Reto dMMR: dostarlimabe e resposta clínica completa
Sumário
- Por que este é um cenário de raciocínio
- O que é a deficiência de reparo de pareamento
- Por que a quimioterapia funciona pior
- O estudo com dostarlimabe
- O que outras séries mostram
- Resposta completa não é cura comprovada
- Como explicar à paciente
- Como acompanhar a paciente
- Como o NEXO ajuda a treinar esse raciocínio
- Perguntas frequentes
- Checklist final
- Referências
Uma professora de educação física de 38 anos tem um adenocarcinoma do reto a 6 centímetros da borda anal, estadiado como cT3N1 pela ressonância, sem metástases. A imuno-histoquímica mostrou perda de expressão de MLH1 e PMS2, o que indica deficiência de reparo de pareamento. Ela leu na internet que um remédio de imunoterapia fez o câncer de reto sumir em todos os pacientes de um estudo e pergunta se pode usar esse remédio em vez de radioterapia e cirurgia. Ela quer engravidar no futuro. A cena é fictícia e foi escrita para ensino.
O NEXO é um jogo diário de diagnóstico médico: um caso clínico por dia, até seis pistas progressivas e feedback por proximidade na CID-10 em cinco níveis.
Este texto usa o quadro como cenário de raciocínio clínico para estudantes e profissionais de saúde. A pergunta vem da lista do Dr. Alexei para a série de oncologia: o que o bloqueio de PD-1 com dostarlimabe mudou no câncer de reto com deficiência de reparo de pareamento, e o que ele ainda não provou? O estudo de referência é o de fase 2 do Memorial Sloan Kettering, publicado em 2022, com seus seguimentos e com séries de outros centros. O texto não substitui a diretriz do seu país nem o protocolo do seu serviço. Se você joga o caso do dia no NEXO, vai reconhecer o desafio: interpretar um resultado excepcional sem confundir resposta completa com cura comprovada.
Principais pontos
- Cerca de 5 a 10 em cada 100 adenocarcinomas de reto têm deficiência de reparo de pareamento.
- Esses tumores respondem mal à quimioterapia neoadjuvante, mas muito bem ao bloqueio de PD-1.
- No estudo de fase 2 com dostarlimabe, todos os 12 primeiros pacientes tiveram resposta clínica completa e não precisaram de radioterapia nem cirurgia.
- Resposta clínica completa não é o mesmo que cura comprovada, e o seguimento ainda é curto para desfechos de longo prazo.
- Nem todo paciente tem resposta completa, e o seguimento rigoroso é obrigatório.
- Todo câncer de reto deve ter o reparo de pareamento avaliado antes de iniciar o tratamento.
Por que este é um cenário de raciocínio
O tratamento padrão do câncer de reto localmente avançado combina quimioterapia, radioterapia e cirurgia, com efeitos que podem durar a vida toda: disfunção intestinal, urinária e sexual, infertilidade e, em alguns pacientes, estomia definitiva. Para uma mulher jovem que deseja engravidar, a radioterapia pélvica e a cirurgia têm um peso especial.
A professora do cenário tem um tumor com deficiência de reparo de pareamento, o subgrupo em que o bloqueio de PD-1 produziu respostas sem precedentes. Ao mesmo tempo, ela chega com uma leitura entusiasmada de um estudo pequeno. A consulta precisa reconhecer o avanço e explicar com honestidade o que ainda é incerto.
O post sobre terapia neoadjuvante total no câncer de reto trata dos tumores com reparo preservado. O post sobre por que a equipe multidisciplinar difere no cólon e no reto mostra quem participa da decisão.
O erro que o cenário quer evitar
O erro mais grave é iniciar a terapia neoadjuvante total padrão sem saber o reparo de pareamento, perdendo a chance de um tratamento mais eficaz e menos mutilante. O erro oposto é apresentar a imunoterapia como cura garantida. Um terceiro erro é dispensar o seguimento rigoroso depois da resposta completa.
O que é a deficiência de reparo de pareamento
As proteínas de reparo de pareamento, como MLH1, MSH2, MSH6 e PMS2, corrigem erros que surgem quando o DNA é copiado. Quando uma delas falta, os erros se acumulam, sobretudo em sequências repetitivas, o que produz a instabilidade de microssatélites. O tumor passa a ter muitas mutações e muitas proteínas anormais, que o sistema imune pode reconhecer.
Quão frequente é no reto
Cerca de 5 a 10 em cada 100 adenocarcinomas de reto têm deficiência de reparo de pareamento, segundo o artigo do estudo com dostarlimabe (Cercek e colaboradores, 2022). Uma revisão de 2025 cita cerca de 10 em cada 100 (Loufopoulos e colaboradores, 2025). Numa coorte chinesa com 854 pacientes com câncer de reto localmente avançado, a deficiência foi encontrada em 63, ou 7,4 em cada 100 (Wu e colaboradores, 2022). A síndrome de Lynch responde por 3 a 5 em cada 100 dos cânceres colorretais com instabilidade de microssatélites, segundo um comentário de 2022 (Mi e colaboradores, 2022).
Como se avalia
A avaliação pode ser feita de duas formas complementares:
- Imuno-histoquímica para MLH1, MSH2, MSH6 e PMS2 na biópsia, que mostra a perda de uma ou mais proteínas.
- Teste molecular de instabilidade de microssatélites por reação em cadeia da polimerase ou sequenciamento.
- Pesquisa de metilação do promotor de MLH1 ou de mutação de BRAF quando há perda de MLH1, para separar casos esporádicos de possível síndrome de Lynch.
- Aconselhamento genético e teste germinativo quando a suspeita de síndrome de Lynch se mantém.
Por que a quimioterapia funciona pior
O artigo do estudo com dostarlimabe lembra que os tumores de reto com deficiência de reparo respondem mal aos esquemas de quimioterapia padrão, incluindo a quimioterapia neoadjuvante (Cercek e colaboradores, 2022). Na coorte chinesa, a proporção de regressão tumoral de grau 0 a 1 foi de 28,6 em cada 100 com deficiência de reparo e de 43,7 em cada 100 com reparo preservado (Wu e colaboradores, 2022). Entre os pacientes tratados só com quimioterapia, depois do pareamento por escore de propensão, a diferença foi de 9,1 contra 30,3 em cada 100 (Wu e colaboradores, 2022).
O prognóstico continua bom
A mesma coorte mostrou que, apesar da resposta pior, a deficiência de reparo se associou a maior sobrevida livre de doença, com razão de riscos de 0,38 (Wu e colaboradores, 2022). Outra coorte chinesa, com 269 pacientes tratados com quimiorradioterapia neoadjuvante, mostrou melhor sobrevida global no grupo com deficiência de reparo, mesmo após pareamento (Chen e colaboradores, 2022). A combinação de resposta ruim à quimioterapia e boa resposta à imunoterapia explica por que esse subgrupo passou a ser tratado de forma diferente.
O estudo com dostarlimabe
O estudo de fase 2 de Cercek e colaboradores incluiu pacientes com câncer de reto localmente avançado e deficiência de reparo de pareamento, sem tratamento prévio (Cercek e colaboradores, 2022). O dostarlimabe, anticorpo contra PD-1, foi dado na dose de 500 mg por via intravenosa a cada 3 semanas por 6 meses, ou 9 ciclos (Cercek e colaboradores, 2022). O protocolo previa, depois, quimiorradioterapia com 5.040 cGy em 28 frações e capecitabina, seguida de excisão total do mesorreto, mas quem tivesse resposta clínica completa seguiria sem esses tratamentos (Cercek e colaboradores, 2022).
O que o estudo mostrou
Todos os 12 pacientes que completaram o tratamento e tinham pelo menos 6 meses de seguimento tiveram resposta clínica completa, com intervalo de confiança de 74 a 100 em cada 100 (Cercek e colaboradores, 2022). A resposta foi definida pela ausência de tumor na ressonância, na tomografia por emissão de pósitrons, na endoscopia, no toque retal e na biópsia (Cercek e colaboradores, 2022). Nenhum paciente tinha recebido quimiorradioterapia ou cirurgia, nenhum teve progressão ou recidiva no seguimento de 6 a 25 meses, e não houve eventos adversos de grau 3 ou mais (Cercek e colaboradores, 2022). Os autores concluíram que é necessário seguimento mais longo para avaliar a duração da resposta (Cercek e colaboradores, 2022).
A atualização
Uma revisão de 2025 descreve a atualização dos mesmos autores, com 41 pacientes que completaram os 6 meses de dostarlimabe, todos com resposta clínica completa, sem tratamentos adicionais e sem recidivas ou metástases (Loufopoulos e colaboradores, 2025). Desses, 20 mantinham resposta completa sustentada num seguimento mediano de 28,9 meses desde o início (Loufopoulos e colaboradores, 2025).
| Série | Pacientes | Tratamento | Resultado principal |
|---|---|---|---|
| Cercek e colaboradores, 2022 | 12 com reto localmente avançado | Dostarlimabe por 6 meses | 12 de 12 com resposta clínica completa |
| STAR(t)-IT-RE, 2024 | 17 com reto localmente avançado | Inibidor de checkpoint por 6 meses | 16 de 17 com resposta clínica completa |
| Série chinesa, 2025 | 26 com câncer colorretal localmente avançado | Imunoterapia seguida de cirurgia | 24 de 26 com resposta patológica completa |
Fonte dos números da tabela: Cercek e colaboradores, 2022, Tosi e colaboradores, 2024, e Luo e colaboradores, 2025 (Cercek e colaboradores, 2022) (Tosi e colaboradores, 2024) (Luo e colaboradores, 2025).
O que outras séries mostram
No estudo italiano STAR(t)-IT-RE, 16 de 17 pacientes avaliáveis tiveram resposta clínica completa, 94,1 em cada 100 na análise por intenção de tratar (Tosi e colaboradores, 2024). Três pacientes interromperam antes de 6 meses, por pneumonite imune, motivos sociais ou obstrução intestinal não oncológica, e houve dois eventos adversos de grau 3 (Tosi e colaboradores, 2024). O seguimento mediano foi de apenas 9,5 meses (Tosi e colaboradores, 2024).
Quando a cirurgia é feita
Numa série chinesa de 26 pacientes operados depois da imunoterapia neoadjuvante, a resposta patológica completa foi de 92,3 em cada 100, e eventos adversos imunes ocorreram em 30,8 em cada 100 (Luo e colaboradores, 2025). Noutra série, de Sichuan, 15 de 19 pacientes operados tiveram resposta patológica completa (Deng e colaboradores, 2024). No estudo NICHE, com ipilimumabe e nivolumabe antes da cirurgia em câncer de cólon, todos os 20 tumores com deficiência de reparo tiveram resposta patológica (Zhang e colaboradores, 2022).
Quando a resposta não é completa
No STAR(t)-IT-RE, um paciente com resposta quase completa foi operado, e a peça mostrou tumor residual mínimo intramucoso (Tosi e colaboradores, 2024). Outro paciente teve possíveis metástases pulmonares, ainda não confirmadas (Tosi e colaboradores, 2024). Esses achados mostram que a resposta não é universal fora de um estudo pequeno e selecionado.
Esquemas curtos e cirurgia isolada
Um relato de 2021 descreveu um homem de 33 anos com síndrome de Lynch e câncer de reto localmente avançado que recusou a quimiorradioterapia pelo risco de disfunção sexual (Trojan e colaboradores, 2021). Ele recebeu ipilimumabe 1 mg/kg no dia 1 e nivolumabe 3 mg/kg nos dias 1 e 15, teve resposta clínica completa no dia 21 e resposta patológica completa na excisão total do mesorreto feita no dia 30 (Trojan e colaboradores, 2021). Um relato isolado não define conduta, mas mostra como o tema evolui.
Para quem não tem acesso à imunoterapia, uma análise multicêntrica chinesa de 2025 com 119 pacientes com deficiência de reparo comparou cirurgia isolada, cirurgia com quimioterapia e cirurgia com quimiorradioterapia (Wang e colaboradores, 2025). A cirurgia isolada teve melhor sobrevida global, sobrevida livre de progressão e controle local do que a cirurgia com quimiorradioterapia, e os autores sugerem que ela pode ser uma opção quando a imunoterapia não pode ser usada (Wang e colaboradores, 2025).
Resposta completa não é cura comprovada
A resposta clínica completa significa que os exames disponíveis não encontram tumor. Ela não prova que não restam células tumorais, e não equivale à resposta patológica completa, que só pode ser vista na peça operada. Um comentário de 2022 lembra que o estudo original não tinha dados de resposta patológica, que a resposta na imagem não parece prever com precisão a resposta patológica e que o seguimento era curto (Mi e colaboradores, 2022).
As limitações que pesam
O mesmo comentário listou as limitações do estudo original (Mi e colaboradores, 2022):
- Amostra pequena, de um único centro.
- Falta de análise separada entre síndrome de Lynch e casos esporádicos.
- Ausência de dados de resposta patológica.
- Seguimento mediano curto.
- Desfecho principal de resposta, sem dados de sobrevida livre de doença em 3 anos.
Precisa de estudo randomizado?
Um comentário metodológico de 2022 discutiu se um efeito tão grande dispensaria a randomização, usando a analogia do paraquedas (Powell e colaboradores, 2022). Os autores lembram que os estudos randomizados reduzem vieses e são essenciais para efeitos modestos, mas podem ser menos importantes quando o efeito é enorme, e propuseram um desenho alternativo para avaliar o dostarlimabe (Powell e colaboradores, 2022). A discussão mostra que a força da evidência não depende só do tamanho do efeito, mas também da duração do seguimento.
Para a professora do cenário, a mensagem honesta é que a chance de resposta completa é muito alta e que muitos pacientes evitaram radioterapia e cirurgia, mas que os dados de longo prazo ainda estão sendo acumulados. A palavra cura deve ser evitada até que o seguimento seja longo o bastante. Também é justo dizer que, se a resposta não for completa, a radioterapia e a cirurgia continuam disponíveis, como previa o protocolo do estudo original, que planejava quimiorradioterapia e cirurgia para quem não tivesse resposta completa (Cercek e colaboradores, 2022).
Como explicar à paciente
A conversa com a professora tem três tarefas: mostrar por que o tumor dela é diferente, apresentar os números com seu tamanho verdadeiro e combinar um plano para cada resultado possível. A primeira tarefa é a mais simples. O teste da biópsia mostrou que o tumor tem um defeito de reparo do DNA, o que o deixa cheio de mutações e mais visível para o sistema imune.
Os números com seu tamanho verdadeiro
O estudo original tinha 12 pacientes, e o intervalo de confiança da taxa de resposta ia de 74 a 100 em cada 100 (Cercek e colaboradores, 2022). Isso quer dizer que, mesmo com 12 respostas em 12, a taxa verdadeira pode ser menor do que a observada. O comentário metodológico lembra que, numa análise de 822 artigos que citaram a analogia do paraquedas, 35 compararam uma prática médica a um paraquedas e 22 dessas práticas já tinham sido testadas em estudos randomizados (Powell e colaboradores, 2022). A lição é que efeitos que parecem óbvios nem sempre se confirmam.
Outros estudos com bloqueio de PD-1 no cólon e no reto mostram respostas altas, mas não iguais. No estudo dinamarquês com pembrolizumabe antes da cirurgia em 42 pacientes com câncer de cólon e deficiência de reparo, a resposta patológica completa foi de 46 em cada 100, segundo a revisão de 2025 (Loufopoulos e colaboradores, 2025). Diferenças de órgão, de droga, de duração e de critério de resposta explicam parte dessa variação.
Um plano para cada resultado
No estudo original, a resposta foi avaliada com endoscopia e toque retal no início, com 6 semanas, 3 meses e 6 meses, e depois a cada 4 meses, além de ressonância, tomografia por emissão de pósitrons e tomografia de tórax, abdome e pelve (Cercek e colaboradores, 2022). Combinar esse calendário antes de começar evita que a paciente veja cada exame como uma surpresa. Se a resposta for completa, segue a observação. Se for incompleta, entram a quimiorradioterapia e a cirurgia previstas no protocolo (Cercek e colaboradores, 2022). Se houver progressão, a equipe decide sem demora.
Também vale explicar que a imunoterapia tem efeitos adversos próprios, diferentes dos da quimioterapia, e que eles podem surgir meses depois do início. Numa série chinesa, eventos adversos imunes ocorreram em 30,8 em cada 100 pacientes (Luo e colaboradores, 2025). A paciente deve saber quais sintomas relatar logo, como diarreia, falta de ar, cansaço intenso ou alteração da pele.
Como acompanhar a paciente
O seguimento depois da resposta clínica completa precisa ser tão rigoroso quanto o da estratégia de observar e esperar depois da terapia neoadjuvante total. Uma revisão de 2025 descreveu uma série de 24 pacientes em observação depois da resposta à imunoterapia, sem recrescimento local ou metástase num seguimento mediano de 29,1 meses (Loufopoulos e colaboradores, 2025). A revisão também destaca que a preservação do órgão mantém a função intestinal, urinária e sexual, o que é importante para pacientes jovens (Loufopoulos e colaboradores, 2025).
Os passos práticos
Um roteiro de acompanhamento costuma incluir:
- Reavaliação durante o tratamento, para detectar cedo a progressão.
- Toque retal, endoscopia e ressonância da pelve a intervalos curtos depois da resposta.
- Tomografia de tórax e abdome para procurar metástases.
- Vigilância de eventos adversos imunes, como tireoidite, colite e pneumonite.
- Plano claro de radioterapia e cirurgia se houver resposta incompleta ou recrescimento.
Para a professora, que deseja engravidar, a discussão com a equipe de reprodução assistida deve começar cedo, porque o plano pode mudar se a resposta for incompleta. O post sobre incerteza diagnóstica ajuda a conversar sobre decisões com seguimento curto.
Como o NEXO ajuda a treinar esse raciocínio
No NEXO, o caso do dia é fictício, com apresentação clínica real e até seis pistas progressivas, e você propõe o diagnóstico buscando o código na CID-10. O câncer de reto com deficiência de reparo é um bom exercício porque a pista decisiva está num exame da biópsia que precisa ser pedido antes de qualquer tratamento. O post sobre diagnóstico diferencial com pistas mostra como treinar com pistas progressivas.
Três exercícios com casos
Mude o reparo. Diga o que muda se a imuno-histoquímica mostrar expressão preservada das quatro proteínas.
Mude a resposta. Diga o que fazer se, no terceiro mês de dostarlimabe, a ressonância mostrar aumento do tumor.
Mude a genética. Diga o que investigar se a perda for de MSH2 e MSH6 e a paciente tiver mãe com câncer de endométrio.
O post sobre tomada de decisão clínica trata de exames que mudam a conduta. Os limites de uso do jogo estão na página de economia do NEXO. Se você pesquisa ensino de raciocínio clínico, a página para pesquisadores explica como entrar em contato.
Perguntas frequentes
Qual é a dose de dostarlimabe no estudo?
500 mg por via intravenosa a cada 3 semanas por 6 meses, ou 9 ciclos (Cercek e colaboradores, 2022). Confira a bula e a aprovação no seu país.
Todos os pacientes respondem?
No estudo original, todos os 12 tiveram resposta clínica completa, mas no estudo italiano 16 de 17 responderam de forma completa (Cercek e colaboradores, 2022) (Tosi e colaboradores, 2024).
Resposta clínica completa significa cura?
Não. Significa ausência de tumor nos exames, e os dados de longo prazo ainda são limitados (Mi e colaboradores, 2022).
Os efeitos adversos são graves?
No estudo original, não houve eventos de grau 3 ou mais, mas noutra série houve interrupção por pneumonite imune (Cercek e colaboradores, 2022) (Tosi e colaboradores, 2024).
A quimioterapia ainda tem papel?
Os tumores com deficiência de reparo respondem pior à quimioterapia, e a radioterapia e a cirurgia ficam como opção se a resposta à imunoterapia for incompleta (Wu e colaboradores, 2022) (Cercek e colaboradores, 2022).
Checklist final
- Confirmei o reparo de pareamento na biópsia antes de iniciar o tratamento.
- Investiguei síndrome de Lynch quando indicado.
- Discuti a imunoterapia com a equipe multidisciplinar.
- Expliquei a diferença entre resposta completa e cura comprovada.
- Planejei reavaliações durante e depois do tratamento.
- Combinei a vigilância de eventos adversos imunes.
- Defini o plano se houver resposta incompleta ou progressão.
- Encaminhei para preservação da fertilidade quando a paciente desejar.
Quer praticar o raciocínio com pistas progressivas? Jogue o caso do dia.
Referências
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- Loufopoulos P, Perivoliotis K, Chatziathanasiou D, et al. Immunotherapy-Induced Complete Response in dMMR Rectal Cancer-A Surgical Dilemma?. Cancers (Basel). 2025. PMID 41097680.
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- Trojan J, Stintzing S, Haase O, et al. Complete Pathological Response After Neoadjuvant Short-Course Immunotherapy with Ipilimumab and Nivolumab in Locally Advanced MSI-H/dMMR Rectal Cancer. Oncologist. 2021. PMID 34431576.
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