Cólon estádio II: quimioterapia e DNA tumoral circulante

Um professor de 58 anos operou um adenocarcinoma do cólon sigmoide. O laudo da peça mostra tumor pT3, 18 linfonodos examinados e nenhum comprometido, sem invasão linfovascular ou perineural, com proteínas de reparo de pareamento preservadas. É um estádio II sem fator de alto risco. Na primeira consulta com a oncologia, ele chega com uma pergunta pronta: um colega fez um exame de sangue que procura DNA do tumor e, como deu negativo, não precisou de quimioterapia. Ele quer saber se deve fazer o mesmo exame e se precisa de quimioterapia. A cena é fictícia e foi escrita para ensino.

O NEXO é um jogo diário de diagnóstico médico: um caso clínico por dia, até seis pistas progressivas e feedback por proximidade na CID-10 em cinco níveis.

Este texto usa o quadro como cenário de raciocínio clínico para estudantes e profissionais de saúde. A pergunta vem da lista do Dr. Alexei para a série de oncologia: quem, no câncer de cólon estádio II, se beneficia de quimioterapia adjuvante, e o que o DNA tumoral circulante acrescenta a essa decisão? Os estudos de referência são o QUASAR, as análises conjuntas de fluoropirimidina e o estudo DYNAMIC, que testou a decisão guiada pelo DNA tumoral circulante. O texto não substitui a diretriz do seu país nem o protocolo do seu serviço. Se você joga o caso do dia no NEXO, vai reconhecer o desafio: decidir quando o benefício médio é pequeno e o risco individual é diferente para cada paciente.

Principais pontos

• No estádio II, a cirurgia sozinha cura cerca de 80 em cada 100 pacientes, o que limita o ganho possível da quimioterapia.
• O benefício absoluto da fluoropirimidina na sobrevida em 5 anos ficou entre 1 e 5 pontos nos grandes estudos e análises conjuntas.
• Os fatores clínicos e patológicos de alto risco, como pT4, obstrução, perfuração e menos de 12 linfonodos, orientam a indicação tradicional.
• Tumores com deficiência de reparo de pareamento têm prognóstico melhor e não ganham com fluoropirimidina isolada.
• O DNA tumoral circulante positivo após a cirurgia identifica risco muito alto de recidiva.
• O DYNAMIC mostrou que a decisão guiada pelo DNA tumoral circulante reduziu o uso de quimioterapia sem piorar a sobrevida livre de recidiva em 2 anos.

Por que este é um cenário de raciocínio

No câncer de cólon estádio III, o benefício da quimioterapia adjuvante é bem estabelecido. No estádio II, a discussão continua há décadas. A maioria dos pacientes já está curada pela cirurgia, e a quimioterapia só pode ajudar a minoria que ainda tem doença microscópica. O problema é que, até pouco tempo atrás, não havia como saber quem era essa minoria. A decisão se apoiava em fatores do laudo que aumentam o risco médio, mas que não mostram a doença residual de cada pessoa.

O professor do cenário tem um tumor de risco baixo pelos critérios clássicos. Ao mesmo tempo, chega com informação de um colega e com expectativa sobre um exame novo. A consulta exige separar três perguntas: qual é o risco dele, quanto a quimioterapia reduziria esse risco e o que o exame de sangue acrescentaria. Cada pergunta tem uma resposta diferente, e misturá-las leva a decisões ruins.

O post sobre por que a equipe multidisciplinar difere no cólon e no reto mostra quem participa dessa decisão. Aqui o foco é mais estreito: o paciente com estádio II já operado.

O erro que o cenário quer evitar

O erro mais comum é indicar quimioterapia porque o paciente tem câncer, sem estimar o ganho absoluto. Outro erro é pedir um exame novo sem saber o que fazer com cada resultado. Um terceiro erro é ignorar o reparo de pareamento, que muda o prognóstico e a utilidade da fluoropirimidina.

O tamanho do benefício no estádio II

Uma revisão sobre o tema lembra que a cirurgia sozinha cura cerca de 80 em cada 100 pacientes com câncer de cólon estádio II (Rebuzzi e colaboradores, 2020). Esse ponto de partida limita o que qualquer tratamento adjuvante pode acrescentar. Se a recidiva acontece em cerca de 20 em cada 100, e a quimioterapia reduz parte desse risco, o ganho absoluto será pequeno.

O que os grandes estudos mostraram

A mesma revisão resume o ganho absoluto da fluoropirimidina na sobrevida global em 5 anos: 2 pontos na análise IMPACT B2, 5 pontos na análise do Intergroup, 4 pontos no QUASAR e 1 ponto, de 80 para 81 em cada 100, na análise conjunta ACCENT (Rebuzzi e colaboradores, 2020). Todos os estudos mostraram ganho na sobrevida livre de doença, de 3 a 4 pontos em 5 anos (Rebuzzi e colaboradores, 2020).

No QUASAR, com 3.239 pacientes com câncer colorretal, a maioria em estádio II, o ganho absoluto na sobrevida global em 5 anos foi de 2,9 pontos com quimioterapia, segundo a descrição do protocolo francês PRODIGE 22 (Karoui e colaboradores, 2015). Os autores desse protocolo resumem que o benefício absoluto no estádio II costuma ser estimado entre 2 e 5 pontos (Karoui e colaboradores, 2015).

Um estudo austríaco de fase III com 5-fluorouracil e leucovorina no estádio II não mostrou diferença significativa na morte por câncer de cólon: 13,1 em cada 100 no grupo da quimioterapia contra 15,3 em cada 100 no grupo controle, com razão de riscos de 0,83 e intervalo de confiança cruzando 1 (Schippinger e colaboradores, 2007). Estudos isolados, com poucos eventos, raramente têm poder para mostrar um ganho dessa ordem.

O que os dados de registro acrescentam

Numa análise nacional coreana com 7.880 pacientes operados de câncer de cólon estádio II, a quimioterapia adjuvante se associou a melhor sobrevida tanto no grupo de alto risco quanto no de baixo risco, também em pacientes com mais de 70 anos (Kim e colaboradores, 2018). Acrescentar oxaliplatina não mostrou diferença na sobrevida nessa coorte, com razão de riscos de 1,36 e intervalo de 0,91 a 2,03 (Kim e colaboradores, 2018). Dados de registro sofrem viés de seleção, porque quem recebe quimioterapia tende a ser mais saudável, e por isso não substituem os ensaios randomizados.

A conclusão prática é que, para um paciente de risco médio, a quimioterapia oferece poucos pontos de ganho. Para o professor do cenário, com risco abaixo da média, o ganho esperado é ainda menor. Isso não quer dizer que a quimioterapia nunca deva ser oferecida, mas sim que a conversa precisa partir do número absoluto.

Os fatores de alto risco

A indicação tradicional de quimioterapia no estádio II se apoia em fatores que aumentam o risco de recidiva. A revisão de 2020 lista os principais (Rebuzzi e colaboradores, 2020):

• Tumor pT4, que invade o peritônio visceral ou órgãos vizinhos.
• Obstrução ou perfuração na apresentação.
• Invasão linfovascular.
• Invasão perineural.
• Menos de 12 linfonodos examinados na peça.
• Tumor pouco diferenciado, quando o reparo de pareamento está preservado.

A análise coreana usou uma lista parecida, incluindo margem comprometida, e mostrou que o risco crescia com o número de fatores presentes em quem não recebeu quimioterapia (Kim e colaboradores, 2018). Nessa coorte, 27,9 em cada 100 pacientes tinham pelo menos um fator de alto risco (Kim e colaboradores, 2018).

Por que os fatores não bastam

Os fatores do laudo indicam risco aumentado no grupo, mas não dizem se aquele paciente tem doença residual. Um estudo holandês de custo e efetividade lembra que a recidiva em pacientes sem tumor pT4 continua considerável, cerca de 12,5 em cada 100, e que parte dos pacientes de alto risco curados pela cirurgia recebe tratamento desnecessário (Kramer e colaboradores, 2024). Essa imprecisão nos dois sentidos é o motivo da busca por marcadores melhores.

A contagem de linfonodos merece atenção especial. Menos de 12 linfonodos pode significar que um linfonodo comprometido não foi examinado, e o paciente estaria, de fato, em estádio III. Nesse caso, o fator de risco reflete a qualidade da peça e do exame patológico, não só a biologia do tumor.

Reparo de pareamento e lado do tumor

A deficiência de reparo de pareamento aparece em cerca de 15 em cada 100 tumores de cólon estádio II e é cerca de 4 vezes mais frequente no cólon direito do que no esquerdo (Rebuzzi e colaboradores, 2020). Sem tratamento, a sobrevida de pacientes em estádio II com deficiência de reparo foi de 90 em cada 100, contra 66 em cada 100 com reparo preservado, numa análise citada pela revisão (Rebuzzi e colaboradores, 2020). A mesma revisão relata que, nesse grupo, a fluoropirimidina isolada se associou a pior sobrevida global em 5 anos, com razão de riscos de 2,95 (Rebuzzi e colaboradores, 2020).

Quando o alto risco convive com o reparo deficiente

Numa série chinesa de 262 pacientes com estádio II e deficiência de reparo, 68,3 em cada 100 tinham pelo menos um fator de alto risco (Liao e colaboradores, 2024). A sobrevida livre de doença em 3 anos foi de 92,6 em cada 100 com cirurgia isolada e de 88,1 em cada 100 com quimioterapia adjuvante, sem diferença significativa (Liao e colaboradores, 2024). Os autores não encontraram benefício da quimioterapia com oxaliplatina nem nos subgrupos com pT4 ou menos de 12 linfonodos, e apontaram o CEA pré-operatório alto e o pT4 como fatores independentes de recidiva (Liao e colaboradores, 2024).

Uma coorte norueguesa de 544 pacientes mostrou que a deficiência de reparo se associou a tendência de melhor sobrevida livre de doença no estádio II, mas a pior sobrevida no estádio III, com razão de riscos de 4,17 (Hestetun e colaboradores, 2022). O valor prognóstico do marcador depende do estádio, e isso reforça a necessidade de interpretar o resultado dentro do contexto.

O lado do tumor

Uma análise chinesa de 2017 combinou o lado do tumor com o reparo de pareamento no estádio II (Yang e colaboradores, 2017). Os tumores do cólon direito tiveram sobrevida menor, e o único subgrupo que pareceu ganhar com quimioterapia foi o de tumores do cólon direito com reparo preservado (Yang e colaboradores, 2017). São dados retrospectivos, úteis para gerar hipóteses, mas que mostram como a heterogeneidade do estádio II é grande.

Para o professor do cenário, o tumor do sigmoide com reparo preservado e sem fatores de risco coloca o paciente no grupo em que o ganho da quimioterapia é mais incerto. A conversa deve começar pelo prognóstico favorável dele, não pela lista de tratamentos.

O DNA tumoral circulante como marcador de doença residual

Depois da cirurgia, fragmentos de DNA com as mutações do tumor podem continuar no sangue se houver células tumorais restantes. A detecção desse DNA tumoral circulante é interpretada como sinal de doença residual molecular. Ao contrário dos fatores do laudo, que estimam risco médio, o exame procura a própria doença.

O estudo que mostrou o sinal

Num estudo prospectivo australiano com 230 pacientes operados de câncer de cólon estádio II, o DNA tumoral circulante foi detectado após a cirurgia em 14 de 178 pacientes não tratados com quimioterapia, ou 7,9 em cada 100 (Tie e colaboradores, 2016). Desses, 11, ou 79 em cada 100, tiveram recidiva num seguimento mediano de 27 meses, contra 9,8 em cada 100 entre os pacientes com exame negativo, com razão de riscos de 18 (Tie e colaboradores, 2016). O protocolo holandês MEDOCC-CrEATE cita que o valor prognóstico do exame foi muito maior que o do pT4 nesse estudo, com razão de riscos de 14 contra 2,6 na análise univariada (Schraa e colaboradores, 2020).

Uma revisão de 2026 sobre o tema relata que, na plataforma japonesa CIRCULATE, a positividade pós-operatória se associou a razão de riscos de 11,99 para a sobrevida livre de doença (Yang e colaboradores, 2026). Os autores destacam que essa associação se mantém após ajuste para os fatores clínicos e patológicos conhecidos (Yang e colaboradores, 2026).

A diferença entre prognóstico e predição

Um marcador prognóstico diz quem tem maior risco. Um marcador preditivo diz quem ganha com um tratamento. O DNA tumoral circulante é um marcador prognóstico forte, mas isso não prova que a quimioterapia funcione melhor em quem tem exame positivo. Essa distinção é central para interpretar o DYNAMIC e para conversar com o professor do cenário.

DYNAMIC: decidir pelo DNA tumoral circulante

O DYNAMIC randomizou 455 pacientes com câncer de cólon estádio II, na proporção de 2 para 1, entre uma decisão guiada pelo DNA tumoral circulante e uma decisão padrão pelos fatores clínicos e patológicos (Tie e colaboradores, 2022). No grupo guiado, um exame positivo na quarta ou na sétima semana após a cirurgia levava a quimioterapia com oxaliplatina ou com fluoropirimidina isolada, e quem tinha exame negativo não recebia tratamento (Tie e colaboradores, 2022).

O que o estudo mostrou

A quimioterapia adjuvante foi usada em 15 em cada 100 pacientes do grupo guiado e em 28 em cada 100 do grupo padrão (Tie e colaboradores, 2022). A sobrevida livre de recidiva em 2 anos foi de 93,5 em cada 100 no grupo guiado e de 92,4 em cada 100 no grupo padrão, o que atendeu ao critério de não inferioridade, com margem de 8,5 pontos (Tie e colaboradores, 2022). Em 3 anos, a sobrevida livre de recidiva foi de 86,4 em cada 100 entre os pacientes com exame positivo tratados e de 92,5 em cada 100 entre os pacientes com exame negativo não tratados (Tie e colaboradores, 2022).

Desfecho no DYNAMIC	Decisão guiada pelo DNA tumoral circulante	Decisão padrão
Pacientes randomizados	302	153
Uso de quimioterapia adjuvante	15 em cada 100	28 em cada 100
Sobrevida livre de recidiva em 2 anos	93,5 em cada 100	92,4 em cada 100
Sobrevida livre de recidiva em 3 anos	91,7 em cada 100	92,4 em cada 100

Fonte dos números da tabela: Tie e colaboradores, 2022 (Tie e colaboradores, 2022).

Como ler o resultado

O DYNAMIC foi desenhado para mostrar que a estratégia guiada não era pior, e não para mostrar que era melhor (Tie e colaboradores, 2022). A margem de não inferioridade de 8,5 pontos é larga, e a sobrevida livre de recidiva em 3 anos foi de 91,7 em cada 100 no grupo guiado contra 92,4 em cada 100 no padrão, com razão de riscos de 0,96 (Tie e colaboradores, 2022). O ganho principal foi poupar quimioterapia a cerca de metade dos pacientes que a receberiam pela decisão padrão, sem perda detectável de controle da doença.

No grupo guiado, a recidiva ou morte ocorreu em 15 de 246 pacientes com exame negativo e em 8 de 45 com exame positivo (Tie e colaboradores, 2022). O exame negativo, portanto, não garante cura: cerca de 7 em cada 100 pacientes negativos tinham recidiva em 3 anos (Tie e colaboradores, 2022).

Para o professor do cenário, a informação do colega corresponde a esse resultado: com exame negativo, o colega foi poupado da quimioterapia dentro de uma estratégia testada. Mas o exame não estava disponível em todos os serviços, e a decisão de pedir deve vir com o plano para cada resultado.

O que o exame ainda não responde

A revisão de 2026 resume as limitações que ainda pesam sobre o uso do exame (Yang e colaboradores, 2026):

• Resultados falso-negativos quando a doença residual tem volume muito baixo.
• Diferenças entre plataformas que usam ou não o perfil mutacional do tumor operado.
• Falta de consenso sobre o momento ideal da coleta após a cirurgia.
• Pouca evidência de que intensificar o tratamento em quem tem exame positivo melhore o desfecho.
• Interferência da hematopoese clonal em algumas plataformas.

Os autores lembram que, no estádio II, a proporção de pacientes com exame positivo é baixa, e que a recidiva pode ocorrer em quem tinha exame negativo (Yang e colaboradores, 2026). A estratégia de poupar tratamento tem mais apoio do que a estratégia de intensificar (Yang e colaboradores, 2026).

Custo e acesso

Um modelo holandês de custo e efetividade comparou estratégias de seleção para quimioterapia no estádio II (Kramer e colaboradores, 2024). Usar só o exame de DNA tumoral circulante foi menos efetivo do que a diretriz atual, enquanto combinar o exame com pT4 e reparo de pareamento reduziu recidivas, mas com custo de 67.413 euros por ano de vida ajustado pela qualidade, acima do limite holandês de 50.000 euros (Kramer e colaboradores, 2024). Os autores calcularam que a combinação se tornaria custo-efetiva se o teste custasse menos de 1.500 euros (Kramer e colaboradores, 2024).

No Brasil, o acesso ao exame é limitado e varia muito entre serviços públicos e privados. Isso não muda a lógica da decisão, mas muda o que é possível oferecer. Em serviços sem o exame, a decisão continua apoiada no laudo e no reparo de pareamento.

Os estudos em andamento

O MEDOCC-CrEATE, desenhado dentro de uma coorte holandesa, inclui 1.320 pacientes com estádio II sem indicação de quimioterapia pelas diretrizes e testa se os pacientes com exame positivo aceitam o tratamento e se ele reduz a recidiva (Schraa e colaboradores, 2020). Estudos desse tipo devem responder se o exame positivo também é preditivo de benefício.

Como conversar com o paciente

A consulta do professor do cenário pede uma conversa organizada em passos. A sequência abaixo resume uma forma de conduzir:

• Explicar o risco dele de recidiva com base no laudo, em números absolutos.
• Explicar quanto a quimioterapia reduziria esse risco, também em números absolutos.
• Explicar o que é o exame de DNA tumoral circulante, o que um resultado positivo e um negativo significariam e o que seria feito em cada caso.
• Explicar os efeitos adversos da quimioterapia, incluindo a neuropatia da oxaliplatina quando ela for considerada.
• Combinar a decisão e registrar as preferências dele.

O post sobre incerteza diagnóstica ajuda a conversar sobre benefícios pequenos e riscos conhecidos.

Quando a quimioterapia é discutida

Se o paciente tem fatores de alto risco e reparo preservado, a quimioterapia com fluoropirimidina, com ou sem oxaliplatina, costuma ser discutida pelas diretrizes. Se o tumor tem deficiência de reparo e não há pT4, o prognóstico é favorável, e a fluoropirimidina isolada não deve ser usada. A presença de exame positivo, quando disponível, entra como mais um elemento de risco.

O seguimento

Qualquer que seja a decisão, o seguimento depois da cirurgia segue um calendário de consultas, CEA, tomografia e colonoscopia. Um exame negativo de DNA tumoral circulante não dispensa esse seguimento, porque a recidiva ainda pode acontecer (Tie e colaboradores, 2022) (Yang e colaboradores, 2026).

Como o NEXO ajuda a treinar esse raciocínio

No NEXO, o caso do dia é fictício, com apresentação clínica real e até seis pistas progressivas, e você propõe o diagnóstico buscando o código na CID-10. O estádio II é um bom exercício porque a pista decisiva está no laudo, no reparo de pareamento e no que o paciente quer, e porque o exame mais novo não é sempre o primeiro passo. O post sobre diagnóstico diferencial com pistas mostra como treinar com pistas progressivas.

Três exercícios com casos

Mude o laudo. Diga o que muda se o tumor for pT4 com perfuração e apenas 9 linfonodos examinados.

Mude o reparo. Diga o que muda se o tumor estiver no cólon direito, com deficiência de reparo de pareamento e sem pT4.

Mude o exame. Diga o que fazer se o exame de DNA tumoral circulante vier positivo na sétima semana após a cirurgia.

O post sobre tomada de decisão clínica trata de escolher exames que mudam a conduta. Os limites de uso do jogo estão na página de economia do NEXO. Se você pesquisa ensino de raciocínio clínico, a página para pesquisadores explica como entrar em contato.

Perguntas frequentes

Quanto a quimioterapia melhora a sobrevida no estádio II?

Nos grandes estudos e análises conjuntas, o ganho absoluto na sobrevida global em 5 anos ficou entre 1 e 5 pontos (Rebuzzi e colaboradores, 2020).

O exame de DNA tumoral circulante substitui o laudo?

Não. No DYNAMIC, ele foi usado para decidir a quimioterapia, mas a avaliação do laudo e do reparo de pareamento continua necessária (Tie e colaboradores, 2022).

Exame negativo significa cura?

Não. No DYNAMIC, cerca de 7 em cada 100 pacientes com exame negativo tinham recidiva em 3 anos (Tie e colaboradores, 2022).

Exame positivo garante que a quimioterapia vai funcionar?

Não. O exame mostra risco alto, mas a evidência de benefício da intensificação ainda é limitada (Yang e colaboradores, 2026).

Tumor com deficiência de reparo precisa de quimioterapia?

Em geral, não com fluoropirimidina isolada, porque o prognóstico é melhor e a fluoropirimidina não mostrou ganho nesse grupo (Rebuzzi e colaboradores, 2020) (Liao e colaboradores, 2024).

Checklist final

• Revisei o estádio pT e pN e a contagem de linfonodos.
• Procurei obstrução, perfuração, invasão linfovascular e perineural.
• Confirmei o resultado do reparo de pareamento.
• Estimei o risco de recidiva e o ganho absoluto da quimioterapia.
• Defini o que faria com cada resultado antes de pedir o exame de DNA tumoral circulante.
• Expliquei os efeitos adversos esperados.
• Registrei a decisão e as preferências do paciente.
• Combinei o calendário de seguimento.

Quer praticar o raciocínio com pistas progressivas? Jogue o caso do dia.

Referências

1. Hestetun KE, Rosenlund NB, Stanisavljević L, et al. Stage-dependent prognostic shift in mismatch repair-deficient tumors: Assessing patient outcomes in stage II and III colon cancer. Front Oncol. 2022. PMID 36110945.
2. Karoui M, Rullier A, Luciani A, et al. Neoadjuvant FOLFOX 4 versus FOLFOX 4 with Cetuximab versus immediate surgery for high-risk stage II and III colon cancers: a multicentre randomised controlled phase II trial--the PRODIGE 22--ECKINOXE trial. BMC Cancer. 2015. PMID 26156156.
3. Kim MK, Won DD, Park SM, et al. Effect of Adjuvant Chemotherapy on Stage II Colon Cancer: Analysis of Korean National Data. Cancer Res Treat. 2018. PMID 29216709.
4. Kramer A, Greuter MJE, Schraa SJ, et al. Early evaluation of the effectiveness and cost-effectiveness of ctDNA-guided selection for adjuvant chemotherapy in stage II colon cancer. Ther Adv Med Oncol. 2024. PMID 39175989.
5. Liao L, Tang J, Hong Z, et al. The effects of oxaliplatin-based adjuvant chemotherapy in high-risk stage II colon cancer with mismatch repair-deficient: a retrospective study. BMC Cancer. 2024. PMID 38302968.
6. Rebuzzi SE, Pesola G, Martelli V, et al. Adjuvant Chemotherapy for Stage II Colon Cancer. Cancers (Basel). 2020. PMID 32927771.
7. Schippinger W, Samonigg H, Schaberl-Moser R, et al. A prospective randomised phase III trial of adjuvant chemotherapy with 5-fluorouracil and leucovorin in patients with stage II colon cancer. Br J Cancer. 2007. PMID 17895886.
8. Schraa SJ, van Rooijen KL, van der Kruijssen DEW, et al. Circulating tumor DNA guided adjuvant chemotherapy in stage II colon cancer (MEDOCC-CrEATE): study protocol for a trial within a cohort study. BMC Cancer. 2020. PMID 32819390.
9. Tie J, Cohen JD, Lahouel K, et al. Circulating Tumor DNA Analysis Guiding Adjuvant Therapy in Stage II Colon Cancer. N Engl J Med. 2022. PMID 35657320.
10. Tie J, Wang Y, Tomasetti C, et al. Circulating tumor DNA analysis detects minimal residual disease and predicts recurrence in patients with stage II colon cancer. Sci Transl Med. 2016. PMID 27384348.
11. Yang E, Wang X, Zhang J, et al. Postoperative circulating tumor DNA in stage II colon cancer: biological rationale, clinical evidence, and unresolved challenges. Front Oncol. 2026. PMID 42798930.
12. Yang L, He W, Yang Q, et al. Combination of primary tumor location and mismatch repair status guides adjuvant chemotherapy in stage II colon cancer. Oncotarget. 2017. PMID 29228759.