Inmunoterapia pulmonar: antes, después o en ambos tiempos

Un ingeniero de 63 años, exfumador, llega a la consulta con una tomografía que muestra una masa de 5 centímetros en el lóbulo superior derecho. La PET-CT señala captación en un ganglio mediastínico del mismo lado, y la punción guiada por ultrasonido endobronquial confirma carcinoma escamoso con enfermedad N2. No hay metástasis a distancia. El cirujano considera que la resección es posible. El oncólogo recuerda que hoy existen tres caminos con inmunoterapia: tratar antes de la cirugía, tratar después o tratar en los dos momentos. El paciente quiere saber cuál es el mejor, y si puede simplemente operarse enseguida. La escena es ficticia y fue escrita para enseñanza.

Este texto usa el cuadro como escenario de razonamiento clínico para estudiantes y profesionales de salud. La pregunta viene de la lista del Dr. Alexei para la serie de oncología: ¿cómo elegir entre estrategia neoadyuvante, adyuvante o perioperatoria en el cáncer de pulmón resecable? Los estudios de referencia son el CheckMate 816, con nivolumab antes de la cirugía, el AEGEAN, con durvalumab antes y después, y el IMpower010, con atezolizumab después de la cirugía y de la quimioterapia. El texto no sustituye la guía de su país ni el protocolo de su servicio. Si usted juega el caso del día en NEXO, reconocerá el desafío: elegir el orden correcto de las conductas es parte del razonamiento, no un detalle.

Puntos principales

• En el cáncer de pulmón de células no pequeñas resecable, la inmunoterapia puede entrar antes de la cirugía, después de ella o en los dos tiempos.
• El CheckMate 816 mostró que tres ciclos de nivolumab con quimioterapia antes de la cirugía aumentan la respuesta patológica completa y la supervivencia libre de eventos.
• El AEGEAN sumó durvalumab antes y después de la cirugía y también mejoró la supervivencia libre de eventos y la respuesta patológica.
• El IMpower010 mostró beneficio del atezolizumab adyuvante después de la quimioterapia, sobre todo con PD-L1 positivo.
• Antes de cualquier elección, EGFR, ALK y PD-L1 deben estar disponibles, porque cambian la estrategia.
• La decisión debe ser tomada por el equipo antes de la cirugía, porque el camino neoadyuvante deja de existir después de que el tumor sale.

Por qué este es un escenario de razonamiento

Durante mucho tiempo, el paciente con cáncer de pulmón resecable seguía una secuencia fija. Operaba primero y, según el informe, recibía quimioterapia después. La quimioterapia antes de la cirugía existía, pero la ganancia era parecida a la de la quimioterapia después, y muchos servicios preferían operar enseguida. La llegada de los inhibidores de checkpoint inmunológico cambió esa conversación, porque el orden de los tratamientos pasó a marcar diferencia en el resultado.

Hoy, el mismo paciente puede ser candidato a tres caminos con evidencia de fase III. Esto crea un problema de razonamiento que no existía antes. La elección debe hacerse en el momento del diagnóstico, por un equipo que incluya cirugía, oncología clínica, radiología, patología y neumología. Si el paciente es operado directamente, la opción neoadyuvante desaparece. Si recibe tratamiento antes, debe llegar a la cirugía en buenas condiciones.

El razonamiento aquí tiene tres capas. La primera es saber qué estudió cada ensayo y en qué población. La segunda es reconocer los biomarcadores que excluyen la inmunoterapia o favorecen otra estrategia. La tercera es ponderar riesgos prácticos, como la toxicidad antes de la cirugía y la probabilidad de que el paciente no llegue a ella. El post sobre el equipo multidisciplinario en el cáncer de pulmón muestra por qué esta decisión no puede ser de una sola especialidad.

El error que el escenario quiere evitar

El error más frecuente no es elegir el esquema equivocado. Es dejar que la elección ocurra por omisión. El paciente es derivado directamente al cirujano, opera en dos semanas, y solo después alguien pregunta si podría haber recibido tratamiento antes. En un estudio de vida real con datos de cerca de 280 clínicas en Estados Unidos, la quimioinmunoterapia neoadyuvante subió de 8,4 a 13,8 por cada 100 pacientes operados entre 2022 y 2023, y el uso total quedó por debajo de 30 por cada 100 elegibles Desai y colaboradores, 2025.

Tres estrategias y lo que promete cada una

Cada estrategia tiene una lógica biológica y práctica diferente. Entender esa lógica ayuda a explicar la elección al paciente y a prever problemas.

Neoadyuvante

Tratar antes de la cirugía expone al sistema inmunitario al tumor completo, con todos los antígenos todavía presentes, lo que puede generar una respuesta más amplia. También permite medir la respuesta en la pieza quirúrgica, por la respuesta patológica completa o mayor. El riesgo es la progresión durante el tratamiento o una toxicidad que retrase o cancele la cirugía Ni y colaboradores, 2021.

Adyuvante

Tratar después de la cirugía garantiza que el tumor se extirpe sin demora y permite decidir con la estadificación patológica completa. La desventaja es que el sistema inmunitario ya no tiene el tumor primario como objetivo, y parte de los pacientes no llega al tratamiento por complicaciones posoperatorias.

Perioperatoria

Tratar antes y después suma las dos lógicas. Los estudios perioperatorios mostraron mejoría de la supervivencia libre de eventos, pero todavía se discute cuánto aporta la fase adyuvante para quienes ya tuvieron respuesta completa en la pieza Peng y colaboradores, 2023.

• Neoadyuvante: respuesta medida en la pieza, tratamiento corto, riesgo de no llegar a la cirugía.
• Adyuvante: cirugía sin demora, decisión con estadio patológico, riesgo de no iniciar después.
• Perioperatoria: las dos fases, tratamiento más largo, más tiempo de exposición a la toxicidad.
• En todas: biomarcadores definidos antes y equipo decidiendo junto.

CheckMate 816: tratar antes de la cirugía

El CheckMate 816 fue un estudio de fase III abierto. Los pacientes, con estadio IB a IIIA, fueron asignados al azar para recibir nivolumab 360 mg con quimioterapia doble con platino, o la quimioterapia sola, cada 3 semanas por tres ciclos. La cirugía debía realizarse hasta 6 semanas después del fin del tratamiento neoadyuvante (Mitsudomi y colaboradores, 2024). El estudio incluyó 358 pacientes, cerca de 63 de cada 100 con estadio IIIA (Mayenga y colaboradores, 2024).

La respuesta patológica completa, definida como ausencia de células tumorales viables en el tumor y en los ganglios linfáticos, fue de 24 de cada 100 pacientes con nivolumab y de 2,2 de cada 100 con quimioterapia sola. La supervivencia libre de eventos mediana fue de 31,6 meses frente a 20,8 meses, con razón de riesgo de 0,63 (Mayenga y colaboradores, 2024). La cirugía se realizó en cerca de 83 de cada 100 pacientes del grupo nivolumab y en cerca de 75 de cada 100 del grupo control, y los eventos adversos de grado 3 o 4 fueron parecidos en los dos grupos (Mayenga y colaboradores, 2024).

PD-L1 y respuesta

La respuesta patológica completa fue mayor con PD-L1 de 1 o más en cada 100 células, cerca de 33 de cada 100 pacientes, pero también apareció con PD-L1 negativo, cerca de 17 de cada 100 (Mayenga y colaboradores, 2024). Ese dato ayuda a entender por qué el PD-L1 negativo no excluye la estrategia neoadyuvante, aunque la ganancia sea menor.

Estudios más pequeños ayudan a ver lo que viene después. En el NADIM, un estudio de fase II español con nivolumab y quimioterapia en el estadio IIIA, la supervivencia global a 36 meses fue de cerca de 82 de cada 100 pacientes. El ADN tumoral circulante indetectable después del tratamiento neoadyuvante se asoció a mejor supervivencia, con un desempeño mejor que la respuesta radiológica (Provencio y colaboradores, 2022). En el primer estudio con nivolumab neoadyuvante aislado, 8 de los 9 pacientes con respuesta patológica mayor estaban vivos y sin enfermedad a los 5 años (Rosner y colaboradores, 2023).

AEGEAN: tratar antes y después

El AEGEAN probó durvalumab 1500 mg o placebo con quimioterapia cada 3 semanas por cuatro ciclos antes de la cirugía. Después de ella, los pacientes continuaron con durvalumab o placebo cada 4 semanas por hasta 12 ciclos (Mitsudomi y colaboradores, 2026). El análisis principal excluyó pacientes con alteraciones documentadas de EGFR o ALK, que habían entrado antes de una enmienda al protocolo (Mitsudomi y colaboradores, 2026).

El durvalumab perioperatorio mejoró la supervivencia libre de eventos, con razón de riesgo de 0,68, y la respuesta patológica completa. En el análisis final de la población global, la respuesta patológica completa fue de 17,2 por cada 100 con durvalumab frente a 4,3 por cada 100 con placebo (Mitsudomi y colaboradores, 2026). Se notificó neumonitis inmunomediada de cualquier grado en cerca de 5 por cada 100 pacientes en el periodo adyuvante del subgrupo japonés (Mitsudomi y colaboradores, 2026).

Qué añade la fase adyuvante

El diseño perioperatorio no separa el efecto de cada fase. El paciente que recibió durvalumab antes también lo recibió después. Por eso, la pregunta sobre quién necesita de verdad la fase adyuvante sigue abierta, y las revisiones sobre el tema señalan esa duda como una de las principales del área (Peng y colaboradores, 2023). El post sobre el pembrolizumab perioperatorio en KEYNOTE-671 discute la misma cuestión en otro estudio.

Estudio	Estrategia y dosis	Respuesta patológica completa	Desenlace principal
CheckMate 816	Nivolumab 360 mg con quimioterapia, 3 ciclos antes	24 frente a 2,2 por cada 100	Supervivencia libre de eventos, razón de riesgo 0,63
AEGEAN	Durvalumab 1500 mg con quimioterapia, 4 ciclos antes y hasta 12 después	17,2 frente a 4,3 por cada 100	Supervivencia libre de eventos, razón de riesgo 0,68
IMpower010	Atezolizumab 1200 mg cada 3 semanas, hasta 16 ciclos después de la quimioterapia	no se aplica	Supervivencia libre de enfermedad, razón de riesgo 0,66 en estadio II a IIIA con PD-L1 positivo

IMpower010: tratar después de la cirugía

IMpower010 incluyó pacientes operados con estadio IB a IIIA que recibieron de uno a cuatro ciclos de quimioterapia adyuvante. Después de eso, fueron asignados al azar a atezolizumab 1200 mg cada 3 semanas durante hasta 16 ciclos, o a cuidados de soporte (Okada y colaboradores, 2026).

El atezolizumab mejoró la supervivencia libre de enfermedad en el estadio II a IIIA con PD-L1 de 1 o más por cada 100 células tumorales, con razón de riesgo de 0,66. El beneficio fue mayor con PD-L1 de 50 o más, con razón de riesgo de 0,43. En la población con intención de tratar, que incluía el estadio IB, el resultado no alcanzó significación (Okada y colaboradores, 2026). Estos datos llevaron a la aprobación del atezolizumab adyuvante para estadio II a IIIA con PD-L1 positivo, con exclusión de EGFR y ALK en la Unión Europea (Okada y colaboradores, 2026).

La prueba de PD-L1 importa

Diferentes pruebas de PD-L1 pueden generar dudas. En IMpower010, las pruebas SP263 y 22C3 concordaron en 83 por cada 100 muestras en el umbral de 1 y en 92 por cada 100 en el umbral de 50, con un beneficio parecido del atezolizumab por ambos métodos (Zhou y colaboradores, 2023). En la práctica, lo más importante es que el resultado exista antes de la decisión.

Una limitación de la estrategia adyuvante es que depende de que el paciente se recupere bien de la cirugía, complete la quimioterapia y solo entonces inicie la inmunoterapia. Cada etapa es una oportunidad de perder al paciente, tema tratado en el post sobre barreras al tratamiento curativo.

Biomarcadores que cambian la elección

Antes de hablar de inmunoterapia, el equipo necesita saber si el tumor tiene una alteración dirigible. Un consenso de especialistas recomienda secuenciación de nueva generación antes del tratamiento y cautela con la inmunoterapia neoadyuvante cuando haya mutación sensible de EGFR o fusión de ALK. El mismo texto recuerda que, en Asia, 40 a 50 por cada 100 adenocarcinomas de pulmón tienen mutación activadora de EGFR (Qiu y colaboradores, 2021).

Para estos pacientes, la elección cambia. El osimertinib adyuvante tiene beneficio de supervivencia en tumores con EGFR mutado, como discute el post sobre el estudio ADAURA, y el alectinib adyuvante tiene papel en los tumores ALK positivos, tema del post sobre el estudio ALINA.

• EGFR: si está mutado, la inmunoterapia pierde lugar y el tratamiento dirigido gana.
• ALK: si está reordenado, el mismo razonamiento.
• PD-L1: orienta el tamaño del beneficio y define la indicación adyuvante del atezolizumab.
• Histología: escamoso o no escamoso cambia el esquema de quimioterapia.
• Estadio clínico: define la elegibilidad para cada estudio.

¿El PD-L1 negativo excluye la inmunoterapia?

Un metanálisis de estudios neoadyuvantes, adyuvantes y perioperatorios mostró mejoría de la respuesta patológica y de la supervivencia libre de eventos en todos los niveles de PD-L1. La razón de riesgo para supervivencia libre de eventos fue de 0,80 con PD-L1 por debajo de 1 y de 0,53 con PD-L1 de 1 o más. El beneficio de supervivencia global fue significativo con PD-L1 positivo e incierto con PD-L1 negativo (Zhang y colaboradores, 2025). El PD-L1 negativo, por lo tanto, reduce la ganancia esperada, pero no elimina la discusión.

Riesgos de la inmunoterapia antes de la cirugía

La inmunoterapia neoadyuvante puede causar eventos adversos inmunomediados graves. Recomendaciones chinas sobre el tema recuerdan que esos eventos pueden llevar a retraso o cancelación de la cirugía, a enfermedad adicional y, rara vez, a la muerte (Ni y colaboradores, 2021). Neumonitis, hepatitis, colitis, tiroiditis e insuficiencia suprarrenal son los eventos que más preocupan antes de una cirugía torácica.

En el CheckMate 816, sin embargo, la combinación de nivolumab y quimioterapia no fue más tóxica que la quimioterapia sola, y la proporción de pacientes operados fue incluso mayor en el grupo nivolumab (Mayenga y colaboradores, 2024). El riesgo existe, pero no justifica, por sí solo, abandonar la estrategia neoadyuvante.

Qué observar durante el tratamiento

• Función tiroidea, glucemia, enzimas hepáticas y cortisol antes y durante los ciclos.
• Síntomas respiratorios nuevos, que pueden ser neumonitis y no progresión.
• Diarrea, que puede indicar colitis inmunomediada.
• Reestadificación antes de la cirugía, para detectar progresión.
• Comunicación con el cirujano sobre cualquier evento que pueda cambiar la fecha.

El post sobre pausa diagnóstica ayuda a recordar que un síntoma nuevo durante la inmunoterapia tiene más de una explicación posible.

Cómo elegir en la práctica

Los estudios no compararon las tres estrategias entre sí. Toda comparación entre neoadyuvante, adyuvante y perioperatoria es indirecta. Aun así, algunos principios orientan la elección.

Para el paciente con enfermedad voluminosa o N2, como el del cuadro inicial, la estrategia neoadyuvante o perioperatoria tiene un atractivo fuerte: ofrece chance de reducción del tumor, mide la respuesta y trata la enfermedad micrometastásica temprano. Para el paciente ya operado sin tratamiento previo, la estrategia adyuvante con quimioterapia seguida de atezolizumab es el camino disponible cuando el PD-L1 es positivo y no hay EGFR ni ALK. Para tumores pequeños sin ganglios linfáticos, la inmunoterapia tiene un papel menor.

Volviendo al ingeniero del cuadro inicial

El paciente tiene carcinoma escamoso, tumor de 5 centímetros y enfermedad N2 confirmada por punción. Cumple los criterios de elegibilidad del CheckMate 816 y del AEGEAN. Antes de elegir, el equipo verifica si hay EGFR o ALK, lo que es raro en el escamoso, pero no imposible, y pide el PD-L1. Con esos resultados, la conversación con él puede ser honesta: tratar antes de la cirugía aumenta mucho la chance de que no quede tumor viable en la pieza y reduce el riesgo de recidiva, a costa de posponer la operación unos dos o tres meses y de exponer al paciente a efectos inmunomediados.

Su pregunta, si puede simplemente operarse pronto, también merece una respuesta clara. Puede, y la cirugía seguirá siendo el centro del tratamiento. Pero operar primero cierra la puerta de la estrategia neoadyuvante, y la inmunoterapia adyuvante dependerá del PD-L1 y de la recuperación después de la cirugía. Explicar ese intercambio, sin presión, es parte del cuidado.

Preguntas para la reunión de equipo

• ¿La estadificación mediastínica se confirmó por tejido?
• ¿Están disponibles EGFR, ALK y PD-L1?
• ¿El tumor es resecable ahora, y seguirá siéndolo si hay retraso?
• ¿El paciente tiene enfermedad autoinmune activa u otra contraindicación para la inmunoterapia?
• ¿Cuál es la capacidad de seguimiento del servicio durante los ciclos?
• ¿El paciente entiende las opciones y los riesgos de cada una?

En el estudio de vida real, la supervivencia libre de metástasis a distancia a 18 meses fue parecida entre los grupos neoadyuvante y adyuvante, cerca de 80 y 83 por cada 100, y la prueba de PD-L1 se hizo con menos frecuencia en el grupo neoadyuvante (Desai y colaboradores, 2025). Ese dato no define qué estrategia es mejor, pero muestra que la prueba de biomarcadores todavía falla justo donde debería ir primero. El post sobre toma de decisiones clínicas trata ese tipo de elección con información incompleta.

Cómo NEXO ayuda a entrenar ese razonamiento

En NEXO, el caso del día es ficticio, con presentación clínica real y hasta seis pistas progresivas, y tú propones el diagnóstico buscando el código en la CIE-10. La elección entre neoadyuvante, adyuvante y perioperatoria es un buen ejercicio porque depende de pistas que aparecen en momentos distintos: el estadio clínico, los biomarcadores, el deseo del paciente y el informe de la pieza. El post sobre diagnóstico diferencial muestra cómo entrenar con pistas progresivas.

Tres ejercicios con casos

Cambia el biomarcador. Di qué cambia si el panel muestra deleción del exón 19 de EGFR.

Cambia el momento. Di qué harías si el paciente ya hubiera sido operado sin tratamiento previo y el informe mostrara N2.

Cambia la evolución. Di cómo actuar si el paciente desarrolla neumonitis de grado 2 después del segundo ciclo neoadyuvante.

El post sobre incertidumbre diagnóstica ayuda a conversar sobre opciones sin comparación directa. Los límites de uso del juego están en la página de economía de NEXO. Si investigas la enseñanza del razonamiento clínico, la página para investigadores explica cómo ponerse en contacto.

Preguntas frecuentes

¿Cuál es la dosis de nivolumab en CheckMate 816?

Nivolumab 360 mg con quimioterapia doble con platino cada 3 semanas, durante tres ciclos antes de la cirugía (Mitsudomi y colaboradores, 2024). Consulta el prospecto de tu país antes de prescribir.

¿La estrategia perioperatoria es mejor que la neoadyuvante?

No hay comparación directa. Los estudios perioperatorios no separan el efecto de la fase adyuvante, y esa duda sigue abierta (Peng y colaboradores, 2023).

¿Quien tiene EGFR mutado debe recibir inmunoterapia antes de la cirugía?

En general, no. Los consensos recomiendan cautela, y AEGEAN excluyó a esos pacientes del análisis principal (Qiu y colaboradores, 2021) (Mitsudomi y colaboradores, 2026).

¿Cuándo usar atezolizumab adyuvante?

Después de la cirugía y de la quimioterapia adyuvante, en el estadio II a IIIA con PD-L1 positivo, durante hasta 16 ciclos (Okada y colaboradores, 2026).

¿La respuesta patológica completa garantiza la curación?

No la garantiza, pero se asocia a mejor pronóstico. Estudios más pequeños muestran que una respuesta mayor y ADN tumoral indetectable después del tratamiento indican una evolución mejor (Rosner y colaboradores, 2023) (Provencio y colaboradores, 2022).

Lista de verificación final

• Confirmé el estadio, incluido el mediastino, con tejido cuando fue necesario.
• Pedí EGFR, ALK y PD-L1 antes de la decisión.
• Llevé el caso a la reunión antes de programar la cirugía.
• Discutí las tres estrategias con el paciente.
• Revisé las contraindicaciones de la inmunoterapia.
• Planifiqué pruebas de control de toxicidad durante los ciclos.
• Acordé con el cirujano el plazo después del último ciclo.
• Definí quién decide sobre la fase adyuvante después del informe de la pieza.

¿Quieres practicar el razonamiento con pistas progresivas? Juega el caso del día.

Referencias

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