Cancer du côlon stade III : oxaliplatine 3 ou 6 mois

Une comptable de 63 ans a été opérée d'un adénocarcinome du côlon transverse. Le compte rendu montre une tumeur pT3, 2 ganglions envahis sur 21, sans perforation, avec une réparation des mésappariements préservée. C'est un stade III à risque plus faible, pT3N1. Elle joue du piano en loisir et, en apprenant que la chimiothérapie par oxaliplatine peut provoquer des fourmillements dans les mains, elle demande si elle a vraiment besoin de six mois de traitement et si elle peut prendre des comprimés au lieu de rester reliée à une pompe de perfusion. La scène est fictive et a été écrite pour l'enseignement.

Ce texte utilise le tableau comme scénario de raisonnement clinique pour les étudiants et les professionnels de santé. La question vient de la liste du Dr Alexei pour la série d'oncologie : quel est le bénéfice de l'oxaliplatine en adjuvant dans le cancer du côlon de stade III, et quand trois mois suffisent-ils ? Les études de référence sont le MOSAIC, qui a établi le FOLFOX en adjuvant, et la collaboration IDEA, qui a comparé trois et six mois de traitement. Le texte ne remplace ni la recommandation de votre pays ni le protocole de votre service. Si vous jouez le cas du jour dans NEXO, vous reconnaîtrez le défi : peser un petit gain d'efficacité contre un dommage qui peut durer des années.

Points principaux

• Au stade III, l'oxaliplatine ajoutée à la fluoropyrimidine a réduit la récidive et le décès dans l'étude MOSAIC.
• La neuropathie sensitive périphérique est l'effet indésirable qui limite le plus l'oxaliplatine et dépend de la dose cumulée.
• La collaboration IDEA a réuni 6 études et plus de 12 000 patients pour comparer trois et six mois de traitement.
• Avec CAPOX, trois mois ont été non inférieurs à six mois, surtout dans le groupe à risque plus faible, pT1 à pT3 et N1.
• Avec FOLFOX, et dans le groupe à risque élevé, pT4 ou N2, six mois ont conservé un petit avantage sur la survie sans maladie.
• Trois mois de traitement ont réduit de façon importante la neuropathie de grade 2 ou plus.

Pourquoi c'est un scénario de raisonnement

Au stade III du cancer du côlon, il y a une atteinte des ganglions régionaux et le risque de récidive est assez élevé pour que la chimiothérapie adjuvante soit la norme. La question n'est plus de savoir s'il faut traiter, mais avec quoi et pendant combien de temps. L'oxaliplatine ajoute un bénéfice, mais ajoute aussi une neuropathie qui peut persister pendant des années et affecter les activités fines, comme jouer du piano, boutonner une chemise ou taper au clavier.

La comptable du scénario a un stade III à risque plus faible et une préoccupation concrète pour ses mains. Elle préfère aussi les comprimés à une pompe de perfusion. Ces préférences ne sont pas des détails : elles entrent dans le choix entre CAPOX, qui utilise la capécitabine orale, et FOLFOX, qui utilise le 5-fluorouracile en perfusion continue, et dans le choix de la durée.

Le post sur pourquoi l'équipe multidisciplinaire diffère dans le côlon et le rectum montre qui participe aux décisions. Le post sur la chimiothérapie au stade II traite du groupe où le gain est plus faible.

L'erreur que le scénario veut éviter

L'erreur la plus fréquente est de prescrire six mois de FOLFOX pour tout stade III par habitude, sans classer le risque ni considérer la neuropathie. L'erreur inverse est de raccourcir le traitement de ceux qui ont une tumeur pT4 ou N2 sans discuter la petite perte d'efficacité. Une autre erreur est de poursuivre l'oxaliplatine malgré une neuropathie qui interfère déjà avec la fonction.

MOSAIC : la place de l'oxaliplatine

Le MOSAIC a comparé le schéma FOLFOX4, avec 5-fluorouracile, leucovorine et oxaliplatine, au 5-fluorouracile et leucovorine, tous deux pendant six mois, chez des patients atteints d'un cancer du côlon de stade II et III, selon le protocole de la collaboration IDEA (André et collaborateurs, 2013). Parmi les patients au stade III, la survie sans maladie à 5 ans était de 66,4 sur 100 avec FOLFOX4 et de 58,9 sur 100 sans oxaliplatine, avec un rapport de risques de 0,78 (André et collaborateurs, 2013). La survie globale à 6 ans était de 72,9 sur 100 avec FOLFOX4 et de 68,7 sur 100 dans le groupe contrôle, avec un rapport de risques de 0,80 (André et collaborateurs, 2013).

Ces chiffres montrent un gain absolu d'environ 4 points de survie globale au stade III. C'est un bénéfice modéré, mais important dans une maladie traitée avec intention curative. L'étude NSABP C-07, avec l'oxaliplatine ajoutée au 5-fluorouracile en bolus, a aussi montré un gain, selon le même protocole (André et collaborateurs, 2013).

Et au stade II ?

Au stade II, le gain de l'oxaliplatine est moins clair. Une analyse post hoc de MOSAIC a montré que seuls les patients au stade II à haut risque et avec un ACE postopératoire supérieur à 2,35 nanogrammes par millilitre ont bénéficié de l'oxaliplatine (Auclin et collaborateurs, 2019). La survie sans maladie à 3 ans était de 88,5 sur 100 avec un ACE jusqu'à cette valeur et de 78,7 sur 100 au-dessus (Auclin et collaborateurs, 2019). C'est une analyse exploratoire, utile pour comprendre que l'ACE après la chirurgie porte une information pronostique.

La neuropathie qui reste

L'oxaliplatine provoque deux types de neurotoxicité. La forme aiguë, déclenchée par le froid, apparaît dans les heures et les jours qui suivent la perfusion et passe généralement. La forme chronique, cumulative, produit un engourdissement et des fourmillements aux mains et aux pieds, s'aggrave avec la dose totale et peut persister après la fin du traitement.

Combien de temps dure-t-elle

Dans MOSAIC, 48 mois après la fin de la chimiothérapie, la neuropathie sensitive périphérique de grade 1, 2 et 3 était présente chez 11,9, 2,8 et 0,7 patients sur 100 évalués, respectivement (André et collaborateurs, 2013). Dans l'évaluation à long terme des études NSABP C-07 et LTS-01, l'oxaliplatine a doublé la probabilité d'engourdissement et de fourmillements aux mains, avec un rapport de cotes de 2,00, et l'a presque triplée aux pieds, avec 2,78 (Kidwell et collaborateurs, 2012). Les auteurs ont conclu que le score total de neurotoxicité n'avait pas augmenté de façon cliniquement significative, mais que l'engourdissement et les fourmillements des mains et des pieds restaient plus fréquents (Kidwell et collaborateurs, 2012).

Pour la comptable du scénario, qui joue du piano, cette donnée est centrale. La neuropathie de grade 1 peut sembler légère sur l'échelle, mais interférer avec une activité à laquelle elle tient. La conversation doit traduire les grades en fonctions du quotidien.

Signes que l'équipe doit rechercher

La neuropathie chronique a des signes que l'équipe peut rechercher à chaque cycle :

• Engourdissement ou fourmillements au bout des doigts qui ne disparaissent pas entre les cycles.
• Difficulté à boutonner des vêtements, à écrire ou à saisir de petits objets.
• Perte d'équilibre ou sensation de marcher sur du coton.
• Douleur brûlante aux mains ou aux pieds.
• Chute d'objets des mains sans s'en rendre compte.

Quand la neuropathie commence à interférer avec la fonction, la conduite habituelle est de réduire la dose ou de suspendre l'oxaliplatine et de maintenir la fluoropyrimidine. ACHIEVE prévoyait ce passage de mFOLFOX6 au 5-fluorouracile et à la leucovorine, et de CAPOX à la capécitabine seule, lorsque les effets indésirables de l'oxaliplatine rendaient la poursuite difficile (Kotaka et collaborateurs, 2018).

IDEA : trois ou six mois

Comme la neuropathie dépend de la dose cumulée, raccourcir le traitement était la façon la plus directe de la réduire. La collaboration IDEA a réuni 6 études randomisées, menées en Italie, au Royaume-Uni et en Australie, en France, au Japon, en Grèce et aux États-Unis et au Canada, pour vérifier si trois mois étaient non inférieurs à six (André et collaborateurs, 2013).

Ce que signifie la non-infériorité

Une étude de non-infériorité ne demande pas si le traitement plus court est meilleur. Elle demande s'il est pire au-delà d'une marge acceptée avant le début de l'étude. Dans IDEA, cette marge a été définie pour le rapport de risques de la survie sans maladie, et le résultat dépend de l'endroit où tombe la limite supérieure de l'intervalle de confiance (Grothey et collaborateurs, 2018). C'est pourquoi un résultat peut ne pas confirmer la non-infériorité dans la population totale et, en même temps, montrer de petites différences absolues. La lecture clinique exige de regarder les chiffres absolus, les sous-groupes de risque et les effets indésirables que le traitement plus court évite. Les protocoles des six équipes différaient aussi par le schéma autorisé et la proportion de patients à haut risque, ce qui rend l'analyse combinée plus riche et plus difficile à interpréter (André et collaborateurs, 2013).

Le résultat principal

Dans l'analyse de 2018, portant sur 12 834 patients, la non-infériorité de trois mois n'a pas été confirmée dans la population totale, avec un rapport de risques de 1,07 et un intervalle de 1,00 à 1,15 (Grothey et collaborateurs, 2018). Avec CAPOX, trois mois étaient non inférieurs, avec un rapport de risques de 0,95, mais pas avec FOLFOX, avec un rapport de risques de 1,16 (Grothey et collaborateurs, 2018).

Dans l'analyse exploratoire par risque, parmi les patients porteurs de tumeurs pT1 à pT3 et N1, la survie sans maladie à 3 ans était de 83,1 sur 100 avec trois mois et de 83,3 sur 100 avec six mois (Grothey et collaborateurs, 2018). Parmi les patients pT4, N2 ou les deux, six mois étaient supérieurs, avec 64,4 contre 62,7 sur 100 (Grothey et collaborateurs, 2018).

Groupe dans IDEA	Trois mois	Six mois
Risque plus faible, pT1 à pT3 et N1, survie sans maladie à 3 ans	83,1 sur 100	83,3 sur 100
Risque élevé, pT4 ou N2, survie sans maladie à 3 ans	62,7 sur 100	64,4 sur 100
Neuropathie de grade 2 ou plus avec FOLFOX	16,6 sur 100	47,7 sur 100
Neuropathie de grade 2 ou plus avec CAPOX	14,2 sur 100	44,9 sur 100

Source des chiffres du tableau : Grothey et collaborateurs, 2018 (Grothey et collaborateurs, 2018).

La survie globale

Dans l'analyse finale d'IDEA, avec un suivi médian de 72 mois, la survie globale à 5 ans était de 82,4 sur 100 avec trois mois et de 82,8 sur 100 avec six mois (André et collaborateurs, 2020). Avec CAPOX, elle était de 82,1 contre 81,2 sur 100, et avec FOLFOX, de 82,6 contre 83,8 sur 100 (André et collaborateurs, 2020). Les auteurs ont conclu que la différence absolue de 0,4 point doit être vue dans son contexte et que les données soutiennent trois mois de CAPOX pour la grande majorité des patients de stade III (André et collaborateurs, 2020). Dans le groupe à haut risque traité par CAPOX, la différence de survie globale était d'environ 1 point, non significative, en faveur de six mois (André et collaborateurs, 2020).

La neuropathie avec trois mois

Dans IDEA, la neurotoxicité de grade 2 ou plus pendant le traitement est passée de 47,7 à 16,6 sur 100 avec FOLFOX et de 44,9 à 14,2 sur 100 avec CAPOX en raccourcissant à trois mois (Grothey et collaborateurs, 2018). Dans l'étude britannique SCOT, la neuropathie de grade 2 ou plus est apparue chez 58 sur 100 patients du groupe de six mois et chez 25 sur 100 du groupe de trois mois, dans le sous-ensemble disposant de données de sécurité, et elle était durable et associée à une moins bonne qualité de vie (Iveson et collaborateurs, 2018). Dans l'ACHIEVE japonais, la neuropathie qui persistait 3 ans plus tard était de 9,7 sur 100 avec trois mois et de 24,3 sur 100 avec six mois (Yoshino et collaborateurs, 2019).

CAPOX ou FOLFOX

Le CAPOX associe l'oxaliplatine intraveineuse toutes les trois semaines à la capécitabine orale. Dans SCOT, l'oxaliplatine a été administrée à la dose de 130 mg par mètre carré le premier jour, et la capécitabine, 1 000 mg par mètre carré deux fois par jour les 14 premiers jours de chaque cycle, avec 4 cycles en trois mois et 8 en six mois (Iveson et collaborateurs, 2018). Le protocole permettait de débuter la capécitabine à 75 sur 100 de la dose chez les patients dont la clairance de la créatinine était comprise entre 30 et 50 millilitres par minute (Iveson et collaborateurs, 2018).

Le mFOLFOX6 de l'ACHIEVE utilisait l'oxaliplatine 85 mg par mètre carré en 2 heures, le 5-fluorouracile en bolus de 400 mg par mètre carré, la lévoleucovorine 200 mg par mètre carré et une perfusion de 5-fluorouracile de 2 400 mg par mètre carré en 46 heures, tous les 14 jours (Kotaka et collaborateurs, 2018). Vérifiez les doses dans le protocole de votre service et dans la notice avant de prescrire.

Comment choisir

Le choix entre les deux schémas pèse plusieurs facteurs :

• La préférence du patient entre comprimés et perfusion avec pompe portable.
• La nécessité d'un cathéter veineux central, plus fréquente avec FOLFOX.
• La fonction rénale, qui demande un ajustement de la capécitabine.
• La capacité à gérer le syndrome main-pied et la diarrhée à domicile.
• L'observance attendue du comprimé oral.
• La durée envisagée, puisque trois mois ont plus de soutien avec CAPOX.

Dans ACHIEVE, les patients traités par CAPOX et ayant une clairance de la créatinine jusqu'à 50 millilitres par minute ont eu plus d'événements indésirables de grade 3 ou plus, avec un rapport de cotes de 1,67 (Kotaka et collaborateurs, 2018). La neuropathie qui persistait 3 ans plus tard était aussi moindre avec CAPOX qu'avec mFOLFOX6, tant dans le groupe de trois mois que dans celui de six mois (Yoshino et collaborateurs, 2019).

Une comparaison rétrospective turque de CAPOX et FOLFOX en adjuvant n'a pas trouvé de différence de survie globale et a montré que les patients traités par CAPOX étaient plus âgés (Degirmencioglu et collaborateurs, 2019). Les données rétrospectives souffrent d'un biais de sélection et ne remplacent pas la comparaison randomisée.

Le coût

Un modèle néerlandais de coût et d'efficacité au stade II à haut risque a conclu que trois mois de CAPOX devaient être considérés comme le standard, car ils aboutissaient au même nombre de décès, à plus d'années de vie ajustées sur la qualité et à un coût moindre (Jongeneel et collaborateurs, 2020). Pour FOLFOX, trois mois ont abouti dans le modèle à plus de décès par cancer du côlon, 393 contre 316 pour mille patients (Jongeneel et collaborateurs, 2020).

Comment définir le risque au stade III

L'IDEA a divisé le stade III en deux groupes simples : risque plus faible, pT1 à pT3 avec N1, et risque élevé, pT4 ou N2 (Grothey et collaborateurs, 2018). Cette division est la base de la décision sur la durée, mais d'autres constatations du compte rendu portent aussi de l'information.

Envahissement lymphovasculaire et périnerveux

Dans une série chinoise de patients au stade III, l'envahissement lymphovasculaire était présent chez 35,1 sur 100 et était associé à une moins bonne survie sans maladie à 3 ans, de 76,3 contre 86,5 sur 100 (Zhang et collaborateurs, 2023). Parmi les patients avec envahissement lymphovasculaire, ceux qui ont accompli de 6 à 8 cycles ont eu une survie sans maladie à 3 ans de 80,0 sur 100, contre 64,9 sur 100 avec moins de 6 cycles (Zhang et collaborateurs, 2023). Ce sont des données rétrospectives, mais elles suggèrent que l'envahissement lymphovasculaire peut peser dans la décision sur la durée chez ceux qui seraient dans le groupe à risque plus faible.

Réparation de l'appariement

La réparation de l'appariement doit être connue dans tout cancer du côlon. Au stade III, la déficience de réparation ne dispense pas de la chimiothérapie à l'oxaliplatine, mais elle fait partie de l'évaluation du pronostic et oriente la recherche d'un syndrome de Lynch. Le post sur la prise de décision clinique traite de la façon de choisir des examens qui changent la conduite.

Pour la comptable du scénario, avec pT3N1, sans perforation et sans autre constatation de risque, le groupe est celui à risque plus faible. Trois mois de CAPOX sont une option directement appuyée par les données de l'IDEA (Grothey et collaborateurs, 2018) (André et collaborateurs, 2020).

Comment conduire le traitement

La conduite de la chimiothérapie adjuvante au stade III suit quelques étapes pratiques :

• Commencer la chimiothérapie, de préférence, dans les premières semaines après la récupération chirurgicale.
• Évaluer la fonction rénale et la capacité à gérer le comprimé oral.
• Expliquer la neurotoxicité aiguë au froid et conseiller d'éviter les boissons et les objets glacés les jours de la perfusion.
• Interroger sur la neuropathie à chaque cycle, avec des questions sur des fonctions concrètes.
• Réduire ou suspendre l'oxaliplatine si la neuropathie interfère avec la fonction.
• Conseiller sur la diarrhée, le syndrome main-pied et la fièvre, avec un canal de contact entre les consultations.

Le suivi

Après la fin de la chimiothérapie, le suivi comprend des consultations, l'ACE, la tomodensitométrie et la coloscopie à des intervalles définis. La neuropathie doit continuer à être recherchée lors du suivi, car elle peut persister pendant des années (Kidwell et collaborateurs, 2012) (Yoshino et collaborateurs, 2019). Le post sur l'incertitude diagnostique aide à parler de bénéfices faibles et de risques qui durent.

Comment NEXO aide à entraîner ce raisonnement

Dans NEXO, le cas du jour est fictif, avec une présentation clinique réelle et jusqu'à six indices progressifs, et vous proposez le diagnostic en cherchant le code dans la CIM-10. L'adjuvant au stade III est un bon exercice parce que l'indice décisif peut se trouver dans le compte rendu, comme le N2 ou le pT4, et dans l'anamnèse, comme le loisir qui dépend des mains. Le post sur le diagnostic différentiel avec indices montre comment s'entraîner avec des indices progressifs.

Trois exercices avec des cas

Changez le compte rendu. Dites ce qui change si la tumeur est pT4 avec 5 ganglions envahis.

Changez le rein. Dites comment ajuster le choix si la clairance de la créatinine est de 40 millilitres par minute.

Changez la neuropathie. Dites quoi faire si, au troisième cycle de CAPOX, la patiente rapporte qu'elle laisse tomber des objets de ses mains.

Les limites d'usage du jeu figurent sur la page Économie de NEXO. Si vous faites de la recherche sur l'enseignement du raisonnement clinique, la page pour les Researcher explique comment prendre contact.

Questions fréquentes

Trois mois de CAPOX suffisent-ils au stade III à faible risque ?

Pour pT1 à pT3 avec N1, IDEA a montré une survie sans maladie à 3 ans semblable avec trois et six mois, et l'analyse finale a soutenu trois mois de CAPOX (Grothey et collaborateurs, 2018) (André et collaborateurs, 2020).

Et au stade III à haut risque ?

Avec pT4 ou N2, six mois ont eu un léger avantage de survie sans maladie dans l'analyse combinée (Grothey et collaborateurs, 2018). Avec CAPOX, la différence de survie globale était d'environ 1 point, non significative (André et collaborateurs, 2020).

La neuropathie de l'oxaliplatine passe-t-elle ?

Chez beaucoup de patients elle s'améliore, mais elle peut persister pendant des années. Dans ACHIEVE, elle persistait 3 ans plus tard chez 9,7 sur 100 avec trois mois et chez 24,3 sur 100 avec six mois (Yoshino et collaborateurs, 2019).

Quelle est la dose d'oxaliplatine dans le CAPOX ?

130 mg par mètre carré le premier jour de chaque cycle de 3 semaines, avec capécitabine 1 000 mg par mètre carré deux fois par jour du jour 1 au jour 14, comme dans SCOT (Iveson et collaborateurs, 2018). Vérifiez la notice et le protocole de votre service.

Puis-je arrêter l'oxaliplatine et garder la fluoropyrimidine ?

Oui. Les protocoles d'IDEA prévoyaient ce changement lorsque les effets indésirables de l'oxaliplatine rendaient la poursuite difficile (Kotaka et collaborateurs, 2018).

Liste de vérification finale

• J'ai classé le stade III comme risque plus faible ou élevé selon le pT et le pN.
• J'ai revu l'invasion lymphovasculaire, périneurale et la réparation des mésappariements.
• J'ai discuté CAPOX et FOLFOX avec les préférences du patient.
• J'ai défini la durée selon le risque et le schéma.
• J'ai évalué la fonction rénale avant la capécitabine.
• J'ai expliqué la neurotoxicité aiguë et la chronique.
• J'ai convenu de demander à propos de la neuropathie à chaque cycle.
• J'ai planifié le suivi après le traitement.

Vous voulez pratiquer le raisonnement avec des indices progressifs ? Jouez le cas du jour.

Références

1. André T, Iveson T, Labianca R, et al. The IDEA (International Duration Evaluation of Adjuvant Chemotherapy) Collaboration: Prospective Combined Analysis of Phase III Trials Investigating Duration of Adjuvant Therapy with the FOLFOX (FOLFOX4 or Modified FOLFOX6) or XELOX (3 versus 6 months) Regimen for Patients with Stage III Colon Cancer: Trial Design and Current Status. Curr Colorectal Cancer Rep. 2013. PMID 24032000.
2. André T, Meyerhardt J, Iveson T, et al. Effect of duration of adjuvant chemotherapy for patients with stage III colon cancer (IDEA collaboration): final results from a prospective, pooled analysis of six randomised, phase 3 trials. Lancet Oncol. 2020. PMID 33271092.
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