Pré-éclampsie : le ratio sFlt-1/PlGF au diagnostic

Une femme enceinte de 31 semaines se présente en consultation avec une pression de 142 sur 92 mmHg, un peu de gonflement aux jambes et une légère céphalée. La bandelette urinaire montre des traces de protéines. Elle ne présente aucun signe de gravité, mais l'équipe se demande quoi faire : l'hospitaliser pour surveillance, la laisser rentrer avec un retour rapproché ou demander des examens supplémentaires ?

C'est le domaine de la suspicion de pré-éclampsie. Les critères classiques, pression élevée et protéines dans les urines, sont utiles mais non spécifiques, et la maladie peut s'aggraver rapidement. Il y a quelques années, un examen sanguin a commencé à aider dans cette décision : le rapport entre deux protéines liées au placenta, le sFlt-1 et le PlGF.

Ce texte montre comment ce biomarqueur modifie la probabilité de pré-éclampsie chez la femme enceinte avec suspicion clinique, ce que signifient les seuils, pourquoi il est meilleur pour exclure que pour confirmer et quelles sont ses limites.

Points principaux

• Le diagnostic clinique de pré-éclampsie est peu précis pour prédire qui aura des complications.
• Le rapport sFlt-1/PlGF reflète le déséquilibre du placenta qui précède la maladie clinique.
• Une valeur basse exclut une pré-éclampsie dans la semaine suivante avec une grande sécurité.
• Une valeur élevée augmente la probabilité, mais ne confirme pas le diagnostic à elle seule.
• Le test modifie les décisions d'hospitalisation, et un résultat normal ne dure pas éternellement.

Pourquoi la suspicion clinique est si incertaine

La pré-éclampsie est une maladie de la grossesse qui se manifeste, en général après 20 semaines, par une hypertension et des signes de lésion d'organes chez la mère. Une revue de 2023 décrit une incidence de 2 à 8 pour 100 grossesses et la place parmi les principales causes de mortalité maternelle, avec environ 70 000 décès maternels directs par an dans le monde (Velegrakis et collaborateurs, 2023).

Les critères classiques et leurs limites

Le diagnostic clinique repose sur des signes peu spécifiques, principalement une pression élevée et une protéinurie (Stepan et collaborateurs, 2015). Un document de consensus européen rappelle que la mesure de la protéinurie est imprécise et que les complications peuvent apparaître avant que la protéinurie ne devienne significative, ce qui a conduit les recommandations récentes à accepter d'autres signes de dysfonctionnement d'organes.

Le même document apporte une donnée qui résume le problème : le diagnostic fondé sur la pression et la protéinurie a une valeur prédictive positive d'environ 30 pour 100 pour prédire des issues défavorables liées à la pré-éclampsie (Stepan et collaborateurs, 2015). Autrement dit, la majorité des femmes enceintes qui remplissent les critères classiques n'auront pas les complications que l'on craint.

Les imitateurs

L'hypertension chronique, l'hypertension gravidique, la maladie rénale chronique et les maladies auto-immunes comme le lupus peuvent ressembler à une pré-éclampsie (Lou et collaborateurs, 2019). Ces affections sont aussi des facteurs de risque de la maladie, ce qui rend la distinction encore plus difficile.

Dans cette zone grise, la décision clinique oscille entre deux erreurs : hospitaliser des femmes enceintes qui n'en ont pas besoin, avec fatigue et anxiété, ou laisser rentrer des femmes enceintes qui vont s'aggraver. C'est là qu'un test capable de modifier la probabilité a de la valeur. Pour comprendre comment, il vaut la peine de rappeler le rôle de la probabilité pré-test dans l'interprétation de tout examen.

Ce que mesurent le sFlt-1 et le PlGF

La pré-éclampsie est de plus en plus comprise comme un état de déséquilibre des facteurs qui régulent la formation des vaisseaux dans le placenta.

La biologie en quelques lignes

Le PlGF, facteur de croissance placentaire, est une protéine produite par le placenta qui aide à remodeler les artères utérines et à former le réseau de vaisseaux du placenta (Creswell et collaborateurs, 2023). Une revue de 2023 décrit que ses niveaux sont plus bas chez les femmes enceintes avec pré-éclampsie prématurée et que cette baisse précède le début clinique de la maladie.

Le sFlt-1 est une forme soluble d'un récepteur qui se lie au PlGF et le neutralise. Dans la pré-éclampsie, le sFlt-1 monte et le PlGF baisse (Creswell et collaborateurs, 2023). Le rapport entre les deux amplifie la différence et fonctionne comme un thermomètre de la souffrance du placenta.

Le modèle en deux étapes

La revue de 2023 sur le biomarqueur reprend le modèle classique en deux étapes (Velegrakis et collaborateurs, 2023). Dans la première, encore sans symptômes, le placenta s'implante mal et souffre d'une faible oxygénation. Dans la seconde, le placenta en souffrance libère des facteurs dans la circulation maternelle, et l'hypertension et les lésions d'organes apparaissent.

Le rapport sFlt-1/PlGF capte la première étape avant que la seconde ne devienne évidente. Cela explique pourquoi il peut changer dans le sang des semaines avant que la maladie ne devienne claire dans la tension et dans les urines.

Le rapport sépare des maladies semblables

Une étude chinoise rétrospective portant sur 118 gestantes avec suspicion ou diagnostic de pré-éclampsie a comparé le rapport dans plusieurs situations (Lou et collaborateurs, 2019). Le rapport était plus élevé dans la pré-éclampsie que chez les gestantes atteintes de maladie auto-immune et chez celles avec protéinurie isolée, et dans la pré-éclampsie précoce il était plus élevé que dans l'hypertension gravidique et l'hypertension chronique.

Dans la pré-éclampsie tardive, en revanche, le rapport était semblable à celui de l'hypertension gravidique (Lou et collaborateurs, 2019). Ce détail suggère déjà une limite importante : le test discrimine mieux la maladie précoce.

Les seuils et ce que chacun veut dire

Le rapport n'est pas lu comme un nombre continu en pratique. Il est interprété par tranches, et chaque tranche répond à une question différente.

Exclure, suspecter, confirmer

Le document de consensus européen organise les tranches (Stepan et collaborateurs, 2015). En dessous de 38, la pré-éclampsie est exclue pendant au moins 1 semaine, à tout âge gestationnel. Au-dessus de 85, entre 20 et 33 semaines et 6 jours, ou au-dessus de 110, à partir de 34 semaines, la pré-éclampsie ou une autre forme d'insuffisance placentaire est très probable.

Entre 38 et ces seuils hauts se trouve une zone intermédiaire, où le risque de développer la maladie dans les semaines suivantes est augmenté (Stepan et collaborateurs, 2015). Ces gestantes ont besoin d'un suivi plus rapproché, mais le diagnostic n'est pas posé par le test.

Tranche du rapport sFlt-1/PlGF	Question à laquelle elle répond	Lecture pratique
En dessous de 38	La pré-éclampsie va-t-elle apparaître la semaine prochaine ?	Très improbable ; un suivi de routine peut suffire
Entre 38 et le seuil haut	Le risque dans les prochaines semaines est-il augmenté ?	Oui ; suivi plus rapproché et réévaluation
Au-dessus de 85 (avant 34 semaines)	La pré-éclampsie est-elle probable maintenant ?	Très probable ; conduire selon le protocole local
Au-dessus de 110 (à partir de 34 semaines)	La pré-éclampsie est-elle probable maintenant ?	Très probable ; conduire selon le protocole local

Source du tableau : Stepan et collaborateurs, 2015.

Pourquoi des seuils différents selon l'âge gestationnel

Le rapport monte naturellement en fin de grossesse. C'est pourquoi une même valeur a un sens différent à 28 et à 36 semaines, et les seuils de diagnostic sont plus hauts après 34 semaines (Stepan et collaborateurs, 2016). Une étude espagnole portant sur des gestantes à risque a montré comment le rapport médian évolue au fil des semaines chez celles qui n'ont pas développé la maladie (Perales et collaborateurs, 2017).

D'autres seuils dans la littérature

Certaines études proposent leurs propres seuils. L'étude chinoise a suggéré une valeur en dessous de 21,5 pour exclure et au-dessus de 97,2 pour confirmer (Lou et collaborateurs, 2019). Une petite étude iranienne a trouvé le meilleur seuil à 24,96 (Nikuei et collaborateurs, 2020). Cette variation rappelle que le seuil dépend du dosage, de la population et de la question, et que le compte rendu doit être lu en gardant à l'esprit le dosage utilisé par le laboratoire.

Ce que montrent les études de précision

Exclure est plus fort que confirmer

Le point central pour le raisonnement est que le test est bien meilleur pour exclure que pour confirmer. Ce schéma apparaît dans plusieurs études.

La valeur prédictive négative

Une étude multicentrique asiatique a inclus des gestantes avec suspicion de pré-éclampsie entre 20 et 36 semaines et en a évalué 700 (Bian et collaborateurs, 2019). La prévalence de la pré-éclampsie était de 14,4 pour 100. Un rapport jusqu'à 38 avait une valeur prédictive négative de 98,6 pour 100 pour exclure la maladie la semaine suivante, avec une sensibilité de 76,5 pour 100 et une spécificité de 82,1 pour 100.

Une sous-analyse japonaise de la même étude rappelle que l'étude européenne originale a trouvé une valeur prédictive négative de 99,3 sur 100 (Ohkuchi et collaborateurs, 2021). Dans le sous-groupe japonais, avec 180 gestantes évaluables, la valeur prédictive négative a atteint 100 sur 100.

Une étude française dans un centre de référence a suivi 67 gestantes à haut risque (Caillon et collaborateurs, 2018). Sur les 53 dont le rapport était inférieur à 38, aucune n'a développé de pré-éclampsie la semaine suivante.

La valeur prédictive positive

L'autre côté est bien plus modeste. Dans l'étude asiatique, un rapport supérieur à 38 avait une valeur prédictive positive de 30,3 sur 100 pour la pré-éclampsie dans les 4 semaines suivantes (Bian et collaborateurs, 2019). Dans le sous-groupe japonais, elle était de 32,4 sur 100 (Ohkuchi et collaborateurs, 2021).

Dans l'étude française, la valeur prédictive positive était de 21 sur 100 à 1 semaine et de 18 sur 100 à 4 semaines (Caillon et collaborateurs, 2018). Autrement dit, sur 10 gestantes dont le rapport dépasse 38, la majorité n'aura pas la maladie pendant la période étudiée.

Comment lire cette asymétrie

L'asymétrie a une explication simple. La valeur prédictive dépend du taux de base de la maladie dans le groupe testé. Quand la prévalence est faible, un test doté d'une bonne spécificité produit encore beaucoup de faux positifs, et la valeur prédictive négative reste élevée presque par définition.

En pratique, cela signifie qu'une valeur basse permet de rassurer la gestante et l'équipe en toute sécurité pendant environ une semaine. Une valeur élevée appelle à la vigilance, mais n'autorise pas de décisions drastiques sans le tableau clinique.

Le diagnostic chez celles qui ont déjà la maladie

Une question différente est de savoir si le rapport sépare les gestantes atteintes de pré-éclampsie confirmée de celles qui ne le sont pas. Ici les chiffres sont meilleurs, car le contraste est plus net.

Étude cas-témoins

Une étude européenne a comparé 178 femmes atteintes de pré-éclampsie ou de syndrome HELLP confirmés à 391 témoins à grossesse normale (Stepan et collaborateurs, 2016). Le rapport avait une sensibilité de 94,0 sur 100 et une spécificité de 99,4 sur 100 dans la maladie précoce, et une sensibilité de 89,5 sur 100 et une spécificité de 95,4 sur 100 dans la tardive.

La même étude a comparé le rapport au dosage isolé du PlGF, dont la spécificité était bien plus faible dans la maladie tardive (Stepan et collaborateurs, 2016). Le rapport combine les deux informations et gagne donc en spécificité.

Attention à la conception de l'étude

Les études cas-témoins, qui comparent des malades évidents à des gestantes saines, tendent à surestimer l'exactitude. Une étude iranienne portant sur 38 gestantes atteintes de pré-éclampsie et 20 témoins a trouvé une aire sous la courbe de 0,90, une sensibilité de 84,2 sur 100 et une spécificité de 85,0 sur 100 (Nikuei et collaborateurs, 2020).

Dans la vie réelle, le test est demandé précisément chez les gestantes où le doute existe, et non chez celles dont le diagnostic est évident. C'est pourquoi les études prospectives menées chez des gestantes avec suspicion, comme celles décrites dans la section précédente, sont celles qui représentent le mieux l'usage clinique. Cette différence entre étude et pratique est une façon d'éviter le surdiagnostic.

Impact sur la pratique et limites du test

Le test change les décisions

Un biomarqueur ne vaut la peine que s'il change ce que fait l'équipe. Quelques études se sont penchées directement sur ce point.

La décision d'hospitaliser

Une étude européenne prospective a demandé aux médecins d'enregistrer la conduite envisagée avant de connaître le résultat du rapport, puis de la confirmer ou de la modifier (Klein et collaborateurs, 2016). Chez 20 des 118 gestantes, soit 16,9 sur 100, la décision d'hospitaliser a changé après le résultat.

Dans 11,0 sur 100, la décision initiale d'hospitaliser est devenue une non-hospitalisation, et dans 5,9 sur 100 c'est l'inverse qui s'est produit (Klein et collaborateurs, 2016). Un panel indépendant a jugé appropriées toutes les décisions révisées.

La durée d'hospitalisation

Une analyse allemande de données du monde réel a comparé un hôpital qui utilisait le rapport pour décider à la cohorte d'une étude où le résultat était masqué (Dathan-Stumpf et collaborateurs, 2022). Les hospitalisations pour pré-éclampsie confirmée étaient plus courtes dans l'hôpital qui utilisait le test, avec une médiane de 1 jour contre 4 jours.

Les auteurs citent que, dans la cohorte allemande de l'étude originale, utiliser le seuil de 38 pour exclure la maladie pourrait réduire les hospitalisations de gestantes suspectes de 44,6 à 24,0 pour 100 (Dathan-Stumpf et collaborateurs, 2022). Les bénéfices dépendent, bien sûr, de l'accès du service à l'examen et de la confiance de l'équipe dans le résultat.

Les limites du test

Comme tout biomarqueur, le rapport sFlt-1/PlGF a des limites qui doivent entrer dans le raisonnement.

Un résultat normal a une durée de validité

L'exclusion vaut environ une semaine (Stepan et collaborateurs, 2015). Une revue de 2023 décrit que, dans une étude, 10,9 gestantes sur 100 avec un PlGF normal ont reçu un diagnostic de pré-éclampsie plus tard dans la grossesse (Creswell et collaborateurs, 2023). Dans une autre série, près d'un tiers des gestantes suspectes avec un résultat initial normal ont eu un résultat anormal en répétant le test.

La conséquence pratique est simple : si les symptômes persistent ou changent, le test peut devoir être répété. Un ancien résultat ne protège pas contre une nouvelle maladie.

Ce que le test ne fait pas

• Il ne remplace ni la mesure de la pression ni l'évaluation des signes de gravité.
• Il ne décide pas seul du moment de l'accouchement.
• Il n'a pas les mêmes performances à tous les âges gestationnels.
• Il n'est pas disponible dans tous les services, et les seuils dépendent du dosage.

Le signe clinique reste souverain

Une gestante avec une pression très élevée, une céphalée intense, des troubles visuels, une douleur au haut de l'abdomen ou des analyses de sang anormales nécessite une évaluation immédiate, quel que soit le rapport. Le test aide dans la zone grise, et non chez la gestante qui présente déjà des signes de gravité. La prise de décision clinique combine les deux types d'information.

Dépister n'est pas diagnostiquer

Il vaut la peine de séparer deux questions qui se mélangent souvent. L'une est de dépister, en début de grossesse, qui a le plus de chances de développer une pré-éclampsie. L'autre est de décider, chez la gestante qui arrive déjà avec une suspicion, si la maladie est là ou va apparaître dans les prochaines semaines. Le PlGF entre dans les deux discussions, mais avec des rôles différents. Au dépistage entre 11 et 13 semaines, il compose un modèle de risques concurrents qui combine le risque a priori des antécédents maternels avec l'indice de pulsatilité des artères utérines, la pression artérielle moyenne et le PlGF, et le résultat est un risque individuel, non un diagnostic (Creswell et collaborateurs, 2023). Chez la gestante symptomatique après 20 semaines, les tests basés sur le PlGF servent à accélérer le diagnostic et à estimer le délai jusqu'à l'accouchement, comme le montre la même revue (Creswell et collaborateurs, 2023).

Confondre ces deux situations mène à des erreurs prévisibles. Un risque élevé au dépistage du premier trimestre ne signifie pas que la gestante a une pré-éclampsie ; cela signifie qu'elle appartient à un groupe qui mérite un suivi plus étroit. De même, un rapport normal à la 30e semaine ne dit rien sur ce qu'a été le dépistage au début. Chaque examen répond à la question pour laquelle il a été pensé, et le raisonnement clinique commence par savoir quelle question on se pose.

Mesures sériées chez les gestantes à risque

Une étude espagnole multicentrique a suivi des gestantes présentant un facteur de risque de pré-éclampsie, comme une pré-éclampsie ou un retard de croissance lors d'une grossesse antérieure, un diabète préexistant ou un Doppler utérin altéré, et a dosé le rapport à 20, 24 et 28 semaines, avant tout symptôme (Perales et collaborateurs, 2017). Sur les 729 femmes analysées, 78 ont développé une pré-éclampsie, dont 24 de début précoce (Perales et collaborateurs, 2017). À 28 semaines, la médiane du rapport était de 51,9 chez les femmes qui auraient une pré-éclampsie précoce et de 3,3 chez celles qui n'ont pas eu la maladie, tandis que dans les formes tardives les valeurs restaient proches de celles du groupe sans maladie (Perales et collaborateurs, 2017). La donnée renforce la biologie du modèle en deux étapes : dans les formes précoces, le déséquilibre angiogénique précède l'hypertension et la protéinurie.

Mais une trajectoire n'est pas un critère diagnostique. Les auteurs eux-mêmes ont construit un modèle qui ajoutait à ce rapport la pression artérielle moyenne, la parité et la pré-éclampsie antérieure, et ce modèle était meilleur que le rapport seul (Perales et collaborateurs, 2017). La revue sur le PlGF rappelle que l'intérêt de répéter le test doit encore être exploré dans des études prospectives (Creswell et collaborateurs, 2023). Pour l'étudiant, la leçon est de ne pas transformer un chiffre isolé en diagnostic d'une maladie qui ne s'est pas encore manifestée.

Des populations différentes, des seuils différents

Les seuils les plus cités viennent de cohortes européennes, et des études menées dans d'autres populations ont testé s'ils se maintenaient. Dans une sous-analyse japonaise portant sur des femmes enceintes entre 18 et 36 semaines chez qui la maladie était suspectée, un rapport de 38 ou moins avait une valeur prédictive négative de 100 sur 100 pour exclure une pré-éclampsie dans la semaine, avec une prévalence de 13,3 sur 100 (Ohkuchi et collaborateurs, 2021). Dans le même groupe, un rapport supérieur à 38 avait une valeur prédictive positive de 32,4 sur 100 pour la maladie dans les quatre semaines (Ohkuchi et collaborateurs, 2021). La validation locale compte tout de même, car la prévalence modifie les valeurs prédictives, comme le montre le texte sur le taux de base. Un test ayant la même performance technique a des valeurs prédictives différentes dans une consultation à faible risque et dans une maternité de référence.

Construire le raisonnement étape par étape

La suspicion de pré-éclampsie peut s'organiser en une séquence.

1. Mesurer la pression artérielle correctement et rechercher une protéinurie et d'autres signes d'atteinte des organes.
2. Rechercher des signes de gravité, qui imposent une évaluation immédiate sans attendre les examens.
3. En l'absence de signes de gravité et en cas de doute, envisager le rapport sFlt-1/PlGF s'il est disponible.
4. Rapport inférieur à 38 : la maladie dans la semaine suivante est très improbable ; associer un rendez-vous de suivi et les signes d'alerte.
5. Rapport intermédiaire : suivi plus rapproché et réévaluation.
6. Rapport supérieur au seuil élevé : pré-éclampsie très probable ; conduire selon le protocole local.
7. Répéter l'évaluation si les symptômes persistent ou changent.

Retour à la femme enceinte du cas

La femme enceinte de 31 semaines a une pression artérielle discrètement élevée, des traces de protéines et aucun signe de gravité. La probabilité pré-test de pré-éclampsie est intermédiaire. Si le rapport est inférieur à 38, la probabilité que la maladie apparaisse dans la semaine suivante est très faible (Bian et collaborateurs, 2019), et elle peut bénéficier d'un suivi ambulatoire rapproché, avec une information claire sur les signes d'alerte.

Si le rapport est supérieur à 85, la pré-éclampsie est très probable à cet âge gestationnel (Stepan et collaborateurs, 2015), et la conduite suit le protocole du service. Dans tous les cas, le raisonnement doit être consigné dans le dossier médical, avec la date de l'examen et le plan de réévaluation.

Comment NEXO aide à entraîner ce raisonnement

Dans NEXO, le cas du jour est fictif, avec une présentation clinique réelle et jusqu'à six indices progressifs, et vous proposez le diagnostic en cherchant le code dans la CIM-10.

Les limites d'usage du jeu sont décrites sur la page Économie de NEXO. Si vous faites de la recherche sur l'enseignement du raisonnement clinique, la page pour les Researcher explique comment prendre contact. Les professionnels qui écrivent ou révisent des cas trouvent des informations dans Curator et dans Creators, et les institutions peuvent découvrir la proposition sur la page pour les partenariats. S'entraîner au diagnostic différentiel avec des indices et chercher le bon code dans la CIM-10 complètent cet entraînement.

Questions fréquentes

Le rapport sFlt-1/PlGF fait-il le diagnostic de pré-éclampsie ?

Pas à lui seul. Il modifie la probabilité, et le diagnostic reste clinique. Le test est plus fort pour exclure que pour confirmer (Stepan et collaborateurs, 2015).

Que signifie un rapport inférieur à 38 ?

Que la pré-éclampsie dans la semaine suivante est très improbable, avec une valeur prédictive négative de 98,6 sur 100 dans une étude multicentrique asiatique (Bian et collaborateurs, 2019).

Et un rapport supérieur à 38 ?

Le risque dans les semaines suivantes est augmenté, mais la plupart des femmes enceintes n'auront pas la maladie pendant cette période. La valeur prédictive positive était d'environ 30 sur 100 (Bian et collaborateurs, 2019).

Le test doit-il être répété ?

Il peut l'être. Un résultat normal vaut pour environ une semaine, et une partie des femmes enceintes ayant un résultat normal ont un résultat anormal en le répétant (Creswell et collaborateurs, 2023).

Pourquoi les seuils changent-ils avec l'âge gestationnel ?

Parce que le rapport augmente naturellement en fin de grossesse. C'est pourquoi le seuil diagnostique est de 85 avant 34 semaines et de 110 après (Stepan et collaborateurs, 2015).

Messages à retenir

• La pression et la protéinurie sont des critères utiles, mais peu précis pour prévoir les complications.
• Le rapport sFlt-1/PlGF reflète la souffrance du placenta avant la maladie clinique.
• En dessous de 38, une pré-éclampsie dans la semaine suivante est très improbable.
• Au-dessus de 38, le risque augmente, mais la plupart n'auront pas la maladie pendant cette période.
• Le test change les décisions d'hospitalisation et peut réduire les hospitalisations inutiles.
• Des signes de gravité exigent une évaluation immédiate, quel que soit le rapport.

Références

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