Cancer du rectum avancé : traitement néoadjuvant total

Un chauffeur de bus de 52 ans a consulté pour un saignement lors des selles. La coloscopie a montré un adénocarcinome à 5 centimètres de la marge anale. L'IRM pelvienne a classé la tumeur comme cT3, avec une invasion veineuse extramurale et 4 ganglions suspects dans le mésorectum, et le scanner n'a pas montré de métastases. La réparation par appariement est préservée. En consultation, il veut savoir s'il aura besoin d'une poche de colostomie et si c'est vrai que certains patients n'ont pas besoin d'être opérés. La scène est fictive et a été écrite pour l'enseignement.

Ce texte utilise le tableau comme scénario de raisonnement clinique pour les étudiants et les professionnels de santé. La question vient de la liste du Dr Alexei pour la série d'oncologie : qu'est-ce qui change quand toute la chimiothérapie est administrée avant la chirurgie dans le cancer du rectum localement avancé, et quand la préservation de l'organe est-elle une option ? Les études de référence sont RAPIDO, PRODIGE 23 et OPRA. Le texte ne remplace ni les recommandations de votre pays ni le protocole de votre service. Si vous jouez le cas du jour dans NEXO, vous reconnaîtrez le défi : la séquence du traitement change ce que l'on peut proposer ensuite.

Points principaux

• La thérapie néoadjuvante totale place la chimiothérapie systémique et la radiothérapie avant la chirurgie.
• RAPIDO, avec une radiothérapie de courte durée suivie d'une chimiothérapie, a réduit l'échec lié à la maladie et les métastases à distance à 3 ans.
• PRODIGE 23, avec FOLFIRINOX avant la chimioradiothérapie, a amélioré la survie sans maladie à 3 ans.
• Les deux études ont environ doublé la réponse pathologique complète.
• Dans le suivi de RAPIDO, la récidive locorégionale était plus élevée dans le groupe expérimental.
• OPRA a montré une préservation du rectum chez environ la moitié des patients, avec davantage de préservation quand la chimiothérapie vient après la chimioradiothérapie.

Pourquoi il s'agit d'un scénario de raisonnement

Pendant des années, le traitement standard du cancer du rectum localement avancé était la chimioradiothérapie avec une fluoropyrimidine, l'excision totale du mésorectum et une chimiothérapie adjuvante. Cette séquence contrôle bien la maladie dans le pelvis, mais la chimiothérapie après la chirurgie est souvent retardée, réduite ou abandonnée, et les métastases à distance restent la principale cause de décès. La thérapie néoadjuvante totale est apparue pour administrer la chimiothérapie quand le patient est dans les meilleures conditions pour la recevoir.

Le chauffeur du scénario a une tumeur à haut risque selon l'IRM, avec une invasion veineuse extramurale et plusieurs ganglions suspects. Il a aussi une préoccupation concrète concernant la colostomie, qui peut affecter son travail. Les deux choses sont liées : un traitement qui produit plus de réponses complètes ouvre la possibilité de préserver le rectum, mais cette possibilité apporte ses propres règles.

L'article sur pourquoi l'équipe multidisciplinaire diffère pour le côlon et le rectum montre que le radiologue et le radiothérapeute ont un rôle central pour le rectum. Ici, l'accent est mis sur la séquence et sur ce qu'elle permet.

L'erreur que le scénario veut éviter

L'erreur la plus fréquente est de traiter la thérapie néoadjuvante totale comme un protocole unique, alors que les études ont utilisé des schémas, des séquences et des populations différents. Une autre erreur est de promettre au patient qu'il ne sera pas opéré avant de connaître la réponse. Une troisième erreur est d'indiquer la stratégie d'observer et attendre sans un programme de suivi rigoureux.

Qu'est-ce que la thérapie néoadjuvante totale

La thérapie néoadjuvante totale est le nom donné aux stratégies qui placent toute ou presque toute la chimiothérapie systémique avant la chirurgie, avec la radiothérapie. Un guide pour chirurgiens de 2023 résume qu'elle promet un meilleur contrôle de la maladie systémique, une meilleure adhésion au traitement et moins de temps avec une stomie (Johnson et collaborateurs, 2023). Le même guide rappelle que ce nom englobe des options différentes dans l'ordre de la chimiothérapie, dans les médicaments et dans le fractionnement de la radiothérapie (Johnson et collaborateurs, 2023).

Les principales variations

Les stratégies testées dans les études se regroupent en quelques variations :

• Radiothérapie de courte durée, 5 fractions de 5 Gy, suivie d'une chimiothérapie de consolidation, comme dans RAPIDO.
• Chimiothérapie d'induction suivie de chimioradiothérapie de longue durée, comme dans PRODIGE 23.
• Chimioradiothérapie de longue durée suivie de chimiothérapie de consolidation, comme dans l'un des groupes d'OPRA.
• Chimiothérapie d'induction suivie de chimioradiothérapie, comme dans l'autre groupe d'OPRA.

Chaque variation a ses avantages. La durée courte est plus rapide et moins coûteuse. L'induction traite tôt la maladie systémique. La consolidation laisse plus de temps entre la radiothérapie et l'évaluation de la réponse, ce qui favorise les réponses complètes.

RAPIDO : durée courte et chimiothérapie

RAPIDO n'a inclus que des patients à haut risque, avec au moins l'un de ces éléments : T4, invasion veineuse extramurale, N2, atteinte du fascia mésorectal ou ganglions latéraux augmentés (Johnson et collaborateurs, 2023). Le groupe expérimental a reçu une radiothérapie de 5 sur 5 Gy en 8 jours, suivie de 6 cycles de CAPOX ou de 9 de FOLFOX avant la chirurgie (Johnson et collaborateurs, 2023). Dans le protocole, le CAPOX utilisait la capécitabine 1 000 mg par mètre carré deux fois par jour aux jours 1 à 14 et l'oxaliplatine 130 mg par mètre carré toutes les 3 semaines, en commençant 11 à 18 jours après la radiothérapie (Nilsson et collaborateurs, 2013).

Ce que l'étude a montré

À 3 ans, le traitement néoadjuvant total a réduit l'échec lié à la maladie, avec un rapport de risques de 0,75, et les métastases à distance, avec un rapport de risques de 0,69 (Johnson et collaborateurs, 2023). La réponse pathologique complète a été de 28,4 sur 100 avec la stratégie expérimentale et de 14,3 sur 100 avec le traitement standard (Johnson et collaborateurs, 2023). Ont terminé la chimiothérapie 85 patients sur 100 du groupe expérimental et 67 sur 100 du groupe standard (Johnson et collaborateurs, 2023).

L'alerte de la récidive locale

Au suivi médian de 5,6 ans, la récidive locorégionale a été détectée chez 10 patients opérés sur 100 du groupe expérimental, 44 sur 431, et chez 6 sur 100 du groupe standard, 26 sur 428 (Dijkstra et collaborateurs, 2023). Parmi les récidives, le mésorectum rompu lors de la chirurgie était plus fréquent dans le groupe expérimental (Dijkstra et collaborateurs, 2023). Les auteurs ont conclu que la réduction des métastases à distance s'est maintenue, mais que la stratégie doit être affinée (Dijkstra et collaborateurs, 2023).

Cette donnée montre que le traitement néoadjuvant total n'est pas seulement un gain. Remplacer la chimioradiothérapie de longue durée par la durée courte suivie de chimiothérapie peut avoir un coût sur le contrôle local pour certains patients.

PRODIGE 23 : FOLFIRINOX avant la chimioradiothérapie

PRODIGE 23 a commencé par 6 cycles de FOLFIRINOX, association de leucovorine, 5-fluorouracile, irinotécan et oxaliplatine, suivis d'une chimioradiothérapie de longue durée avec 50 Gy en 5 semaines (Johnson et collaborateurs, 2023). La population incluait des patients avec T3 ou T4, plus large que celle de RAPIDO, et le critère de jugement principal était la survie sans maladie (Johnson et collaborateurs, 2023).

Ce que l'étude a montré

La survie sans maladie à 3 ans a été supérieure avec le traitement néoadjuvant total, avec un rapport de risques de 0,69 (Johnson et collaborateurs, 2023). La réponse pathologique complète a été de 27,8 sur 100 avec FOLFIRINOX avant la chimioradiothérapie et de 12,1 sur 100 avec le traitement standard (Johnson et collaborateurs, 2023). Ont terminé la chimiothérapie 81 patients sur 100 du groupe expérimental (Johnson et collaborateurs, 2023).

Étude	Séquence expérimentale	Réponse pathologique complète	Principale observation
RAPIDO	5 sur 5 Gy, puis CAPOX ou FOLFOX, puis chirurgie	28,4 contre 14,3 sur 100	Moins d'échec lié à la maladie et moins de métastases, avec plus de récidive locale au suivi long
PRODIGE 23	FOLFIRINOX, puis chimioradiothérapie, puis chirurgie	27,8 contre 12,1 sur 100	Meilleure survie sans maladie à 3 ans
OPRA	Chimiothérapie et chimioradiothérapie dans un ordre randomisé, puis chirurgie ou surveillance	Ne s'applique pas, en raison de la surveillance	Préservation du rectum chez environ la moitié

Source des chiffres du tableau : Johnson et collaborateurs, 2023, et Verheij et collaborateurs, 2024 (Johnson et collaborateurs, 2023) (Verheij et collaborateurs, 2024).

Pourquoi la comparaison des deux est difficile

Le guide de 2023 rappelle que l'ordre de la chimiothérapie, les médicaments, le fractionnement et les doses de radiothérapie ont différé entre les deux études, et que les critères de jugement principaux ont aussi été différents (Johnson et collaborateurs, 2023). RAPIDO a utilisé la récidive liée à la maladie, qui inclut la récidive locorégionale, la métastase à distance, une nouvelle tumeur primitive ou un décès lié au traitement (Johnson et collaborateurs, 2023). La comparaison directe entre les deux n'est donc pas possible, et le choix dépend du patient et du service.

Comment choisir la séquence

Sans comparaison directe entre RAPIDO et PRODIGE 23, le choix de la séquence pèse les caractéristiques de la tumeur, du patient et du service. Quelques points aident à organiser la discussion :

• Un fascia mésorectal envahi ou des ganglions latéraux augmentés demandent une attention particulière au contrôle local.
• L'envahissement veineux extramural et le stade N2 indiquent un risque systémique élevé et favorisent une chimiothérapie précoce.
• Le souhait de préserver le rectum favorise les séquences avec consolidation, qui ont produit plus de réponses complètes.
• L'âge, les comorbidités et la fonction rénale pèsent dans le choix entre FOLFIRINOX, FOLFOX et CAPOX.
• La distance entre le domicile et le service et l'accès au transport pèsent dans le parcours long, avec 5 semaines de radiothérapie quotidienne.

La méta-analyse en réseau de 2024 rappelle que le choix implique des compromis : le parcours court avec consolidation a augmenté la réponse et la survie sans maladie, mais aussi la récidive locorégionale à 5 ans (Turri et collaborateurs, 2024). Le suivi long de RAPIDO a confirmé ce signal, avec des récidives locorégionales associées à des ganglions latéraux augmentés, une marge circonférentielle envahie, des dépôts tumoraux et des ganglions positifs sur la pièce (Dijkstra et collaborateurs, 2023). Pour le chauffeur du scénario, avec un envahissement veineux extramural et 4 ganglions suspects, la discussion doit inclure le risque systémique et la préférence pour éviter la colostomie, et l'équipe doit expliquer pourquoi elle a choisi une séquence plutôt qu'une autre.

Il vaut aussi la peine de rappeler ce qui change dans la routine. La thérapie néoadjuvante totale reporte la chirurgie de plusieurs mois, et le patient doit comprendre que cet intervalle fait partie du plan et n'est pas un retard. Pendant cette période, les consultations servent à surveiller la toxicité, ajuster les doses et maintenir le patient motivé à terminer le traitement.

Ce que montrent les méta-analyses

Une méta-analyse de 2020 portant sur 7 études et 2 416 patients a trouvé une réponse pathologique complète plus élevée et une survie sans maladie plus longue avec la thérapie néoadjuvante totale, sans différence sur la chirurgie avec préservation du sphincter ni sur la nécessité d'une iléostomie (Kasi et collaborateurs, 2020). Une autre méta-analyse de 2020 a conclu que la stratégie améliore la survie sans maladie et la survie globale à 3 ans, sans augmentation importante des événements indésirables graves (Riesco-Martinez et collaborateurs, 2020).

La méta-analyse en réseau de 2024

Une méta-analyse en réseau portant sur 27 études randomisées et 13 413 patients a comparé les variations (Turri et collaborateurs, 2024). Pour la réponse pathologique complète, la chimioradiothérapie de parcours long suivie de consolidation avait un risque relatif de 1,96, le parcours court suivi de consolidation de 1,76, et l'induction suivie de chimioradiothérapie de 1,57, toutes comparées à la chimioradiothérapie standard (Turri et collaborateurs, 2024). Pour la survie sans maladie à 3 ans, le parcours court avec consolidation et l'induction avec chimioradiothérapie ont été supérieurs, mais le parcours court avec consolidation a eu plus de récidives locorégionales à 5 ans, avec un risque relatif de 1,65 (Turri et collaborateurs, 2024).

Les méta-analyses confirment le schéma des études individuelles : plus de réponses complètes, un meilleur contrôle systémique et un signal de contrôle local moins bon avec le parcours court suivi de consolidation.

OPRA et la préservation du rectum

OPRA a randomisé 324 patients atteints d'un cancer du rectum de stade II ou III entre une chimiothérapie d'induction suivie de chimioradiothérapie ou une chimioradiothérapie suivie d'une chimiothérapie de consolidation (Garcia-Aguilar et collaborateurs, 2022). Les deux groupes ont reçu 4 mois de FOLFOX ou de CAPOX et 50 à 56 Gy de radiothérapie avec une fluoropyrimidine (Garcia-Aguilar et collaborateurs, 2022). Ceux qui avaient une réponse complète ou presque complète se sont vu proposer l'observation attentive, et ceux qui avaient une réponse incomplète ont été orientés vers l'excision totale du mésorectum (Verheij et collaborateurs, 2024).

Ce que l'étude a montré

À 3 ans, la survie sans maladie était de 76 sur 100 dans les deux groupes, proche de la valeur historique de 75 sur 100 (Garcia-Aguilar et collaborateurs, 2022). La survie sans excision du mésorectum à 3 ans était de 41 sur 100 avec l'induction et de 53 sur 100 avec la consolidation (Garcia-Aguilar et collaborateurs, 2022). Dans l'actualisation à 5 ans, la survie sans maladie était de 71 et 69 sur 100, et la survie sans excision du mésorectum, de 39 et 54 sur 100, en faveur de la consolidation (Verheij et collaborateurs, 2024).

Quand la tumeur repousse

Parmi les 81 patients avec repousse tumorale dans OPRA, 94 sur 100 ont repoussé dans les 2 premières années et 99 sur 100 dans les 3 premières années (Verheij et collaborateurs, 2024). La survie sans maladie était de 64 sur 100 aussi bien chez ceux opérés juste après la réévaluation que chez ceux opérés après la repousse (Verheij et collaborateurs, 2024). Une analyse secondaire a montré que la probabilité de préserver le rectum à 3 ans était de 77 sur 100 avec une réponse clinique complète et de 40 sur 100 avec une réponse quasi complète (Thompson et collaborateurs, 2024).

Pour le conducteur du scénario, ces chiffres montrent que la préservation du rectum est possible, mais pas garantie. La conversation doit expliquer que la décision finale dépend de la réponse, évaluée par examen, endoscopie et IRM.

Observer et attendre en sécurité

La stratégie d'observer et attendre exige un programme de suivi avec examen digital, endoscopie et IRM à intervalles courts, surtout les 2 premières années. Elle n'est pas un moyen d'éviter le traitement, mais de différer ou de dispenser la chirurgie chez ceux qui ont eu une réponse complète.

Ce que montrent les données de cohorte

Dans une cohorte chinoise appariée, les patients en observation ont eu plus de récidive locale, 14,9 contre 1,1 sur 100, mais 85,7 sur 100 de ces récidives ont été rattrapées (Wang et collaborateurs, 2021). La préservation du sphincter était bien plus élevée avec l'observation pour les tumeurs à jusqu'à 3 centimètres de la marge anale, 89,7 contre 41,2 sur 100 (Wang et collaborateurs, 2021). Dans la base internationale d'observer et attendre, avec 1 010 patients, la préservation de l'organe à 2 ans était similaire entre ceux qui avaient eu une réponse complète à la première réévaluation, 77,8 sur 100, et ceux qui avaient eu une réponse complète plus tard, 79,3 sur 100 (Temmink et collaborateurs, 2023).

Les préférences du patient

Une revue sur les leçons d'OPRA cite une étude où 83 sur 100 patients choisiraient d'observer et attendre s'ils avaient une réponse complète, même avec plus de repousse locale (Goffredo et collaborateurs, 2022). La même revue rappelle que la stratégie doit aussi être discutée avec des patients plus jeunes, et pas seulement avec les plus âgés (Goffredo et collaborateurs, 2022).

Des critères pratiques pour envisager d'observer et attendre incluent :

• Réponse clinique complète à l'examen digital et à l'endoscopie.
• IRM sans tumeur résiduelle ni ganglion suspect.
• Patient disposé à faire des examens fréquents dans les premières années.
• Service avec radiologie, endoscopie et chirurgie expérimentées dans le suivi.
• Accord sur le fait que la chirurgie sera faite en cas de repousse.

Le post sur l'incertitude diagnostique aide à parler des décisions où le résultat dépend de la réponse.

Et le déficit de réparation

Une petite partie des tumeurs du rectum présente un déficit de réparation de mésappariement. Dans ce groupe, l'immunothérapie a changé la conversation, comme le montre le post sur le dostarlimab dans le cancer du rectum avec déficit de réparation. Le conducteur du scénario a une réparation préservée, et la thérapie néoadjuvante totale reste la base.

Comment NEXO aide à entraîner ce raisonnement

Dans NEXO, le cas du jour est fictif, avec une présentation clinique réelle et jusqu'à six indices progressifs, et vous proposez le diagnostic en cherchant le code dans la CIM-10. Le cancer du rectum est un bon exercice parce que l'indice décisif se trouve dans l'IRM, comme l'envahissement veineux extramural, et dans ce que le patient souhaite, comme éviter la colostomie. Le post sur le diagnostic différentiel avec des indices montre comment s'entraîner avec des indices progressifs.

Trois exercices avec des cas

Changez l'IRM. Dites ce qui change si la tumeur atteint le fascia mésorectal.

Changez la réponse. Dites quoi faire si, après la consolidation, l'endoscopie montre une cicatrice plate et l'IRM un petit signal résiduel.

Changez la réparation. Dites ce qui change si la biopsie montre un déficit de réparation des mésappariements.

Le post sur la prise de décision clinique traite des examens qui changent la conduite. Les limites d'usage du jeu figurent sur la page d'Économie de NEXO. Si vous faites de la recherche sur l'enseignement du raisonnement clinique, la page pour les Researcher explique comment nous contacter.

Questions fréquentes

La thérapie néoadjuvante totale améliore-t-elle la survie ?

Les études ont montré un meilleur contrôle systémique et une meilleure survie sans maladie, et une méta-analyse a trouvé un gain de survie globale à 3 ans (Johnson et collaborateurs, 2023) (Riesco-Martinez et collaborateurs, 2020).

La radiothérapie de courte durée est-elle sûre pour le contrôle local ?

Dans le suivi à long terme de RAPIDO, la récidive locorégionale a été plus élevée dans le groupe expérimental, 10 contre 6 pour 100 (Dijkstra et collaborateurs, 2023).

Combien de patients conservent leur rectum dans OPRA ?

Environ la moitié des patients randomisés, avec une survie sans excision du mésorectum à 5 ans de 54 pour 100 dans le groupe de consolidation (Verheij et collaborateurs, 2024).

Opérer après une repousse aggrave-t-il le résultat ?

Dans OPRA, la survie sans maladie a été semblable chez ceux qui ont été opérés après la réévaluation et chez ceux qui ont été opérés après la repousse (Verheij et collaborateurs, 2024).

Quelle est la dose du CAPOX dans RAPIDO ?

Capécitabine 1 000 mg par mètre carré deux fois par jour du jour 1 au jour 14 et oxaliplatine 130 mg par mètre carré toutes les 3 semaines, pendant 6 cycles (Nilsson et collaborateurs, 2013). Vérifiez le protocole de votre service et la notice avant de prescrire, et ajustez la capécitabine selon la fonction rénale.

Checklist finale

• J'ai revu l'IRM : T, envahissement veineux extramural, fascia mésorectal et ganglions.
• J'ai confirmé l'absence de métastases et la réparation des mésappariements.
• J'ai discuté des variantes de la thérapie néoadjuvante totale avec l'équipe.
• J'ai expliqué au patient la chance de réponse complète sans promettre de conserver le rectum.
• J'ai planifié la réévaluation avec toucher rectal, endoscopie et IRM.
• J'ai défini le programme de suivi si l'option est l'observation attentive.
• J'ai consigné les préférences du patient concernant la chirurgie et la stomie.

Vous voulez pratiquer le raisonnement avec des indices progressifs ? Jouez le cas du jour.

Références

1. Dijkstra EA, Nilsson PJ, Nilsson PJ, et al. Locoregional Failure During and After Short-course Radiotherapy Followed by Chemotherapy and Surgery Compared With Long-course Chemoradiotherapy and Surgery: A 5-Year Follow-up of the RAPIDO Trial. Ann Surg. 2023. PMID 36661037.
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8. Temmink SJD, Peeters KCMJ, Bahadoer RR, et al. Watch and wait after neoadjuvant treatment in rectal cancer: comparison of outcomes in patients with and without a complete response at first reassessment in the International Watch & Wait Database (IWWD). Br J Surg. 2023. PMID 36972213.
9. Thompson HM, Omer DM, Lin S, et al. Organ Preservation and Survival by Clinical Response Grade in Patients With Rectal Cancer Treated With Total Neoadjuvant Therapy: A Secondary Analysis of the OPRA Randomized Clinical Trial. JAMA Netw Open. 2024. PMID 38194231.
10. Turri G, Ostuzzi G, Vita G, et al. Treatment of Locally Advanced Rectal Cancer in the Era of Total Neoadjuvant Therapy: A Systematic Review and Network Meta-Analysis. JAMA Netw Open. 2024. PMID 38833249.
11. Verheij FS, Omer DM, Williams H, et al. Long-Term Results of Organ Preservation in Patients With Rectal Adenocarcinoma Treated With Total Neoadjuvant Therapy: The Randomized Phase II OPRA Trial. J Clin Oncol. 2024. PMID 37883738.
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