Pembrolizumab agnostique : MSI-H, dMMR et TMB élevé

Une enseignante de 47 ans présente un cholangiocarcinome intra-hépatique métastatique et a progressé après une chimiothérapie de première ligne. Le profil génomique de la tumeur arrive avec une ligne mise en évidence : charge mutationnelle tumorale de 12 mutations par mégabase, classée comme élevée. Le même rapport indique que la tumeur est stable pour les microsatellites. En consultation, elle demande si elle peut recevoir l'immunothérapie qu'elle a lue comme approuvée pour tout cancer présentant ce résultat. L'interne ouvre la notice et trouve l'indication. L'oncologue lui demande de lire le reste avant de répondre. La scène est fictive et a été écrite pour l'enseignement.

Ce texte utilise le tableau comme scénario de raisonnement clinique pour les étudiants et les professionnels de santé. Le thème est l'usage du pembrolizumab guidé par biomarqueur, indépendamment de l'organe d'origine, à partir de l'étude KEYNOTE-158 et de la notice américaine, et la question que le Dr Alexei a proposée pour la série : quand rechercher MSI, MMR et charge mutationnelle tumorale, et pourquoi un biomarqueur positif ne signifie pas une indication automatique dans n'importe quel scénario ? Le texte ne remplace ni la recommandation de votre pays ni le protocole de votre service. Si vous jouez le cas du jour dans NEXO, vous reconnaîtrez le défi : un indice positif doit être lu avec les autres.

Points principaux

• Le déficit de réparation des mésappariements, appelé dMMR, et l'instabilité des microsatellites élevée, appelée MSI-H, ont été le premier biomarqueur avec une approbation indépendante de l'organe pour l'immunothérapie.
• Dans les études utilisées pour la notice, environ 33 patients sur 100 avec des tumeurs MSI-H ou dMMR ont répondu au pembrolizumab, avec une grande variation entre les types de tumeur.
• La charge mutationnelle tumorale élevée, à partir de 10 mutations par mégabase, a conduit à une approbation accélérée avec une réponse chez environ 29 patients sur 100.
• L'indication vaut pour une maladie non résécable ou métastatique qui a progressé après traitement et sans alternative satisfaisante.
• Les tests locaux et centraux ont divergé sur une part importante des échantillons, et la notice recommande une confirmation avec un test autorisé lorsque c'est possible.
• Dans certaines tumeurs, comme les gliomes de haut grade, l'activité a été faible même en présence du biomarqueur.

Pourquoi il s'agit d'un scénario de raisonnement

Pendant des décennies, le traitement du cancer a été choisi selon l'organe d'origine et l'histologie. L'approbation indépendante de l'organe a inversé cette logique pour certains biomarqueurs : ce qui compte est une caractéristique moléculaire de la tumeur, qu'elle soit de l'intestin, de l'utérus ou de l'estomac. Une revue sur le développement de médicaments indépendants de l'organe décrit comment des études de type panier ont permis de tester le même médicament dans plusieurs types de tumeur portant la même altération (Thein et collaborateurs, 2024).

Le changement est réel, mais il crée un piège de raisonnement. Un rapport positif semble répondre à lui seul à la question du traitement. La question du Dr Alexei demande le contraire : comprendre quand tester, comment confirmer le résultat et quand le biomarqueur ne suffit pas. Le billet sur la probabilité pré-test aide à penser comment un même résultat a des poids différents selon les contextes.

Un indice fort ne clôt pas le cas

Dans le cas de l'enseignante, le biomarqueur positif est la charge mutationnelle élevée, et non l'instabilité des microsatellites. Cette différence compte, comme le texte va le montrer. Le billet sur les heuristiques dans le raisonnement clinique décrit la fermeture prématurée, qui survient quand un indice convaincant met fin à l'investigation avant l'heure.

Autres biomarqueurs indépendants de l'organe

Le pembrolizumab n'est pas seul sur cette liste. Une revue avec les données du registre génomique AACR GENIE recense cinq biomarqueurs ayant une approbation agnostique aux États-Unis : déficience de réparation ou instabilité élevée, charge mutationnelle élevée, fusions NTRK, fusions RET et la mutation BRAF V600E hors cancer colorectal (Gouda et collaborateurs, 2023). La même revue note que l'approbation du pembrolizumab pour dMMR et MSI-H est venue en 2017 et celle de la charge mutationnelle élevée en 2020. La liste montre que le modèle agnostique s'applique aussi bien à l'immunothérapie qu'aux thérapies ciblées, mais chaque approbation a sa propre base de preuves.

Que sont MSI, dMMR et charge mutationnelle

Le système de réparation des mésappariements corrige les erreurs qui apparaissent lors de la copie de l'ADN. Il dépend principalement de quatre gènes, MLH1, MSH2, MSH6 et PMS2, et les protéines de ces gènes fonctionnent par paires (Zhao et collaborateurs, 2019). Quand le système défaille, les erreurs s'accumulent dans des régions répétitives de l'ADN appelées microsatellites, et la tumeur présente alors de nombreuses mutations. La défaillance peut être héréditaire, comme dans le syndrome de Lynch, ou survenir uniquement dans la tumeur, par exemple par silencing de MLH1 (Zhao et collaborateurs, 2019).

Ce sont deux façons d'observer le même phénomène. L'immunohistochimie recherche la perte des protéines de réparation, et le résultat est dMMR. La réaction en chaîne par polymérase ou le séquençage recherchent l'instabilité des microsatellites, et le résultat est MSI-H. La charge mutationnelle tumorale, quant à elle, compte combien de mutations la tumeur présente par mégabase d'ADN analysé. Les tumeurs avec réparation déficiente ont presque toujours une charge élevée, mais beaucoup de tumeurs à charge élevée ont une réparation normale.

Pourquoi le système immunitaire se met à voir la tumeur

Plus de mutations signifient plus de protéines anormales, et certaines d'entre elles deviennent des néoantigènes que les lymphocytes reconnaissent. Le blocage de PD-1 lève le frein de ces lymphocytes. Une revue sur la charge mutationnelle montre qu'une charge élevée sélectionne le bénéfice de l'immunothérapie dans plusieurs tumeurs, mais que les seuils spécifiques par maladie ne sont pas encore bien établis pour beaucoup de types de cancer (Chan et collaborateurs, 2019). La même revue demande une calibration et une harmonisation entre plateformes avant un usage plus large.

Le KEYNOTE-158 et l'approbation agnostique

La notice américaine du pembrolizumab décrit la base de l'indication pour les tumeurs MSI-H ou dMMR : 504 patients dans trois études non randomisées, le KEYNOTE-164 avec cancer colorectal, le KEYNOTE-158 avec d'autres tumeurs solides et le KEYNOTE-051 avec des enfants (notice du Keytruda). Le KEYNOTE-158 a inclus 373 patients avec des tumeurs non colorectales qui avaient progressé après un traitement antérieur. Toutes les études ont exclu les patients avec maladie auto-immune ou affection nécessitant une immunosuppression.

La réponse objective dans l'ensemble a été d'environ 33 patients sur 100, avec réponse complète chez environ 10 sur 100 (notice du Keytruda). La donnée la plus frappante est la durée : parmi ceux qui ont répondu, 77 sur 100 ont maintenu la réponse pendant au moins 12 mois, et 39 sur 100 pendant au moins 36 mois. Des réponses qui durent des années, chez des patients déjà traités, expliquent pourquoi l'approbation a eu lieu sans étude randomisée.

Le bras colorectal

Dans le KEYNOTE-164, avec 124 patients atteints de cancer colorectal MSI-H ou dMMR déjà traités, la réponse objective a été de 33 sur 100 dans les deux cohortes, et la durée médiane de la réponse n'a pas été atteinte (Le et collaborateurs, 2020). La survie sans progression médiane, cependant, a été courte, de 2,3 et 4,1 mois, ce qui montre l'autre face : les patients qui ne répondent pas progressent vite.

Type de tumeur MSI-H ou dMMR	Patients	Ont répondu
Intestin grêle	27	16
Endomètre	94	47
Voies biliaires	22	9
Estomac ou jonction gastro-œsophagienne	51	20
Colorectal	124	42
Ovaire	25	8
Pancréas	22	4
Sein	13	1
Cerveau	27	1

Source des chiffres du tableau : notice du Keytruda.

La réponse varie selon la tumeur

Le tableau de la notice est le meilleur argument contre la lecture automatique du biomarqueur. Avec le même résultat moléculaire, 16 patients sur 27 atteints d'un cancer de l'intestin grêle et 47 sur 94 atteints d'un cancer de l'endomètre ont répondu, mais seulement 4 sur 22 atteints d'un cancer du pancréas et 1 sur 27 atteints d'une tumeur cérébrale (notice du Keytruda). Agnostique signifie que l'approbation n'exige pas un organe précis, et non que l'effet est identique chez tous.

Pour l'endomètre, l'analyse dédiée du KEYNOTE-158 a montré une réponse objective chez 48 patients sur 100, avec une survie sans progression médiane de 13,1 mois et une survie globale médiane non atteinte (O'Malley et collaborateurs, 2022). Dans les gliomes de haut grade avec perte des protéines de réparation, une étude observationnelle portant sur 13 patients n'a trouvé aucune réponse objective, et les auteurs ont conclu à l'absence de bénéfice apparent (Lombardi et collaborateurs, 2020).

Le cas des gliomes

Les gliomes présentent une autre subtilité. La notice recommande de tester la charge mutationnelle, le MSI et le MMR sur l'échantillon de la tumeur primitive obtenu avant la témozolomide, car des altérations de réparation sous-clonales peuvent apparaître pendant ce traitement (notice du Keytruda). Un résultat positif après la chimiothérapie peut refléter une mutation acquise dans une partie des cellules, et non la biologie de toute la tumeur.

Charge mutationnelle élevée : une indication plus fragile

L'indication pour une charge mutationnelle élevée vient d'une analyse rétrospective planifiée de dix cohortes du KEYNOTE-158. Parmi 790 patients disposant de tissu suffisant, 102 avaient une charge d'au moins 10 mutations par mégabase, et la réponse objective dans ce groupe était de 29 patients sur 100 (notice du Keytruda). La notice indique que l'approbation est accélérée, fondée sur le taux et la durée de réponse, et que son maintien peut dépendre d'études confirmatoires.

Deux détails aident dans le cas de la professeure. Premièrement, la notice indique qu'aucun patient à charge élevée n'a été identifié dans la cohorte de cholangiocarcinome (notice du Keytruda). Autrement dit, il n'existe pas de donnée directe de l'étude pour sa tumeur. Deuxièmement, la notice précise que la sécurité et l'efficacité n'ont pas été établies chez les enfants atteints de tumeurs du système nerveux central à charge élevée, ce qui rappelle que le biomarqueur ne remplace pas les preuves par contexte.

Ce que l'analyse pan-tumorale a montré

Une analyse rétrospective de 2234 participants issus de plusieurs études a trouvé une réponse d'environ 31 patients sur 100 avec une charge élevée, mesurée par exome, contre environ 10 sur 100 avec une charge faible (Cristescu et collaborateurs, 2022). L'association est apparue indépendamment de l'expression de PD-L1. Cela renforce la valeur du marqueur, mais montre aussi que la majorité des patients à charge élevée ne répondent pas.

Quand rechercher les biomarqueurs

La recherche de dMMR ou de MSI a deux objectifs. L'un est thérapeutique : identifier qui peut bénéficier d'une immunothérapie. L'autre est héréditaire : identifier les familles atteintes du syndrome de Lynch, ce qui peut avoir des implications de dépistage pour les proches. Dans le cancer colorectal et celui de l'endomètre, le test est réalisé en routine pour ces deux raisons. Dans d'autres tumeurs avancées, il entre généralement dans le panel génomique lorsque les options standard sont épuisées, ou avant cela, selon la tumeur.

Situations dans lesquelles le test est généralement demandé

• Cancer colorectal et de l'endomètre, au diagnostic.
• Tumeurs solides avancées avec une perspective d'épuisement des options standard.
• Suspicion clinique de syndrome de Lynch d'après l'histoire personnelle ou familiale.
• Cancer de la prostate métastatique, où la biopsie liquide peut aider lorsque le tissu est rare.
• Gliomes, de préférence sur l'échantillon antérieur à la témozolomide.

Pour la prostate, une étude par biopsie liquide chez 460 patients atteints de maladie avancée a identifié une instabilité élevée chez 15 d'entre eux, et parmi 9 traités par pembrolizumab, 4 ont eu une baisse de l'antigène prostatique spécifique d'au moins la moitié (Barata et collaborateurs, 2020). Les auteurs plaident pour un test généralisé, précisément parce que le biomarqueur est rare mais que la réponse peut être intense.

À quel point le biomarqueur est rare

La fréquence pèse dans la décision de tester. La révision du GENIE cite des études qui suggèrent une prévalence de déficience de réparation d'environ 3 tumeurs sur 100 dans l'ensemble des cancers, avec une forte concentration dans l'endomètre et l'intestin (Gouda et collaborateurs, 2023). Dans les tumeurs où le biomarqueur est rare, la plupart des tests seront négatifs, et un résultat positif isolé mérite une attention à la qualité de l'échantillon et de la technique. Dans les tumeurs où le biomarqueur est fréquent, le test de routine a plus de sens et fait déjà partie de nombreuses recommandations.

L'histoire de cette indication a commencé par de petites études. La révision de Zhao et collaborateurs décrit le travail de Le et collaborateurs de 2017, avec 86 patients porteurs de tumeurs dMMR de 12 types différents, où la réponse objective au blocage de PD-1 a atteint environ 53 sur 100 (Zhao et collaborateurs, 2019). Ces résultats initiaux ont ouvert la voie aux études plus vastes qui ont servi de base à la notice, dans lesquelles le taux de réponse s'est révélé plus faible, comme cela se produit souvent lorsque la population étudiée s'élargit.

Confirmer le résultat

La notice apporte une donnée que tout résident devrait connaître. Dans les échantillons considérés MSI-H ou dMMR par un test local dans la cohorte K du KEYNOTE-158, un test central de séquençage a confirmé MSI-H chez 59 sur 104, et un panel central d'immunohistochimie a confirmé dMMR chez 105 sur 169 (notice du Keytruda). C'est pourquoi la notice recommande de confirmer avec un test autorisé lorsque c'est possible, et accepte la charge mutationnelle élevée comme alternative lorsque la confirmation n'est pas réalisable.

Pourquoi un positif n'est pas une indication automatique

La réponse à la deuxième partie de la question du Dr Alexei rassemble ce que montrent les données. Le biomarqueur positif indique une probabilité de réponse plus grande, mais la décision dépend du type de tumeur, de la ligne de traitement, des alternatives disponibles, de la qualité du test et de l'état clinique du patient. L'indication de la notice pour les deux biomarqueurs concerne une maladie non résécable ou métastatique qui a progressé après traitement, et dans le cas de la charge élevée, sans alternative satisfaisante.

Ce qu'il faut peser avant d'indiquer

• Quel est le biomarqueur : MSI-H ou dMMR dispose de données plus solides que la charge mutationnelle élevée isolée.
• Quelle est la tumeur, et s'il existe des données de réponse pour ce type précis.
• Si le test a été réalisé sur une plateforme validée et sur un échantillon adéquat.
• S'il existe une alternative avec de meilleures preuves pour cette tumeur et cette ligne.
• Si le patient a une maladie auto-immune, une greffe ou une autre condition exclue des études.
• S'il y a le temps d'attendre la réponse, qui peut prendre des semaines.

Pour la professeure de la scène, la charge élevée ouvre une possibilité, mais avec des preuves moindres que l'instabilité des microsatellites, sans données directes sur sa tumeur et avec d'autres options à considérer, comme des thérapies ciblées si le panel montre des altérations traitables. La conversation honnête inclut ces limites. Le post sur l'incertitude diagnostique aide à structurer ce type de décision.

Dose et sécurité

Pour les adultes porteurs de tumeurs MSI-H ou dMMR, la notice indique le pembrolizumab 200 mg toutes les 3 semaines ou 400 mg toutes les 6 semaines, et 2 mg/kg jusqu'à 200 mg toutes les 3 semaines chez l'enfant (notice du Keytruda). Dans les études de base, le traitement a duré jusqu'à 24 mois. La notice indique que les événements indésirables chez les patients MSI-H ou dMMR ont été similaires à ceux d'autres tumeurs solides traitées par pembrolizumab seul.

Les événements d'origine immunitaire peuvent toucher le poumon, l'intestin, le foie, les glandes endocrines, le rein et la peau, et exigent une reconnaissance précoce. Dans le KEYNOTE-164, des événements de grades 3 et 4 liés au traitement sont survenus chez environ 13 à 16 patients sur 100 (Le et collaborateurs, 2020). La conversation avec le patient doit inclure ces risques, même lorsque l'attente de réponse est bonne.

En pratique, la décision implique aussi la logistique. La perfusion se fait à l'hôpital ou en clinique, toutes les trois ou six semaines, et exige des examens périodiques de la fonction thyroïdienne, hépatique et rénale. Le patient doit savoir qui appeler en cas de diarrhée, d'essoufflement ou de fatigue inhabituelle, car la reconnaissance précoce change l'issue des événements d'origine immunitaire.

Erreurs de raisonnement courantes

• Traiter la charge mutationnelle élevée et MSI-H comme si elles avaient le même poids de preuve.
• Indiquer une immunothérapie sans confirmer par un test local discordant alors que la confirmation est possible.
• Oublier la recherche d'un syndrome de Lynch après un résultat dMMR.
• Supposer que la réponse sera identique dans tous les types de tumeur.
• Utiliser un test de gliome réalisé après le témozolomide sans tenir compte des altérations acquises.

Comment NEXO aide à entraîner ce raisonnement

Dans NEXO, le cas du jour est fictif, avec une présentation clinique réelle et jusqu'à six indices progressifs, et vous proposez le diagnostic en cherchant le code dans la CIM-10. Les biomarqueurs agnostiques sont un bon exercice parce que le résultat du compte rendu semble tout décider, alors qu'il n'est en réalité qu'un indice parmi d'autres. Le post sur la prise de décision clinique aide à choisir des examens avec un objectif, et le post sur le diagnostic différentiel aide à organiser les indices.

Trois exercices avec des cas

Changez le biomarqueur. Dites ce qui change si le compte rendu de la professeure montrait un MSI-H au lieu d'une charge élevée isolée.

Changez l'organe. Dites comment vous aborderiez un glioblastome avec perte de MSH6 détectée après le témozolomide.

Changez la famille. Dites quoi faire si une patiente de 38 ans atteinte d'un cancer de l'endomètre dMMR a une mère atteinte d'un cancer de l'intestin.

Les limites d'utilisation du jeu sont décrites sur la page Économie de NEXO. Si vous faites de la recherche sur l'enseignement du raisonnement clinique, la page pour les Researcher explique comment prendre contact. Les professionnels qui écrivent ou révisent des cas trouvent des informations dans Curator et dans Creators, et les institutions peuvent découvrir la proposition sur la page pour les partenariats.

Questions fréquentes

Le pembrolizumab est-il approuvé pour tout cancer MSI-H ?

Aux États-Unis, la notice inclut les tumeurs solides MSI-H ou dMMR non résécables ou métastatiques qui ont progressé après traitement, avec des règles spécifiques pour certaines tumeurs (notice du Keytruda). Vérifiez l'approbation dans votre pays.

Quelle est la probabilité de réponse ?

Dans l'ensemble de 504 patients avec MSI-H ou dMMR, environ 33 sur 100. Elle varie beaucoup selon la tumeur, d'environ la moitié dans l'endomètre à presque aucune dans les tumeurs cérébrales.

Une charge mutationnelle élevée suffit-elle ?

C'est une indication approuvée de façon accélérée, avec une réponse chez environ 29 patients sur 100, et avec moins de données par type de tumeur (notice du Keytruda).

Dois-je refaire le test ?

La notice recommande de confirmer MSI-H ou dMMR avec un test autorisé lorsque c'est possible, car il y a eu une discordance importante entre les tests locaux et centraux.

Un résultat dMMR signifie-t-il un syndrome de Lynch ?

Pas nécessairement. La déficience peut être propre à la tumeur, par exemple par silençage de MLH1, et la recherche héréditaire suit une voie à part (Zhao et collaborateurs, 2019).

Quels autres traitements agnostiques existent ?

Outre le pembrolizumab, il existe des approbations agnostiques pour les fusions NTRK, les fusions RET et la mutation BRAF V600E hors cancer colorectal, ainsi que le dostarlimab pour dMMR (Gouda et collaborateurs, 2023).

Faut-il tester si la tumeur présente rarement le biomarqueur ?

Cela dépend de la tumeur et du moment. En maladie avancée avec des options épuisées, un panel large peut trouver des altérations rares et traitables, mais le résultat doit être interprété avec prudence.

Checklist finale

• J'ai identifié quel biomarqueur est positif : MSI-H, dMMR ou charge mutationnelle élevée.
• J'ai vérifié la plateforme et l'échantillon du test, ainsi que la nécessité d'une confirmation.
• J'ai cherché des données de réponse dans le type spécifique de tumeur.
• J'ai confirmé que la maladie est non résécable ou métastatique et qu'elle a progressé après traitement.
• J'ai comparé avec des alternatives de meilleure preuve pour cette tumeur.
• J'ai revu les contre-indications comme une maladie auto-immune et une greffe.
• J'ai envisagé une recherche de syndrome de Lynch lorsque c'était indiqué.
• J'ai expliqué le bénéfice attendu, les risques immuno-médiés et le délai jusqu'à la réponse.

Vous voulez pratiquer le raisonnement avec des indices progressifs ? Jouez le cas du jour.

Références

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