Néoadjuvant dans le mélanome stade III : étude NADINA

Un ingénieur de 52 ans remarque une grosseur dans l'aisselle gauche en prenant sa douche. Deux ans plus tôt, il avait fait retirer un grain de beauté foncé dans le dos, et le compte rendu parlait d'un mélanome fin, avec des marges saines. L'échographie montre deux ganglions lymphatiques augmentés, et la ponction à l'aiguille épaisse confirme une métastase de mélanome. La tomodensitométrie du corps entier et l'IRM du crâne ne montrent pas de maladie ailleurs. Le chirurgien a déjà fixé la date du curage axillaire. À la réunion de tumeur, l'oncologue demande si quelqu'un a pensé à traiter avant d'opérer. La scène est fictive et a été écrite pour l'enseignement.

Ce texte utilise le tableau comme scénario de raisonnement clinique pour les étudiants et les professionnels de santé. Le thème est la néoadjuvance avec l'ipilimumab et le nivolumab dans le mélanome de stade III résécable, à partir de l'étude NADINA, et la question que le Dr Alexei a proposée pour la série : quand adresser pour une discussion de néoadjuvance avant de réaliser la chirurgie ? Elle s'accompagne d'une autre question de la même liste : comment intégrer les preuves de traitement néoadjuvant à la discussion multidisciplinaire de la maladie régionale résécable ? Le texte ne remplace ni la recommandation de votre pays ni le protocole de votre service. Si vous jouez le cas du jour dans NEXO, vous reconnaîtrez le défi : l'ordre des décisions peut compter autant que les décisions elles-mêmes.

Points principaux

• NADINA a comparé deux cycles de nivolumab avec ipilimumab avant la chirurgie à la chirurgie suivie de nivolumab adjuvant, chez 423 patients atteints d'un mélanome de stade III macroscopique et résécable.
• La néoadjuvance a amélioré la survie sans événement et la survie sans métastase à distance à 18 mois.
• Le gain de survie globale n'est pas encore établi, et la recommandation européenne demande que cela soit dit au patient.
• La réponse pathologique sur la pièce a guidé le reste du traitement : ceux qui avaient une réponse pathologique majeure n'ont pas reçu de thérapie adjuvante.
• Le point critique est le temps. La discussion doit avoir lieu avant la chirurgie, car après elle la fenêtre néoadjuvante disparaît.
• La confirmation par biopsie, la stadification complète et le test BRAF font partie de la préparation de la décision.

Pourquoi c'est un scénario de raisonnement

Pendant des années, le parcours du mélanome avec ganglion lymphatique cliniquement atteint a été linéaire. D'abord la chirurgie, avec le retrait des ganglions lymphatiques de la région, puis la discussion sur le traitement adjuvant. Avec l'arrivée de l'immunothérapie adjuvante, ce parcours a gagné une seconde étape forte. Dans l'étude CheckMate 238, par exemple, le nivolumab adjuvant a eu une survie sans récidive à 5 ans de 50 patients sur 100, contre 39 sur 100 avec l'ipilimumab (Larkin et collaborateurs, 2023). Malgré cela, la moitié des patients récidivait encore.

La néoadjuvance propose d'inverser l'ordre. Le traitement systémique vient d'abord, avec la tumeur encore en place, et la chirurgie vient ensuite. Le changement semble simple, mais il exige que quelqu'un y pense au bon moment. Si le patient arrive au bloc opératoire avant d'être passé par la réunion multidisciplinaire, l'occasion est perdue. Il n'existe pas de néoadjuvance une fois le ganglion lymphatique retiré.

C'est pourquoi le thème est un bon exercice de raisonnement. L'erreur la plus probable n'est pas de choisir le mauvais médicament. C'est de suivre l'ancien circuit par inertie, parce que la chirurgie était programmée et semblait l'étape naturelle. La série a déjà traité de l'organisation de l'équipe dans le post sur dermatologie, chirurgie et oncologie dans le mélanome. Ici, l'accent est mis sur la décision concrète de traiter avant d'opérer.

Le biais qui pousse vers la chirurgie

Quand un plan est déjà en cours, changer de direction demande un effort. La date de la chirurgie, la conversation déjà tenue avec la famille et le sentiment que retirer la tumeur résout le problème pèsent en faveur du maintien du plan. Le post sur les heuristiques dans le raisonnement clinique décrit comment fonctionnent ces raccourcis mentaux. L'antidote est une pause structurée avant la chirurgie, comme celle que propose le post sur la pause diagnostique pour le diagnostic.

La logique biologique de la néoadjuvance

L'idée centrale est que le système immunitaire réagit mieux quand il reste encore beaucoup d'antigène tumoral. Avec la tumeur en place, les bloqueurs de PD-1 et de CTLA-4 trouvent des lymphocytes qui reconnaissent déjà le cancer à l'intérieur même du ganglion lymphatique atteint. La revue de Witt, Erstad et Wargo résume les avantages proposés : réponse immunitaire plus large, possibilité d'évaluer la réponse pathologique, réduction de la tumeur avant la chirurgie et, potentiellement, moins besoin de curages ganglionnaires étendus (Witt et collaborateurs, 2022).

La même revue rappelle que les patients atteints de mélanome résécable à haut risque représentent jusqu'à un cinquième des nouveaux cas, et qu'avant l'immunothérapie le traitement adjuvant reposait sur l'interféron et la chimiothérapie, avec beaucoup de toxicité et peu d'efficacité (Witt et collaborateurs, 2022). Cet historique explique pourquoi chaque nouvelle stratégie a été comparée à l'immunothérapie adjuvante, et non plus à la simple observation.

La pièce chirurgicale devient un examen

Un avantage pratique du traitement néoadjuvant est de faire de la chirurgie une mesure de la réponse. En adjuvant, le traitement commence sans aucune tumeur visible, et il n'y a aucun moyen de savoir s'il fonctionne avant une éventuelle récidive. En néoadjuvant, le pathologiste mesure la quantité de tumeur viable restant dans le lit traité. Cette information permet d'ajuster ce qui vient ensuite, et c'est cet ajustement que le NADINA a testé.

Ce que le NADINA a testé

Le NADINA était une étude de phase III, randomisée, avec 423 patients atteints de mélanome de stade III résécable, confirmé par biopsie, avec atteinte ganglionnaire, avec ou sans jusqu'à trois métastases en transit (Amaral et collaborateurs, 2025). Un groupe a reçu deux cycles de nivolumab avec ipilimumab avant la chirurgie. L'autre a été opéré d'abord et a reçu du nivolumab en adjuvant, le traitement standard de l'époque.

Le schéma a apporté une nouveauté. Dans le groupe néoadjuvant, seuls les patients avec réponse pathologique partielle ou sans réponse ont reçu un traitement adjuvant après la chirurgie : dabrafénib avec tramétinib quand la tumeur portait une mutation de BRAF, ou nivolumab dans les autres cas (Amaral et collaborateurs, 2025). Ceux qui avaient une réponse pathologique majeure ont seulement été suivis. La recommandation de l'ESMO explique que le schéma de doses et le nombre de cycles venaient de deux études antérieures de phase II, l'OpACIN-neo et le PRADO (Amaral et collaborateurs, 2025).

D'où venaient les doses

Dans l'OpACIN-neo, le bras qui a servi de base comparait des combinaisons de doses, et le schéma retenu était ipilimumab 1 mg/kg avec nivolumab 3 mg/kg pendant deux cycles (Witt et collaborateurs, 2022). Dans les études néerlandaises suivantes, le groupe a utilisé des doses fixes. Dans l'étude DONIMI, par exemple, l'un des bras a reçu deux cycles de nivolumab 240 mg avec ipilimumab 80 mg toutes les 3 semaines (Reijers et collaborateurs, 2023). C'est le même format de deux cycles que celui utilisé dans le NADINA. Vérifiez la dose dans le protocole de votre service, car le traitement néoadjuvant avec cette combinaison n'est approuvé ni par la FDA ni par l'EMA pour cette indication (Amaral et collaborateurs, 2025).

Ce que le NADINA a montré et ce qu'il n'a pas encore montré

Avec un suivi médian de 15,4 mois, la survie sans événement estimée à 18 mois était d'environ 81 patients sur 100 dans le groupe néoadjuvant, contre environ 54 sur 100 dans le groupe adjuvant, avec un rapport de risque de 0,32 (Amaral et collaborateurs, 2025). La survie sans métastase à distance allait dans le même sens : environ 86 contre 62 sur 100, avec un rapport de risque de 0,37 (Amaral et collaborateurs, 2025).

Dans le groupe néoadjuvant, environ 61 patients sur 100 ont eu une réponse pathologique majeure. Chez ces patients, la survie sans récidive à 18 mois était d'environ 93 sur 100. Parmi ceux qui ont eu une réponse partielle, le chiffre était d'environ 80 sur 100, et parmi ceux qui n'ont pas répondu, d'environ 55 sur 100 (Amaral et collaborateurs, 2025). La recommandation conclut que ces données suggèrent que ceux qui ont une réponse pathologique majeure n'ont pas besoin de traitement supplémentaire, mais demande un suivi plus long pour le confirmer.

La réserve qu'il faut mentionner

La question du Dr Alexei s'accompagne d'un avertissement clair, et il a raison. NADINA a montré un gain de survie sans événement, pas un gain déjà établi de survie globale. La recommandation de l'ESMO préconise de proposer un traitement néoadjuvant par nivolumab et ipilimumab suivi d'une chirurgie, mais précise que la discussion avec le patient doit tenir compte des bénéfices en survie sans événement, sans métastase et sans récidive, ainsi que de l'absence de données matures sur la survie globale (Amaral et collaborateurs, 2025). Parler de guérison ou de vie plus longue, à ce stade, irait au-delà des preuves.

Le billet sur le raisonnement pronostique aide à distinguer ce qu'un critère intermédiaire montre de ce qu'il ne montre pas encore. Retarder ou éviter la récidive a une valeur réelle pour le patient, même avant que la survie globale soit connue.

Élément	NADINA	SWOG S1801
Phase	III	II
Patients	423, stade III avec ganglion	313, stade IIIB à IV, majoritairement stade III
Avant la chirurgie	Deux cycles de nivolumab avec ipilimumab	Trois doses de pembrolizumab 200 mg toutes les 3 semaines
Après la chirurgie	Uniquement pour ceux qui n'ont pas eu de réponse pathologique majeure	Quinze doses de pembrolizumab pour tous
Comparateur	Chirurgie et nivolumab adjuvant	Chirurgie et dix-huit doses de pembrolizumab
Critère principal	Survie sans événement	Survie sans événement
Survie globale	Pas de données matures	Pas de différence établie

Le SWOG S1801 et le pembrolizumab avant la chirurgie

Le S1801 a ouvert la voie avec un schéma différent. Des patients atteints de mélanome de stade IIIB à IV mesurable et résécable, sans métastase cérébrale, ont été randomisés entre une chirurgie suivie de 18 doses de pembrolizumab 200 mg toutes les 3 semaines, ou 3 doses de pembrolizumab avant la chirurgie et 15 après (Amaral et collaborateurs, 2025). Sur les 313 patients, 288 avaient une maladie de stade III, et la survie sans événement était plus élevée dans le groupe néoadjuvant.

L'interprétation a ses limites, et il vaut la peine de lire la critique publiée. Olivier et Prasad signalent que la survie sans événement à 2 ans était de 72 sur 100 contre 49 sur 100, mais soulèvent trois problèmes : une règle arbitraire dans l'attribution des événements, des taux différents de censure précoce entre les groupes et le risque naturel de résultats dus au hasard dans une étude de phase II (Olivier et Prasad, 2024). Les auteurs soutiennent que la stratégie doit être confirmée en phase III avant d'être adoptée largement.

Que faire de deux études différentes

La recommandation de l'ESMO préconise aussi la stratégie du S1801, avec un niveau de preuve inférieur à celui de NADINA, et rappelle qu'aucune des deux n'est approuvée par les agences réglementaires pour cette indication (Amaral et collaborateurs, 2025). En pratique, le choix entre association et monothérapie dépend du profil de toxicité, des comorbidités, de la préférence du patient et de l'accès. Le raisonnement important est que les deux stratégies partagent la même prémisse : traiter avec la tumeur en place.

Qui adresser et quand

La réponse à la question du Dr Alexei commence par le profil du patient. Les études ont inclus une maladie régionale macroscopique, c'est-à-dire des ganglions cliniquement détectables et confirmés par biopsie, et résécables. Elles n'ont pas inclus la micrométastase trouvée uniquement à la biopsie du ganglion sentinelle. La recommandation de l'ESMO rappelle que la biopsie du ganglion sentinelle est recommandée pour les tumeurs à partir de T2a, et il s'agit là d'un autre scénario, celui de la maladie microscopique (Amaral et collaborateurs, 2025).

Le bon moment est avant toute chirurgie ganglionnaire définitive. Cela signifie que l'adressage doit venir de celui qui pose le premier diagnostic : le dermatologue qui examine l'aisselle, le radiologue qui décrit le ganglion suspect, le chirurgien qui reçoit le patient. Chacun d'eux peut être la personne qui pense à poser la question du traitement néoadjuvant.

Signes que le cas doit être discuté en réunion avant la chirurgie

• Ganglion palpable ou visible à l'imagerie, avec métastase de mélanome confirmée par biopsie.
• Métastases en transit associées à une maladie ganglionnaire résécable.
• Récidive régionale après un mélanome primitif déjà traité.
• Bilan d'extension sans maladie à distance, avec imagerie du corps et du crâne.
• Patient en état clinique de recevoir une immunothérapie combinée.
• Résultat de BRAF disponible ou en cours, car il peut définir le traitement adjuvant ensuite.

Qui reste en dehors des données

Les patients atteints d'une maladie non résécable ou de métastases à distance relèvent d'un autre contexte, celui de la maladie avancée, que la série aborde dans le post sur les thérapies ciblées et l'immunothérapie dans le mélanome BRAF. Les patients atteints d'une maladie auto-immune active sévère, d'une greffe d'organe solide ou d'une condition clinique qui contre-indique l'immunothérapie combinée nécessitent une discussion individuelle. Le mélanome muqueux et le mélanome acral ont une biologie différente, et les études qui les concernent sont plus petites, comme le montrent des séries spécifiques de néoadjuvant dans le mélanome muqueux (Ho et collaborateurs, 2022).

La réponse pathologique comme boussole

Dans la néoadjuvant du mélanome, la réponse pathologique se mesure à la proportion de tumeur viable qui reste dans le lit traité. Une étude de concordance décrit les catégories utilisées : réponse pathologique complète lorsqu'il ne reste pas de tumeur viable, quasi complète lorsqu'il reste jusqu'à un dixième, partielle lorsqu'il reste plus d'un dixième et jusqu'à la moitié, et absence de réponse lorsqu'il reste plus de la moitié (Tetzlaff et collaborateurs, 2026). La réponse pathologique majeure réunit les deux premières catégories.

Cette mesure ne fonctionne que si le pathologiste sait quoi chercher. Dans la même étude, la concordance entre la lecture locale et la lecture centrale était bonne, avec un coefficient kappa pondéré de 0,79, et les trois relecteurs centraux ont été d'accord sur la catégorie chez 54 des 61 participants (Tetzlaff et collaborateurs, 2026). Le message pour l'équipe est que la pièce doit arriver au laboratoire identifiée comme post-néoadjuvant, afin que le lit tumoral soit échantillonné de façon adéquate.

Récidive malgré une bonne réponse

La réponse pathologique majeure n'élimine pas le risque. Dans un groupe de 140 patients avec réponse pathologique après la combinaison néoadjuvante des études OpACIN, OpACIN-neo et PRADO, 10 ont eu une récidive (Versluis et collaborateurs, 2025). Les auteurs n'ont pas trouvé d'altérations génétiques qui expliqueraient une échappement immunitaire et suggèrent que la réponse immunitaire initiale a pu diminuer avec le temps. Pour le raisonnement clinique, la leçon est de maintenir le suivi même après un compte rendu excellent.

Biomarqueurs à l'étude

Deux marqueurs sont en recherche pour affiner la décision. Le premier est la signature d'interféron gamma dans la biopsie initiale : dans les études OpACIN-neo et PRADO, les patients avec une signature élevée ont eu une réponse pathologique chez 89 sur 100, contre 49 sur 100 avec une signature basse (Reijers et collaborateurs, 2023). Le second est l'ADN tumoral circulant. Dans une étude portant sur 40 patients de ces essais, les 4 patients avec de l'ADN tumoral détectable après la chirurgie ont tous eu une récidive, mais le test a laissé passer plus de la moitié des récidives (Chan et collaborateurs, 2024). Aucun des deux n'est validé pour décider d'un traitement hors étude.

D'autres combinaisons à l'essai

La néoadjuvant est aussi étudiée avec d'autres combinaisons. Avec le relatlimab et le nivolumab, dans une étude de phase II portant sur 30 patients, la réponse pathologique complète est apparue chez 57 patients sur 100, sans événements immunomédiés de grades 3 et 4 pendant la phase néoadjuvante (Amaria et collaborateurs, 2022). Ce sont des données de phase II, utiles pour générer des hypothèses, mais qui ne remplacent pas une étude comparative.

Toxicité et dialogue avec le patient

La combinaison d'ipilimumab et de nivolumab entraîne plus d'effets immunomédiés que la monothérapie. Dans la maladie avancée, avec des doses plus élevées d'ipilimumab, la recommandation de l'ESMO rapporte des événements de grades 3 et 4 chez 55 patients sur 100 avec la combinaison, contre environ 16 sur 100 avec le nivolumab seul (Amaral et collaborateurs, 2025). La néoadjuvant utilise une dose plus faible d'ipilimumab et seulement deux cycles, mais le risque existe et doit être expliqué.

La notice de l'ipilimumab indique que des réactions immunomédiées peuvent survenir dans n'importe quel organe ou tissu, notamment l'intestin, le foie, la peau, les glandes endocrines et le poumon, et recommande de suspendre les deux médicaments lorsque la toxicité apparaît pendant la combinaison (notice du Yervoy). L'hypothyroïdie et l'insuffisance surrénale peuvent retarder la chirurgie si elles ne sont pas reconnues à temps. Le post sur l'incertitude diagnostique aide à réfléchir à la manière d'expliquer le bénéfice et le risque quand une partie de la réponse n'existe pas encore.

Ce qui doit entrer dans la conversation

• Le bénéfice démontré porte sur la survie sans événement et sans métastase, pas sur la survie globale.
• Si la réponse pathologique est plus importante, le traitement peut s'arrêter après la chirurgie.
• Les effets immuno-médiés peuvent apparaître des mois plus tard et certains sont permanents.
• La chirurgie reste prévue, et le traitement qui la précède ne la remplace pas.
• Une petite partie des patients peut progresser pendant la néoadjuvance.

Erreurs de raisonnement fréquentes

• Programmer le curage avant de présenter le cas à la réunion multidisciplinaire.
• Confondre une micrométastase dans le ganglion sentinelle avec une maladie macroscopique.
• Présenter la néoadjuvance comme un gain prouvé de survie globale.
• Envoyer la pièce sans informer le pathologiste qu'il y a eu un traitement préalable.
• Oublier le test BRAF, qui peut définir le traitement après la chirurgie.

Comment NEXO aide à entraîner ce raisonnement

Dans NEXO, le cas du jour est fictif, avec une présentation clinique réelle et jusqu'à six indices progressifs, et vous proposez le diagnostic en cherchant le code dans la CIM-10. La néoadjuvance dans le mélanome est un bon exercice parce que l'indice décisif n'est pas une découverte nouvelle, mais le moment où la décision est prise. L'article sur la prise de décision clinique aide à penser l'ordre des conduites, et l'article sur le diagnostic différentiel montre comment organiser les indices.

Trois exercices avec des cas

Changez la découverte. Dites ce qui change si la maladie ganglionnaire avait été trouvée seulement à la biopsie du sentinelle, sans ganglion palpable.

Changez le compte rendu. Dites ce que vous feriez si la pièce montrait plus de la moitié de tumeur viable et que la tumeur portait une mutation BRAF.

Changez le patient. Dites comment la conversation change si le patient avait une maladie de Crohn active.

Les limites d'usage du jeu sont décrites sur la page d'économie de NEXO. Si vous faites de la recherche sur l'enseignement du raisonnement clinique, la page pour les Researcher explique comment prendre contact. Les professionnels qui écrivent ou révisent des cas trouvent des informations dans Curator et dans Creators, et les institutions peuvent découvrir la proposition sur la page pour les partenariats.

Questions fréquentes

La néoadjuvance augmente-t-elle la survie dans le mélanome de stade III ?

NADINA a montré une amélioration de la survie sans événement et de la survie sans métastase à distance. Les données de survie globale ne sont pas encore matures, et la recommandation européenne demande que cela soit expliqué au patient (Amaral et collaborateurs, 2025).

Combien de cycles sont administrés avant la chirurgie ?

Dans NADINA, deux cycles de nivolumab avec ipilimumab. Dans une étude du même groupe, les doses étaient nivolumab 240 mg et ipilimumab 80 mg toutes les 3 semaines (Reijers et collaborateurs, 2023). Suivez le protocole de votre service.

Tout patient a-t-il besoin d'un traitement après la chirurgie ?

Dans NADINA, non. Ceux qui avaient une réponse pathologique majeure ont été suivis sans traitement adjuvant, et ceux qui n'en avaient pas ont reçu du nivolumab ou une thérapie ciblée selon BRAF (Amaral et collaborateurs, 2025).

Cela vaut-il pour une maladie trouvée dans le ganglion sentinelle ?

Les études ont inclus une maladie macroscopique confirmée par biopsie. La micrométastase trouvée dans le sentinelle est un autre scénario, avec d'autres données.

Le pembrolizumab seul est-il une alternative ?

S1801 suggère un bénéfice avec le pembrolizumab avant et après la chirurgie, mais c'est une étude de phase II avec des limites méthodologiques signalées dans la littérature (Olivier et Prasad, 2024).

Liste de vérification finale

• J'ai confirmé la métastase ganglionnaire par biopsie avant toute chirurgie définitive.
• J'ai complété le bilan d'extension avec une imagerie du corps et du crâne.
• J'ai demandé le test BRAF.
• J'ai présenté le cas à la réunion multidisciplinaire avant de programmer le curage.
• J'ai expliqué le bénéfice en survie sans événement et l'absence de données matures de survie globale.
• J'ai revu les contre-indications à l'immunothérapie combinée et demandé des examens de base de la thyroïde, de la surrénale et du foie.
• J'ai informé le pathologiste que la pièce vient après une néoadjuvance.
• J'ai planifié ce qu'il faut faire après la chirurgie selon la réponse pathologique.

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Références

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