Адъювантный пертузумаб при HER2-раке груди: APHINITY

Пациентка 52 лет, медсестра, перенесла операцию по поводу узла 2,5 см в правой молочной железе без предоперационного лечения, поскольку опухоль казалась небольшой, а подмышечная область при осмотре выглядела нормальной. Заключение по операционному материалу принесло неожиданность: инвазивный HER2-положительный рак с положительным рецептором эстрогена и метастазами в 3 из 14 подмышечных лимфоузлов. Эхокардиограмма показывает фракцию выброса 58 процентов. У неё контролируемая гипертония и избыточный вес. Онколог планирует химиотерапию антрациклином и таксаном и хочет решить, добавлять ли пертузумаб к трастузумабу. Сцена вымышленная и написана для обучения.

Этот текст использует клинический случай как сценарий клинического мышления для студентов и медицинских работников. Тема — адъювантный пертузумаб при HER2-положительном раке молочной железы, изученный в исследовании APHINITY. В центре внимания — взвешивание абсолютной пользы, которая сильно зависит от исходного риска и прежде всего от лимфоузлов, против токсичности и стоимости. Он не заменяет протокол вашего учреждения и решение мультидисциплинарной команды. Если вы играете случай дня в NEXO, вы узнаете эту задачу: одно и то же отношение рисков может значить много для одного человека и мало для другого.

Главные пункты

• В исследовании APHINITY 4805 прооперированных пациенток были рандомизированы на получение трастузумаба с пертузумабом или с плацебо вместе с адъювантной химиотерапией в течение 1 года.
• В основном анализе отношение рисков для инвазивного заболевания или смерти составило 0,81, но абсолютная разница через 3 года была небольшой: 94,1 против 93,2 процента.
• Польза проявилась главным образом при положительных лимфоузлах; при отсутствии поражения лимфоузлов эффекта не обнаружено.
• В финальном анализе общей выживаемости из инструкции отношение рисков составило 0,83 при интервале от 0,69 до 1,00.
• Диарея была наиболее частым усилившимся нежелательным явлением, а серьёзные кардиальные события были редкими.
• FDA одобрила адъювантное применение 20/12/2017, а комитет EMA дал положительное заключение 26/04/2018.

Почему это сценарий для размышления

Трастузумаб с химиотерапией изменил прогноз раннего HER2-положительного рака молочной железы, и 1 год трастузумаба стал стандартом (von Minckwitz и соавторы, 2017). Пертузумаб связывается с другим участком рецептора HER2 и не даёт ему образовывать пары с другими рецепторами того же семейства (von Minckwitz и соавторы, 2017). При метастатической болезни и при лечении до операции добавление второго антитела уже показывало выигрыш (von Minckwitz и соавторы, 2017). Исследование APHINITY задало вопрос, помогает ли добавление и после операции (von Minckwitz и соавторы, 2017).

Ответ был утвердительным, но с небольшой абсолютной пользой для большинства и большей для тех, у кого риск был выше (von Minckwitz и соавторы, 2017). Поэтому адъювантный пертузумаб — хорошее упражнение для размышления: решение зависит не только от того, что исследование дало положительный результат, но и от того, сколько получает именно эта пациентка. Пост о признаках, симптомах и истории помогает не забыть о гипертонии и избыточном весе медсестры, которые влияют на риск для сердца, а пост о принятии клинических решений напоминает, что заключение о лимфоузлах — центральная подсказка.

Чему учит сцена

Сцена тренирует шесть привычек. Первая — смотреть на лимфоузлы прежде, чем на размер опухоли. Вторая — переводить отношение рисков в абсолютную пользу для этой пациентки. Третья — проверять сердце до и во время лечения. Четвёртая — предупреждать о диарее. Пятая — знать, в каком порядке вводятся антрациклин, таксан и антитела. Шестая — объяснять, что цель — снизить риск рецидива, а не гарантировать излечение.

Что не обсуждается

Текст не повторяет дискуссию о T-DM1 при остаточной болезни после неоадъювантного лечения, которая была темой предыдущего текста этой серии, о T-DM1 при остаточной болезни. Он также не касается продлённого нератиниба после 1 года трастузумаба, изученного в другом исследовании (Copeland и Anders, 2018). Пост о диагностической неопределённости помогает, когда заключение о лимфоузлах оставляет сомнения.

Кто является кандидатом: значение лимфоузлов

Положительные лимфоузлы

В исследовании APHINITY у 63 процентов пациентов были поражены лимфоузлы (von Minckwitz и соавторы, 2017). В этой группе 92,0 процента в группе пертузумаба и 90,2 процента в группе плацебо были живы без инвазивного заболевания через 3 года, отношение рисков 0,77, интервал от 0,62 до 0,96 (von Minckwitz и соавторы, 2017). Через 6 лет показатели составили 87,9 против 83,4 процента, отношение рисков 0,72 (Krawczyk и соавторы, 2022). Медсестра из сцены, у которой поражены 3 лимфоузла, относится к этой группе.

Лимфоузлы не поражены

Среди тех, у кого лимфоузлы не были поражены, событий было мало: 3,6 процента при пертузумабе и 3,2 процента при плацебо, и эффекта лечения не выявлено (von Minckwitz и соавторы, 2017). Через 6 лет показатели остались похожими: 95 против 94,9 процента (Krawczyk и соавторы, 2022). В отчёте EMA отношение рисков в этой группе составило 1,13, интервал от 0,68 до 1,86, без доказательств пользы на тот момент (отчёт об оценке EMA, 2018). Последующий анализ того же исследования также показал, что польза ограничивалась теми, у кого были поражены лимфоузлы (Maurer и соавторы, 2025).

Рецепторы гормонов отрицательные

Среди тех, у кого рецепторы гормонов были отрицательными, отношение рисков составило 0,76, интервал от 0,56 до 1,04 (von Minckwitz и соавторы, 2017). Интервал включает значение 1. Тем не менее EMA ограничила показание пациентами с высоким риском рецидива, определяемым как поражение лимфоузлов или отрицательные рецепторы гормонов (отчёт об оценке EMA, 2018). Пост о дифференциальной диагностике помогает отделить то, что действительно является высоким риском, от того, что лишь кажется высоким.

Абсолютная польза

Исходя из предотвращённого риска за 3 года, чтобы предотвратить одно событие, нужно было пролечить 112 пациентов во всей популяции, 56 с поражёнными лимфоузлами и 63 с отрицательными рецепторами гормонов (von Minckwitz и соавторы, 2017). Авторы напоминают, что отношение рисков 0,81 следует сопоставлять с абсолютным риском рецидива (von Minckwitz и соавторы, 2017). Итальянский обзор резюмирует ту же мысль: выигрыш мал в общей популяции и больше у пациентов высокого риска с поражёнными лимфоузлами (Stucci и соавторы, 2022). Пост о межпрофессиональном клиническом мышлении показывает, почему разговор о пользе и затратах involves более одного человека из команды.

Что проверяло исследование APHINITY

Дизайн

APHINITY было рандомизированным двойным слепым плацебо-контролируемым многоцентровым исследованием фазы 3, проведённым в 549 центрах 43 стран (von Minckwitz и соавторы, 2017). С ноября 2011 по август 2013 года были рандомизированы 4805 пациентов: 2400 в группу пертузумаба и 2405 в группу плацебо (von Minckwitz и соавторы, 2017). У всех был инвазивный HER2-положительный рак без метастазов, прооперированный с адекватными краями резекции (von Minckwitz и соавторы, 2017). Фракция выброса должна была составлять не менее 55 процентов (von Minckwitz и соавторы, 2017).

Изменение по ходу исследования

Сначала включали также пациентов без поражения лимфоузлов с опухолью больше 1 см или от 0,5 до 1 см с факторами риска (von Minckwitz и соавторы, 2017). После 3655 рандомизаций поправка позволила принимать только пациентов с поражёнными лимфоузлами, чтобы достичь запланированного распределения (von Minckwitz и соавторы, 2017). По данным EMA, доля пациентов без поражения лимфоузлов была почти вдвое выше ожидаемой, поэтому набор в эту группу ограничили, а запланированный размер увеличили до 4800 (отчёт об оценке EMA, 2018).

Две группы

Пертузумаб или плацебо вводили в нагрузочной дозе 840 мг внутривенно, затем по 420 мг каждые 3 недели (von Minckwitz и соавторы, 2017). Трастузумаб вводили в нагрузочной дозе 8 мг/кг, затем по 6 мг/кг каждые 3 недели (von Minckwitz и соавторы, 2017). Оба препарата начинали с первого цикла таксана и продолжали до 18 циклов в течение 1 года (von Minckwitz и соавторы, 2017). Химиотерапия могла включать антрациклин с последующим таксаном или быть доцетакселом с карбоплатином (von Minckwitz и соавторы, 2017).

Гормонотерапия и лучевая терапия

У кого был положительный гормональный рецептор, начинали гормонотерапию в конце химиотерапии, планируемую не менее чем на 5 лет (von Minckwitz и соавторы, 2017). Лучевую терапию проводили в конце химиотерапии, одновременно с антителами (von Minckwitz и соавторы, 2017). Фракцию выброса измеряли каждые 3 месяца во время лечения (von Minckwitz и соавторы, 2017).

Что показало исследование APHINITY

Основной анализ

При медиане наблюдения 45,4 месяца событие инвазивного заболевания произошло у 7,1 процента в группе пертузумаба и у 8,7 процента в группе плацебо (von Minckwitz и соавторы, 2017). Через 3 года 94,1 процента и 93,2 процента были живы без инвазивного заболевания, отношение рисков 0,81, интервал от 0,66 до 1,00 (von Minckwitz и соавторы, 2017). Группа плацебо показала лучший результат, чем планировалось, 93,2 вместо 89,2 процента, и поэтому исследованию потребовалось больше времени для накопления событий (von Minckwitz и соавторы, 2017). Отдалённые метастазы были первым событием у 4,7 процента против 5,8 процента (von Minckwitz и соавторы, 2017).

Общая выживаемость

В первом промежуточном анализе умерли 80 пациенток в группе пертузумаба и 89 в группе плацебо, без значимого различия (von Minckwitz и соавторы, 2017). Через 6 лет отношение рисков смерти составило 0,85, всё ещё без значимости (Krawczyk и соавторы, 2022). В окончательном анализе, предусмотренном после 10 лет наблюдения и описанном в инструкции, умерли 8,5 процента в группе пертузумаба и 10,3 процента в группе плацебо, отношение рисков 0,83, интервал от 0,69 до 1,00 (инструкция Perjeta от 04/2026). Среди пациенток с положительными лимфоузлами анализ длительного наблюдения, упомянутый в 2026 году, приводит отношение рисков 0,79 для общей выживаемости с интервалом от 0,64 до 0,97 (Mattar и соавторы, 2026). Другой текст 2026 года описывает это улучшение как значимое, но скромное в абсолютных цифрах (Valachis и соавторы, 2026).

В таблице приведены основные цифры.

Показатель	Пертузумаб	Плацебо	Источник
Без инвазивного заболевания через 3 года, все	94,1 процента	93,2 процента	(von Minckwitz и соавторы, 2017)
Без инвазивного заболевания через 3 года, положительные лимфоузлы	92,0 процента	90,2 процента	(von Minckwitz и соавторы, 2017)
Без инвазивного заболевания через 6 лет, положительные лимфоузлы	87,9 процента	83,4 процента	(Krawczyk и соавторы, 2022)
Число, которое нужно пролечить за 3 года, положительные лимфоузлы	56	Справочно	(von Minckwitz и соавторы, 2017)
Отношение рисков смерти, окончательный анализ	0,83 (0,69 до 1,00)	Справочно	(инструкция Perjeta от 04/2026)

Возраст

Из пациенток исследования 768, 16,0 процента, были в возрасте 40 лет или моложе (Lambertini и соавторы, 2022). Пертузумаб улучшил выживаемость без инвазивного заболевания через 6 лет как у молодых, 89 против 87 процентов, так и у более старших, 91 против 88 процентов (Lambertini и соавторы, 2022). Молодой возраст не изменил результат значимо (Lambertini и соавторы, 2022).

Фиксированная доза

Доза пертузумаба не зависит от веса. Фармакокинетический анализ APHINITY поддерживает фиксированную дозу 840 мг с последующим введением 420 мг каждые 3 недели, как уже было показано в неоадъювантном лечении (Kirschbrown и соавторы, 2019). Пост о диагностической паузе помогает проверить назначение перед первой инфузией.

В реальной практике

В национальном исследовании Швеции выживаемость пациенток с положительными лимфоузлами была ниже, чем в контрольной группе APHINITY, где выживаемость составила 89,2 процента за 8,4 года (Valachis и соавторы, 2026). Авторы предполагают, что при сохранении того же относительного снижения абсолютная польза вне исследования может быть больше (Valachis и соавторы, 2026). В Бразилии модель оценила, что включение адъювантного T-DM1 и пертузумаба для женщин с HER2-положительным раком II и III стадии в государственной системе значительно снизило бы предотвратимые смерти за 8 лет (Mattar и соавторы, 2026). Сетевой метаанализ предположил, что добавление к трастузумабу лапатиниба или пертузумаба, вероятно, является лучшей стратегией для выживаемости (Debiasi и соавторы, 2018).

Как применять адъювантный пертузумаб

Доза и инфузия

В инструкции указано 840 мг в первой дозе в виде инфузии в течение 60 минут, затем 420 мг каждые 3 недели в виде инфузии в течение 30–60 минут (инструкция Perjeta от 04/2026). В адъювантном режиме пертузумаб применяют с трастузумабом и химиотерапией в течение 1 года, до 18 циклов, начиная с первого дня первого цикла с таксаном (инструкция Perjeta от 04/2026). Тем, кто получает антрациклин, пертузумаб и трастузумаб вводят после завершения антрациклина (инструкция Perjeta от 04/2026). Инструкция рекомендует наблюдать за пациенткой в течение 30–60 минут после каждой инфузии пертузумаба, до введения следующего препарата (инструкция Perjeta от 04/2026).

Отсрочка дозы

Если интервал между двумя дозами меньше 6 недель, вводят 420 мг как можно скорее (инструкция Perjeta от 04/2026). Если он составляет 6 недель или больше, повторяют нагрузочную дозу 840 мг, а затем возвращаются к 420 мг каждые 3 недели (инструкция Perjeta от 04/2026). Единственное противопоказание по инструкции — известная гиперчувствительность к пертузумабу или компонентам формулы (инструкция Perjeta от 04/2026).

Сердце

В основном анализе серьёзные кардиальные события возникли у 0,7 процента в группе пертузумаба и у 0,3 процента в группе плацебо (von Minckwitz и соавторы, 2017). В кардиальном анализе с медианой 74 месяца сочетание двух антител не повысило риск кардиального события по сравнению с плацебо (de Azambuja и соавторы, 2023). Помимо антрациклина, факторами риска были возраст 65 лет и старше, индекс массы тела 25 и выше и исходная фракция выброса от 55 до менее 60 процентов (de Azambuja и соавторы, 2023). Инструкция сообщает о симптоматической сердечной недостаточности у 0,6 процента получавших адъювантный пертузумаб, и 86 процентов этих событий пришлись на тех, кто получал антрациклин (инструкция Perjeta от 04/2026). Выделенное предупреждение в инструкции говорит о дисфункции левого желудочка и повреждении плода (инструкция Perjeta от 04/2026).

Диарея и другие эффекты

Диарея 3-й степени или выше была наибольшим различием между группами: 9,8 процента против 3,7 процента (von Minckwitz и соавторы, 2017). После окончания химиотерапии, когда оставались только антитела, диарея 3-й степени или выше снизилась до 0,5 процента (von Minckwitz и соавторы, 2017). С учётом всех степеней диарея составила 71,2 процента против 45,2 процента, а сыпь — 25,8 процента против 20,3 процента (von Minckwitz и соавторы, 2017). Полный 1 год прошли 84,5 процента в группе пертузумаба (von Minckwitz и соавторы, 2017). Обзор напоминает, что диарея, сердце и стоимость входят в расчёт (Bulbul и соавторы, 2018).

Наблюдение может следовать пунктам ниже.

• Фракция выброса до начала и каждые 3 месяца во время лечения.
• Повышенное внимание при антрациклине, возрасте 65 лет и старше, избыточной массе тела и пограничной исходной фракции выброса.
• Разъяснение о диарее, гидратации и о том, когда обращаться за помощью.
• Наблюдение в течение 30–60 минут после каждой инфузии пертузумаба.
• Эффективная контрацепция во время лечения из-за риска для плода.

Пост о клиническом ухудшении в стационаре помогает распознать ухудшение состояния пациентки, обезвоженной из-за диареи.

Пертузумаб или T-DM1?

Когда лечение начинается до операции, выбор после операции зависит от ответа. При полном патоморфологическом ответе завершают 1 год пертузумаба с трастузумабом, как предусматривает инструкция (инструкция Perjeta от 04/2026). При остаточной инвазивной болезни переходят к сценарию T-DM1, рассмотренному в тексте о T-DM1 при остаточной болезни. Обзор 2019 года обобщает место пертузумаба в разных сценариях (Ishii и соавторы, 2019).

Регуляторный статус: FDA и EMA

FDA

У Perjeta есть BLA 125409 в FDA, с первоначальным одобрением 08/06/2012 (Drugs@FDA, BLA 125409). Дополнение S-118, добавившее адъювантное применение при раннем HER2-положительном раке молочной железы с высоким риском рецидива, было одобрено 20/12/2017 (Drugs@FDA, BLA 125409) (письмо об одобрении FDA от 20/12/2017). Дополнение S-141, одобренное 23/04/2026, добавило в инструкцию дополнительные данные по общей выживаемости из APHINITY (письмо об одобрении FDA от 23/04/2026). Текущая инструкция пересмотрена в 04/2026 (инструкция Perjeta от 04/2026).

EMA

В EMA Perjeta имеет разрешение на продажу с 04/03/2013 (страница Perjeta на сайте EMA). Расширение на адъювантное применение рассматривалось в процедуре II/0034, с заключением комитета по лекарственным средствам для человека 26/04/2018 (отчёт об оценке EMA, 2018). В этой процедуре показание было ограничено пациентками с высоким риском рецидива, определённым как поражение лимфоузлов или отрицательный гормональный рецептор (отчёт об оценке EMA, 2018). В запросе от 24/10/2026 сводка характеристик продукта на странице EMA перечисляет метастатическое и неоадъювантное показания, поэтому стоит сверить текущий текст сводки характеристик лекарственного средства, прежде чем ссылаться на европейское адъювантное показание (страница Perjeta на сайте EMA).

Как NEXO помогает тренировать это рассуждение

В NEXO случай дня вымышленный, с реальной клинической картиной и до шести последовательных подсказок, а вы предлагаете диагноз, ища код в МКБ-10. Адъювантный пертузумаб — хорошее упражнение, потому что одно и то же решение меняется в зависимости от числа лимфоузлов. Пост об обучении на клинических случаях объясняет, почему такой формат закрепляет знания.

Три упражнения со случаями

Измените лимфоузлы. Скажите, что изменится, если бы все лимфоузлы медсестры были отрицательными, а гормональный рецептор — положительным.

Измените сердце. Скажите, что вы сделали бы, если бы фракция выброса упала с 58 до 46 процентов в середине лечения.

Измените порядок. Скажите, что изменится, если бы она прошла лечение до операции, а препарат показал остаточную болезнь.

Пост о симуляции приёма помогает тренировать разговор с пациенткой об абсолютной пользе и нежелательных эффектах.

Ограничения использования игры описаны на странице экономики NEXO. Если вы исследуете обучение клиническому рассуждению, страница для Researcher объясняет, как связаться. Специалисты, которые пишут или проверяют случаи, найдут информацию в разделах Curator и Creators, а учреждения могут узнать о предложении на странице для партнёрств.

Частые вопросы

Излечивает ли адъювантный пертузумаб рак молочной железы?

Он снижает риск рецидива, прежде всего при поражении лимфоузлов, но не гарантирует излечения (von Minckwitz и соавторы, 2017).

Какова доза?

840 мг в первой дозе, затем 420 мг каждые 3 недели, в течение 1 года, до 18 циклов (инструкция Perjeta от 04/2026).

Стоит ли применять без поражения лимфоузлов?

В исследовании в этой группе эффекта не выявлено (von Minckwitz и соавторы, 2017). Решение должно учитывать риск каждой пациентки.

Повышает ли пертузумаб риск для сердца?

Серьёзные события были редкими, и долгосрочный анализ не показал явного увеличения по сравнению с плацебо (de Azambuja и соавторы, 2023).

Каков наиболее частый нежелательный эффект?

Диарея, прежде всего во время химиотерапии (von Minckwitz и соавторы, 2017).

Итоговый чек-лист

• Я подсчитал положительные лимфоузлы в заключении.
• Я проверил гормональный рецептор.
• Я перевёл отношение рисков в абсолютную пользу.
• Я запросил фракцию выброса перед началом.
• Я запланировал антитела после антрациклина, вместе с таксаном.
• Я дал рекомендации по диарее и гидратации.
• Я дал рекомендации по контрацепции.
• Я объяснил, что цель — снизить риск рецидива.

Хотите потренировать рассуждение с последовательными подсказками? Сыграйте в случай дня.

Литература

1. Bulbul A, Araujo-Mino E, Dayao ZR. The Conundrum of Adjuvant HER2 Treatment Options. Front Oncol. 2018. PMID 29900124.
2. Copeland AC, Anders CK. Dual HER2-Targeting in the Adjuvant Setting: Where We Have Been and Where We Are Going. Oncology (Williston Park). 2018. PMID 30334236.
3. Debiasi M, Polanczyk CA, Ziegelmann P, et al. Efficacy of Anti-HER2 Agents in Combination With Adjuvant or Neoadjuvant Chemotherapy for Early and Locally Advanced HER2-Positive Breast Cancer Patients: A Network Meta-Analysis. Front Oncol. 2018. PMID 29872641.
4. European Medicines Agency. CHMP extension of indication variation assessment report. Perjeta. Procedure No. EMEA/H/C/002547/II/0034. 26/04/2018. Официальный источник.
5. European Medicines Agency. Perjeta | European Medicines Agency (EMA). Проверено 24/10/2026. Официальный источник.
6. Food and Drug Administration. BLA 125409/S-113 BLA 125409/S-118 SUPPLEMENT APPROVAL. Письмо об одобрении от 20/12/2017. Официальный источник.
7. Food and Drug Administration. BLA 125409/S-141. SUPPLEMENT APPROVAL. Письмо об одобрении от 23/04/2026. Официальный источник.
8. Food and Drug Administration. Drugs@FDA: FDA-Approved Drugs. BLA 125409, Perjeta. Проверено 24/10/2026. Официальный источник.
9. Genentech. PERJETA® (pertuzumab) injection, for intravenous use. Инструкция пересмотрена в 04/2026. Официальный источник.
10. Ishii K, Morii N, Yamashiro H. Pertuzumab in the treatment of HER2-positive breast cancer: an evidence-based review of its safety, efficacy, and place in therapy. Core Evid. 2019. PMID 31802990.
11. Kirschbrown WP, Kågedal M, Wang B, et al. Pharmacokinetic and exploratory exposure-response analysis of pertuzumab in patients with operable HER2-positive early breast cancer in the APHINITY study. Cancer Chemother Pharmacol. 2019. PMID 30976844.
12. Krawczyk N, Fehm T, Ruckhaeberle E, et al. Post-Neoadjuvant Treatment in HER2-Positive Breast Cancer: Escalation and De-Escalation Strategies. Cancers (Basel). 2022. PMID 35740667.
13. Lambertini M, Fielding S, Loibl S, et al. Impact of Age on Clinical Outcomes and Efficacy of Adjuvant Dual Anti-HER2 Targeted Therapy. J Natl Cancer Inst. 2022. PMID 35512402.
14. Mattar A, Cavalcante FP, Correa-Netto NF, et al. Impact of anti-HER2 therapies on potentially avoidable deaths from stage II and III HER2-positive breast cancer in the Brazilian public healthcare system. Breast. 2026. PMID 42826678.
15. Maurer C, Agostinetto E, Ameye L, et al. Association of statin use on survival outcomes of patients with early-stage HER2-positive breast cancer in the APHINITY trial. Breast Cancer Res Treat. 2025. PMID 40293644.
16. Stucci LS, Pisino M, D'Addario C, et al. Management of HER2-Positive Early Breast Cancer in Italy: A Maze Presenting Opportunities and Challenges. Front Oncol. 2022. PMID 35664788.
17. Valachis A, Liu X, Acs B, et al. A nationwide population-based study on the incidence and prognosis of HER2-positive breast cancer eligible for adjuvant pertuzumab in the modern era of neoadjuvant therapy. Breast. 2026. PMID 42288056.
18. de Azambuja E, Agostinetto E, Procter M, et al. Cardiac safety of dual anti-HER2 blockade with pertuzumab plus trastuzumab in early HER2-positive breast cancer in the APHINITY trial. ESMO Open. 2023. PMID 36681013.
19. von Minckwitz G, Procter M, de Azambuja E, et al. Adjuvant Pertuzumab and Trastuzumab in Early HER2-Positive Breast Cancer. N Engl J Med. 2017. PMID 28581356.