 1.551 пациента в хронической фазе в 5 групп, в которых проверяли способы оптимизации иматиниба (Hehlmann и соавторы, 2017). При медиане наблюдения 9,5 года общая выживаемость за 10 лет составила 82 на 100, выживаемость без прогрессирования 80 на 100, а относительная выживаемость по сравнению с общей популяцией 92 на 100. Выживаемость не различалась между иматинибом 400 мг и экспериментальными группами.

Многофакторный анализ показал, что на выживаемость влияли группа риска, дополнительные хромосомные аномалии магистрального пути, сопутствующие заболевания, курение и тип центра, но ни один способ оптимизации лечения. Пациенты, достигшие молекулярных целей к 3, 6 и 12 месяцам, имели преимущество в выживаемости. Авторы заключили, что для тех, кто отвечает на лечение, иматиниб 400 мг в виде монотерапии даёт ожидаемую продолжительность жизни, близкую к нормальной, и что выживаемость зависит больше от факторов пациента и заболевания, чем от начального выбора лечения.

Доза и побочные эффекты

ELN 2020 определяет стандартную дозу иматиниба 400 мг один раз в день (Hochhaus и соавторы, 2020). В хронической фазе можно использовать меньшую дозу, 300 мг, если 400 мг не переносятся и ответ оптимальный. В ускоренной фазе можно применять 400 мг два раза в день, но при прогрессировании до более запущенного заболевания рекомендуется перейти на ингибитор второго поколения.

Та же директива обобщает, чего ожидать от иматиниба:

• ранний молекулярный ответ, с BCR::ABL1 до 10 на 100 к 3 и 6 месяцам, у 60–80 на 100 пациентов;
• большой молекулярный ответ у 20–59 на 100 через 1 год и у 60–80 на 100 через 5 лет;
• глубокий молекулярный ответ, MR4 или лучше, у 35–68 на 100 через 5 лет;
• смена иматиниба, прежде всего на другой ингибитор, у 26,5 на 100 через 10 лет и до 37–50 на 100 через 5 лет, в зависимости от исследования;
• общая выживаемость за 10 лет 82–85 на 100, со смертью, связанной с лейкозом, примерно у 6 на 100.

ELN 2020 утверждает, что абсолютных противопоказаний к иматинибу нет и что не возникало опасных для жизни осложнений, хотя пациентов с низкой фракцией выброса или низкой клубочковой фильтрацией следует наблюдать с осторожностью (Hochhaus и соавторы, 2020). Наиболее частые причины плохой переносимости — ранняя задержка жидкости, желудочно-кишечные симптомы, судороги, боль в суставах, сыпь на коже и усталость. Многие из этих эффектов со временем или после короткого перерыва уменьшаются.

Снижение дозы без потери ответа

Copland провёл обзор снижения дозы ингибиторов тирозинкиназы и заключил, что при надлежащем мониторинге оптимизация дозы безопасна, уменьшает побочные эффекты и улучшает качество жизни (Copland, 2019). Исследования, такие как DESTINY, показали, что снижение дозы безопасно у пациентов с глубоким молекулярным ответом и может рассматриваться перед попыткой прекратить лечение.

Риск при диагностике: Sokal и ELTS

Iezza и коллеги напоминают, что первой прогностической системой при ХМЛ была шкала Sokal, которая использует четыре переменные на момент диагностики: возраст, размер селезёнки, число тромбоцитов и долю бластов в крови, и выделяет три группы риска (Iezza и коллеги, 2023). В 2016 году была создана шкала долгосрочной выживаемости EUTOS (ELTS), предназначенная для предсказания смерти от ХМЛ. Она использует те же четыре переменные Sokal, но с другими весами и меньшим весом возраста, и была единственной, которая выделила три группы со значимыми различиями в смерти, специфичной для заболевания.

ELN 2020 рекомендует оценивать риск на момент диагностики по ELTS (Hochhaus и коллеги, 2020). Высокий риск по ELTS и дополнительные хромосомные аномалии высокого риска указаны в таблице целей как сигналы тревоги уже на момент диагностики.

Молекулярные цели ELN 2020

ELN 2020 использует BCR::ABL1 по международной шкале, чтобы определить, следует ли продолжать лечение (оптимальный ответ), менять его (неудача) или пересматривать с учётом особенностей пациента (тревога) (Hochhaus и коллеги, 2020). Таблица ниже воспроизводит цели со значениями, переведёнными в форму "на каждые 100".

Момент	Оптимальный	Тревога	Неудача
Диагностика	не применимо	дополнительные хромосомные аномалии высокого риска или высокий риск по ELTS	не применимо
3 месяца	до 10 на каждые 100	выше 10 на каждые 100	выше 10 на каждые 100, если подтверждено через 1–3 месяца
6 месяцев	до 1 на каждые 100	выше 1 до 10 на каждые 100	выше 10 на каждые 100
12 месяцев	до 0,1 на каждые 100	выше 0,1 до 1 на каждые 100	выше 1 на каждые 100
В любой момент	до 0,1 на каждые 100	выше 0,1 до 1 на каждые 100, или потеря большого молекулярного ответа	выше 1 на каждые 100, мутации резистентности или аномалии высокого риска

Источник таблицы: ELN 2020, таблица 4 (PMID 32127639).

Руководство объясняет, что достижение большого молекулярного ответа с BCR::ABL1 до 0,1 на каждые 100 предсказывает специфичную для ХМЛ выживаемость, близкую к 100 на каждые 100, поскольку прогрессирование с этого уровня редко. Для тех, кто в будущем планирует прекратить лечение, оптимальный ответ в любой момент — это BCR::ABL1 до 0,01 на каждые 100, то есть MR4. Смену можно рассмотреть, если большой молекулярный ответ не достигнут за 36–48 месяцев. Дополнительные исследования ПЦР могут быть показаны, если кинетика ответа неясна или если токсичность вынуждает делать перерывы и снижать дозу.

Мутации и смена ингибитора

При неудаче поиск мутаций в киназном домене BCR::ABL1 направляет выбор следующего ингибитора. ELN 2020 приводит таблицу с рекомендациями (Hochhaus и коллеги, 2020):

• T315I: понатиниб;
• F317L/V/I/C и T315A: нилотиниб, бозутиниб или понатиниб;
• V299L: нилотиниб или понатиниб;
• Y253H, E255V/K и F359V/I/C: дазатиниб, бозутиниб или понатиниб.

Пост о генетике и остаточной болезни при остром миелоидном лейкозе показывает, как та же логика измерения остаточной болезни проявляется при другом лейкозе.

Иматиниб или ингибитор второго поколения

ELN 2020 утверждает, что дженерик иматиниба — это начальное лечение с лучшим соотношением затрат и эффективности в хронической фазе, и при выборе следует учитывать противопоказания и побочные эффекты каждого ингибитора (Hochhaus и коллеги, 2020). В DASISION дазатиниб 100 мг один раз в день давал более быстрые и более глубокие молекулярные ответы, чем иматиниб, но выживаемость без прогрессирования и общая выживаемость были сходными: 86 против 85 и 91 против 95 на каждые 100. Дазатиниб вызывает рецидивирующий плевральный выпот у до 37 на каждые 100 пациентов.

Исследование ENESTnd сравнивало нилотиниб с иматинибом. В 10-летнем обновлении кумулятивные показатели большого молекулярного ответа составили 77,7 на 100 при приёме нилотиниба 300 мг два раза в сутки и 62,5 при приёме иматиниба 400 мг один раз в сутки; показатели MR4.5 составили 61,0 против 39,2 (Kantarjian и коллеги, 2021). Доля пациентов, имевших право прекратить лечение через 10 лет, составила 48,6 против 29,7 на 100. Однако расчётная общая выживаемость через 10 лет была сходной: 87,6 при приёме нилотиниба 300 мг и 88,3 при приёме иматиниба. Накопленные за 10 лет сердечно-сосудистые события были чаще при приёме нилотиниба: 16,5 на 100 при дозе 300 мг два раза в сутки против 3,6 при приёме иматиниба, в том числе у пациентов с низким риском по шкале Framingham.

5-летнее обновление ENESTnd уже показывало эту закономерность: больше молекулярного ответа при приёме нилотиниба и больше сердечно-сосудистых событий (Hochhaus и коллеги, 2016). Hehlmann, комментируя ELN 2020, напоминает, что для первой линии одобрены четыре ингибитора: иматиниб, дазатиниб, нилотиниб и бозутиниб, и что новая цель после достижения нормальной выживаемости — это выживаемость с хорошим качеством жизни и возможность прекратить лечение (Hehlmann, 2020).

Для пациентки из сцены рассуждение такое: выживаемость при приёме иматиниба сходна с таковой при ингибиторах второго поколения, при этом больше опыта долгосрочного применения и меньше сердечно-сосудистой токсичности, чем у нилотиниба. Ингибитор второго поколения приобретает вес, если риск высок или если цель прекращения лечения является приоритетом, и решение должно приниматься совместно.

Приверженность: фактор, который выявляет ПЦР

Одна таблетка в день на протяжении многих лет — это испытание приверженности. Pandey и коллеги наблюдали 82 взрослых с впервые диагностированной ХМЛ, принимавших иматиниб в Индии, и выявили 18 пациентов с недостаточной приверженностью, 22 на 100, определяемой по коэффициенту обладания лекарством до 85 на 100 за 90 дней (Pandey и коллеги, 2025). Когнитивная функция, возникновение нежелательной реакции и влияние болезни на повседневную жизнь и настроение были связаны с приверженностью. Авторы предполагают, что раннее выявление этих факторов может помочь в выборе вмешательств.

На практике, когда ПЦР растёт или перестаёт снижаться, первый вопрос должен быть о приверженности, прежде чем искать мутации. Нежелательные эффекты, которые кажутся незначительными, такие как судороги, тошнота и отёки, как раз и заставляют пациента пропускать дозы, не сообщая об этом команде.

• Спросите, как и когда принимается таблетка, без осуждения.
• Спросите о судорогах, тошноте, отёках и усталости, которые обычно недооценивают.
• Проверьте взаимодействия с другими принимаемыми лекарствами.
• Согласуйте с пациентом график ПЦР и объясните значение каждой цели.

Прекращение лечения: ремиссия без лечения

ELN 2020 считает ремиссию без лечения новой и важной целью при ХМЛ и рекомендует рассматривать её у подходящих пациентов после тщательного обсуждения и совместного решения (Hochhaus и коллеги, 2020). Руководство определяет требования на трёх уровнях:

• Обязательные: ХМЛ в первой хронической фазе, мотивированный пациент со структурированной коммуникацией, доступ к количественной ПЦР надлежащего качества по международной шкале с быстрым результатом и согласие на более частый мониторинг после прекращения: ежемесячно в первые 6 месяцев, каждые 2 месяца с 6 по 12 месяц и каждые 3 месяца после.
• Минимальные: первая линия или вторая линия, если смена была только из-за непереносимости; типичные транскрипты e13a2 или e14a2; более 5 лет лечения или более 4 лет при приёме ингибитора второго поколения; MR4 или лучше более 2 лет; отсутствие предшествующих неудач.
• Оптимальные: более 5 лет лечения и глубокий ответ более 3 лет при MR4 или более 2 лет при MR4.5.

Laneuville напоминает, что первым исследованием, продемонстрировавшим ремиссию без лечения, было STIM1: у пациентов, у которых заболевание оставалось неопределяемым не менее 2 лет при приёме иматиниба в первой линии, выживаемость без молекулярного рецидива через 60 месяцев составила 36 на 100 (Laneuville, 2018). Общая длительность лечения — наиболее устойчивый предиктивный фактор: в STIM1 ремиссия составила 22 против 50 на 100 при длительности лечения менее и более 4,5 лет, а в EURO-SKI — 34 против 57 при менее и более 5,8 лет. Пациенты с предшествующим прогрессированием заболевания, дополнительными хромосомными изменениями, атипичными транскриптами, резистентностью, высоким Sokal или не имеющие возможности поддерживать регулярный мониторинг, как правило, должны быть исключены из попытки.

Хельманн ссылается на EURO-SKI, крупнейшее исследование прекращения лечения, с 755 пациентами и долей ремиссии без лечения 49 из 100 через 2 года (Hehlmann, 2020). Брэнфорд показывает, что в исследованиях, где для прекращения требовался MR4.5 или лучше, доля ремиссии через 24 месяца была выше, чем там, где требовался MR4: 57,2 против 50,5 из 100 (Branford, 2020).

Что происходит, когда болезнь возвращается

Чен и соавторы обобщают исследования прекращения лечения и показывают, что молекулярный рецидив обычно наступает рано и ответ возвращается при возобновлении приёма ингибитора (Chen и соавторы, 2021). В TWISTER 15 из 22 рецидивов произошли в первые 6 месяцев, и у всех 22 пациентов вновь была достигнута неопределяемая болезнь. Поэтому ежемесячный мониторинг в первом полугодии обязателен.

Аннунциата и соавторы описывают, что в исследовании прекращения лечения с нилотинибом не было ни прогрессирования, ни смерти от ХМЛ, а случаи мышечно-скелетной боли уменьшались с первого по четвёртый год после прекращения лечения (Annunziata и соавторы, 2020). Мышечно-скелетная боль после отмены ингибитора известна как синдром отмены, и команда должна предупредить о ней пациента.

Как NEXO помогает тренировать это рассуждение

В NEXO случай дня вымышленный, с реальной клинической картиной и до шести последовательных подсказок, а вы предлагаете диагноз, ища код в МКБ-10. ХМЛ — хорошее упражнение, потому что главная подсказка меняется со временем: один и тот же анализ, повторённый, рассказывает историю. Пост о диагностической паузе показывает, как переоценить ситуацию перед выводом, а пост о принятии клинического решения помогает выбрать, когда повторять анализ.

Три упражнения со случаями

Измените ПЦР. Скажите, что вы сделали бы, если бы BCR::ABL1 через 3 месяца составил 15 из 100.

Измените приверженность. Скажите, как вы стали бы выяснять причину роста ПЦР с 0,05 до 0,8 из 100 за 6 месяцев.

Измените цель. Скажите, может ли пациентка прекратить иматиниб после 6 лет лечения и 3 лет в MR4.

Пост о дифференциальной диагностике помогает отличить отсутствие приверженности от резистентности, а пост о диагностической неопределённости помогает обсудить риск рецидива после прекращения лечения. Ограничения использования игры описаны на странице экономики NEXO. Если вы исследуете обучение клиническому рассуждению, страница для исследователей объясняет, как связаться. Специалисты, которые пишут или рецензируют случаи, найдут информацию в разделе кураторства и у создателей, а учреждения могут узнать о предложении на странице для партнёрств.

Частые вопросы

Какова доза иматиниба в хронической фазе?

400 мг один раз в день; 300 мг — вариант, если 400 мг не переносятся и ответ оптимальный (Hochhaus и соавторы, 2020).

Подходит ли дженерик иматиниба?

Да. ELN 2020 считает его начальным лечением с наилучшим соотношением стоимости и эффективности в хронической фазе (Hochhaus и соавторы, 2020).

Что указывает на неудачу через 3 месяца?

BCR::ABL1 выше 10 из 100 по международной шкале, подтверждённый через 1–3 месяца (Hochhaus и соавторы, 2020).

Повышают ли ингибиторы второго поколения выживаемость?

Они дают более быстрые и глубокие ответы, но общая 10-летняя выживаемость в ENESTnd была сходной с иматинибом (Kantarjian и соавторы, 2021).

Можно ли прекратить лечение?

У отобранных пациентов со стабильным глубоким ответом и гарантированным мониторингом. В EURO-SKI 49 из 100 оставались в ремиссии через 2 года после прекращения лечения (Hehlmann, 2020).

Можно ли применять иматиниб при беременности?

ELN 2020 рекомендует приостанавливать приём ингибитора тирозинкиназы во время беременности (Hochhaus и соавторы, 2020). Планирование должно проводиться совместно с гематологической командой.

Итоговый чек-лист

• Я подтвердил BCR::ABL1 и тип транскрипта.
• Я определил фазу болезни и рассчитал ELTS.
• Я проверил дополнительные хромосомные изменения в кариотипе.
• Я выбрал ингибитор с учётом сопутствующих заболеваний, риска и цели прекращения лечения.
• Я назначил количественную ПЦР по международной шкале через 3, 6 и 12 месяцев.
• Я объяснил пациентке цели ответа.
• Я спрашивал о приверженности и побочных эффектах на каждом приёме.
• При неудаче я назначил поиск мутаций.
• Я оценивал критерии прекращения лечения, когда глубокий ответ сохранялся.

Хотите тренировать рассуждение с последовательными подсказками? Играйте в случай дня.

Источники

1. Annunziata M, Bonifacio M, Breccia M, et al. Current Strategies and Future Directions to Achieve Deep Molecular Response and Treatment-Free Remission in Chronic Myeloid Leukemia. Front Oncol. 2020. PMID 32582549.
2. Branford S. Why is it critical to achieve a deep molecular response in chronic myeloid leukemia?. Haematologica. 2020. PMID 33054104.
3. Chen Y, Zou J, Cheng F, et al. Treatment-Free Remission in Chronic Myeloid Leukemia and New Approaches by Targeting Leukemia Stem Cells. Front Oncol. 2021. PMID 34778088.
4. Copland M. Is There a Role for Dose Modification of TKI Therapy in CML?. Curr Hematol Malig Rep. 2019. PMID 31197525.
5. Hehlmann R, Lauseker M, Saußele S, et al. Assessment of imatinib as first-line treatment of chronic myeloid leukemia: 10-year survival results of the randomized CML study IV and impact of non-CML determinants. Leukemia. 2017. PMID 28804124.
6. Hehlmann R. The New ELN Recommendations for Treating CML. J Clin Med. 2020. PMID 33207600.
7. Hochhaus A, Baccarani M, Silver RT, et al. European LeukemiaNet 2020 recommendations for treating chronic myeloid leukemia. Leukemia. 2020. PMID 32127639.
8. Hochhaus A, Larson RA, Guilhot F, et al. Long-Term Outcomes of Imatinib Treatment for Chronic Myeloid Leukemia. N Engl J Med. 2017. PMID 28273028.
9. Hochhaus A, Saglio G, Hughes TP, et al. Long-term benefits and risks of frontline nilotinib vs imatinib for chronic myeloid leukemia in chronic phase: 5-year update of the randomized ENESTnd trial. Leukemia. 2016. PMID 26837842.
10. Iezza M, Cortesi S, Ottaviani E, et al. Prognosis in Chronic Myeloid Leukemia: Baseline Factors, Dynamic Risk Assessment and Novel Insights. Cells. 2023. PMID 37443737.
11. Kantarjian HM, Hughes TP, Larson RA, et al. Long-term outcomes with frontline nilotinib versus imatinib in newly diagnosed chronic myeloid leukemia in chronic phase: ENESTnd 10-year analysis. Leukemia. 2021. PMID 33414482.
12. Laneuville P. When to Stop Tyrosine Kinase Inhibitors for the Treatment of Chronic Myeloid Leukemia. Curr Treat Options Oncol. 2018. PMID 29520446.
13. Pandey D, Chugh P, Chaudhry S. Identifying Key Factors Influencing Non-adherence to Imatinib Therapy in Patients With Chronic Myeloid Leukemia. Cureus. 2025. PMID 40161156.