Rectum dMMR : dostarlimab et réponse complète

Une professeure d'éducation physique de 38 ans présente un adénocarcinome du rectum à 6 centimètres de la marge anale, stadifié cT3N1 à l'IRM, sans métastases. L'immunohistochimie a montré une perte d'expression de MLH1 et PMS2, ce qui indique une déficience de réparation des mésappariements. Elle a lu sur internet qu'un médicament d'immunothérapie a fait disparaître le cancer du rectum chez tous les patients d'une étude et demande si elle peut utiliser ce médicament au lieu de la radiothérapie et de la chirurgie. Elle souhaite avoir un enfant plus tard. La scène est fictive et a été écrite pour l'enseignement.

Ce texte utilise le tableau comme scénario de raisonnement clinique pour les étudiants et les professionnels de santé. La question vient de la liste du Dr Alexei pour la série d'oncologie : qu'a changé le blocage de PD-1 par dostarlimab dans le cancer du rectum avec déficience de réparation de mésappariement, et qu'est-ce qu'il n'a pas encore prouvé ? L'étude de référence est celle de phase 2 du Memorial Sloan Kettering, publiée en 2022, avec ses suivis et avec des séries d'autres centres. Le texte ne remplace ni la recommandation de votre pays ni le protocole de votre service. Si vous jouez le cas du jour dans NEXO, vous reconnaîtrez le défi : interpréter un résultat exceptionnel sans confondre réponse complète et guérison prouvée.

Points principaux

• Environ 5 à 10 adénocarcinomes du rectum sur 100 présentent une déficience de réparation des mésappariements.
• Ces tumeurs répondent mal à la chimiothérapie néoadjuvante, mais très bien au blocage de PD-1.
• Dans l'étude de phase 2 avec le dostarlimab, les 12 premiers patients ont tous eu une réponse clinique complète et n'ont eu besoin ni de radiothérapie ni de chirurgie.
• Une réponse clinique complète n'est pas la même chose qu'une guérison prouvée, et le suivi est encore court pour les critères de jugement à long terme.
• Tous les patients n'ont pas de réponse complète, et un suivi rigoureux est obligatoire.
• Tout cancer du rectum doit faire évaluer la réparation des mésappariements avant de commencer le traitement.

Pourquoi il s'agit d'un scénario de raisonnement

Le traitement standard du cancer du rectum localement avancé associe chimiothérapie, radiothérapie et chirurgie, avec des effets qui peuvent durer toute la vie : troubles intestinaux, urinaires et sexuels, infertilité et, chez certains patients, stomie définitive. Pour une jeune femme qui souhaite avoir un enfant, la radiothérapie pelvienne et la chirurgie ont un poids particulier.

La professeure du scénario a une tumeur avec déficience de réparation des mésappariements, le sous-groupe dans lequel le blocage de PD-1 a produit des réponses sans précédent. En même temps, elle arrive avec une lecture enthousiaste d'une petite étude. La consultation doit reconnaître l'avancée et expliquer honnêtement ce qui reste incertain.

L'article sur la thérapie néoadjuvante totale dans le cancer du rectum traite des tumeurs à réparation préservée. L'article sur pourquoi l'équipe multidisciplinaire diffère entre le côlon et le rectum montre qui participe à la décision.

L'erreur que le scénario veut éviter

L'erreur la plus grave est de commencer la thérapie néoadjuvante totale standard sans connaître le statut de réparation des mésappariements, en perdant la chance d'un traitement plus efficace et moins mutilant. L'erreur inverse est de présenter l'immunothérapie comme une guérison garantie. Une troisième erreur est de renoncer au suivi rigoureux après la réponse complète.

Qu'est-ce que la déficience de réparation des mésappariements

Les protéines de réparation des mésappariements, comme MLH1, MSH2, MSH6 et PMS2, corrigent les erreurs qui apparaissent lors de la copie de l'ADN. Quand l'une d'elles manque, les erreurs s'accumulent, surtout dans les séquences répétitives, ce qui produit l'instabilité des microsatellites. La tumeur présente alors de nombreuses mutations et de nombreuses protéines anormales, que le système immunitaire peut reconnaître.

Quelle est sa fréquence dans le rectum

Environ 5 à 10 sur 100 adénocarcinomes du rectum présentent une déficience de réparation des mésappariements, selon l'article de l'étude avec le dostarlimab (Cercek et collaborateurs, 2022). Une revue de 2025 cite environ 10 sur 100 (Loufopoulos et collaborateurs, 2025). Dans une cohorte chinoise de 854 patients atteints d'un cancer du rectum localement avancé, la déficience a été retrouvée chez 63, soit 7,4 sur 100 (Wu et collaborateurs, 2022). Le syndrome de Lynch représente 3 à 5 sur 100 des cancers colorectaux avec instabilité des microsatellites, selon un commentaire de 2022 (Mi et collaborateurs, 2022).

Comment on l'évalue

L'évaluation peut se faire de deux façons complémentaires :

• Immunohistochimie pour MLH1, MSH2, MSH6 et PMS2 sur la biopsie, qui montre la perte d'une ou plusieurs protéines.
• Test moléculaire d'instabilité des microsatellites par réaction en chaîne par polymérase ou séquençage.
• Recherche de méthylation du promoteur de MLH1 ou de mutation de BRAF en cas de perte de MLH1, pour distinguer les cas sporadiques d'un possible syndrome de Lynch.
• Conseil génétique et test germinal lorsque la suspicion de syndrome de Lynch persiste.

Pourquoi la chimiothérapie fonctionne moins bien

L'article de l'étude avec le dostarlimab rappelle que les tumeurs du rectum avec déficience de réparation répondent mal aux schémas de chimiothérapie standard, y compris la chimiothérapie néoadjuvante (Cercek et collaborateurs, 2022). Dans la cohorte chinoise, la proportion de régression tumorale de grade 0 à 1 était de 28,6 sur 100 avec déficience de réparation et de 43,7 sur 100 avec réparation préservée (Wu et collaborateurs, 2022). Parmi les patients traités par chimiothérapie seule, après appariement par score de propension, la différence était de 9,1 contre 30,3 sur 100 (Wu et collaborateurs, 2022).

Le pronostic reste bon

La même cohorte a montré que, malgré une réponse moins bonne, la déficience de réparation était associée à une meilleure survie sans maladie, avec un rapport de risques de 0,38 (Wu et collaborateurs, 2022). Une autre cohorte chinoise, de 269 patients traités par chimioradiothérapie néoadjuvante, a montré une meilleure survie globale dans le groupe avec déficience de réparation, même après appariement (Chen et collaborateurs, 2022). La combinaison d'une mauvaise réponse à la chimiothérapie et d'une bonne réponse à l'immunothérapie explique pourquoi ce sous-groupe a commencé à être traité différemment.

L'étude avec le dostarlimab

L'étude de phase 2 de Cercek et collaborateurs a inclus des patients atteints d'un cancer du rectum localement avancé avec déficience de réparation des mésappariements, sans traitement préalable (Cercek et collaborateurs, 2022). Le dostarlimab, anticorps dirigé contre PD-1, a été administré à la dose de 500 mg par voie intraveineuse toutes les 3 semaines pendant 6 mois, soit 9 cycles (Cercek et collaborateurs, 2022). Le protocole prévoyait ensuite une chimioradiothérapie avec 5 040 cGy en 28 fractions et de la capécitabine, suivie d'une excision totale du mésorectum, mais ceux qui présentaient une réponse clinique complète poursuivaient sans ces traitements (Cercek et collaborateurs, 2022).

Ce que l'étude a montré

Les 12 patients qui ont terminé le traitement et avaient au moins 6 mois de suivi ont tous eu une réponse clinique complète, avec un intervalle de confiance de 74 à 100 sur 100 (Cercek et collaborateurs, 2022). La réponse a été définie par l'absence de tumeur à l'IRM, à la tomographie par émission de positons, à l'endoscopie, au toucher rectal et à la biopsie (Cercek et collaborateurs, 2022). Aucun patient n'avait reçu de chimioradiothérapie ou de chirurgie, aucun n'a eu de progression ou de récidive pendant le suivi de 6 à 25 mois, et il n'y a pas eu d'événements indésirables de grade 3 ou plus (Cercek et collaborateurs, 2022). Les auteurs ont conclu qu'un suivi plus long est nécessaire pour évaluer la durée de la réponse (Cercek et collaborateurs, 2022).

La mise à jour

Une revue de 2025 décrit la mise à jour des mêmes auteurs, avec 41 patients qui ont terminé les 6 mois de dostarlimab, tous avec une réponse clinique complète, sans traitements supplémentaires et sans récidives ni métastases (Loufopoulos et collaborateurs, 2025). Parmi eux, 20 conservaient une réponse complète soutenue sur un suivi médian de 28,9 mois depuis le début (Loufopoulos et collaborateurs, 2025).

Série	Patients	Traitement	Résultat principal
Cercek et collaborateurs, 2022	12 avec cancer du rectum localement avancé	Dostarlimab pendant 6 mois	12 sur 12 avec réponse clinique complète
STAR(t)-IT-RE, 2024	17 avec cancer du rectum localement avancé	Inhibiteur de point de contrôle pendant 6 mois	16 sur 17 avec réponse clinique complète
Série chinoise, 2025	26 avec cancer colorectal localement avancé	Immunothérapie suivie de chirurgie	24 sur 26 avec réponse pathologique complète

Source des chiffres du tableau : Cercek et collaborateurs, 2022, Tosi et collaborateurs, 2024, et Luo et collaborateurs, 2025 (Cercek et collaborateurs, 2022) (Tosi et collaborateurs, 2024) (Luo et collaborateurs, 2025).

Ce que montrent les autres séries

Dans l'étude italienne STAR(t)-IT-RE, 16 des 17 patients évaluables ont eu une réponse clinique complète, 94,1 sur 100 en analyse en intention de traiter (Tosi et collaborateurs, 2024). Trois patients ont interrompu avant 6 mois, pour pneumonite immune, raisons sociales ou obstruction intestinale non oncologique, et il y a eu deux événements indésirables de grade 3 (Tosi et collaborateurs, 2024). Le suivi médian n'était que de 9,5 mois (Tosi et collaborateurs, 2024).

Quand la chirurgie est réalisée

Dans une série chinoise de 26 patients opérés après une immunothérapie néoadjuvante, la réponse pathologique complète était de 92,3 sur 100, et des événements indésirables immuns sont survenus chez 30,8 sur 100 (Luo et collaborateurs, 2025). Dans une autre série, du Sichuan, 15 des 19 patients opérés ont eu une réponse pathologique complète (Deng et collaborateurs, 2024). Dans l'étude NICHE, avec ipilimumab et nivolumab avant la chirurgie dans le cancer du côlon, les 20 tumeurs avec déficience de réparation ont eu une réponse pathologique (Zhang et collaborateurs, 2022).

Quand la réponse n'est pas complète

Dans STAR(t)-IT-RE, un patient avec une réponse quasi complète a été opéré, et la pièce a montré une tumeur résiduelle minimale intramuqueuse (Tosi et collaborateurs, 2024). Un autre patient a eu de possibles métastases pulmonaires, pas encore confirmées (Tosi et collaborateurs, 2024). Ces constats montrent que la réponse n'est pas universelle hors d'une petite étude sélectionnée.

Schémas courts et chirurgie seule

Un rapport de 2021 a décrit un homme de 33 ans avec un syndrome de Lynch et un cancer du rectum localement avancé qui a refusé la chimioradiothérapie en raison du risque de dysfonction sexuelle (Trojan et collaborateurs, 2021). Il a reçu de l'ipilimumab 1 mg/kg au jour 1 et du nivolumab 3 mg/kg aux jours 1 et 15, a eu une réponse clinique complète au jour 21 et une réponse pathologique complète à l'excision totale du mésorectum réalisée au jour 30 (Trojan et collaborateurs, 2021). Un rapport isolé ne définit pas la conduite à tenir, mais montre comment le sujet évolue.

Pour ceux qui n'ont pas accès à l'immunothérapie, une analyse multicentrique chinoise de 2025 portant sur 119 patients avec déficience de réparation a comparé la chirurgie seule, la chirurgie avec chimiothérapie et la chirurgie avec chimioradiothérapie (Wang et collaborateurs, 2025). La chirurgie seule a eu une meilleure survie globale, survie sans progression et maîtrise locale que la chirurgie avec chimioradiothérapie, et les auteurs suggèrent qu'elle peut être une option quand l'immunothérapie ne peut pas être utilisée (Wang et collaborateurs, 2025).

Une réponse complète n'est pas une guérison prouvée

La réponse clinique complète signifie que les examens disponibles ne trouvent pas de tumeur. Elle ne prouve pas qu'il ne reste pas de cellules tumorales, et elle n'équivaut pas à la réponse pathologique complète, qui ne peut être vue que sur la pièce opérée. Un commentaire de 2022 rappelle que l'étude originale n'avait pas de données de réponse pathologique, que la réponse à l'imagerie ne semble pas prédire précisément la réponse pathologique et que le suivi était court (Mi et collaborateurs, 2022).

Les limites qui pèsent

Le même commentaire a listé les limites de l'étude originale (Mi et collaborateurs, 2022) :

• Petit échantillon, d'un seul centre.
• Absence d'analyse séparée entre syndrome de Lynch et cas sporadiques.
• Absence de données de réponse pathologique.
• Suivi médian court.
• Critère principal de réponse, sans données de survie sans maladie à 3 ans.

Faut-il une étude randomisée ?

Un commentaire méthodologique de 2022 a examiné si un effet aussi important dispenserait de la randomisation, en utilisant l'analogie du parachute (Powell et collaborateurs, 2022). Les auteurs rappellent que les études randomisées réduisent les biais et sont essentielles pour des effets modestes, mais peuvent être moins importantes quand l'effet est énorme, et ils ont proposé un plan alternatif pour évaluer le dostarlimab (Powell et collaborateurs, 2022). La discussion montre que la force de la preuve ne dépend pas seulement de la taille de l'effet, mais aussi de la durée du suivi.

Pour la professeure du scénario, le message honnête est que la chance de réponse complète est très élevée et que beaucoup de patients ont évité la radiothérapie et la chirurgie, mais que les données à long terme sont encore en cours de collecte. Le mot guérison doit être évité tant que le suivi n'est pas assez long. Il est aussi juste de dire que, si la réponse n'est pas complète, la radiothérapie et la chirurgie restent disponibles, comme le prévoyait le protocole de l'étude originale, qui planifiait une chimioradiothérapie et une chirurgie pour ceux qui n'auraient pas de réponse complète (Cercek et collaborateurs, 2022).

Comment expliquer à la patiente

La conversation avec la professeure a trois tâches : montrer pourquoi sa tumeur est différente, présenter les chiffres avec leur taille réelle et convenir d'un plan pour chaque résultat possible. La première tâche est la plus simple. Le test de la biopsie a montré que la tumeur a un défaut de réparation de l'ADN, ce qui la rend pleine de mutations et plus visible pour le système immunitaire.

Les chiffres avec leur taille réelle

L'étude originale comptait 12 patients, et l'intervalle de confiance du taux de réponse allait de 74 à 100 sur 100 (Cercek et collaborateurs, 2022). Cela veut dire que, même avec 12 réponses sur 12, le taux réel peut être inférieur à celui observé. Le commentaire méthodologique rappelle que, dans une analyse de 822 articles citant l'analogie du parachute, 35 comparaient une pratique médicale à un parachute et 22 de ces pratiques avaient déjà été testées dans des études randomisées (Powell et collaborateurs, 2022). La leçon est que des effets qui semblent évidents ne se confirment pas toujours.

D'autres études avec blocage de PD-1 dans le côlon et le rectum montrent des réponses élevées, mais pas identiques. Dans l'étude danoise avec le pembrolizumab avant la chirurgie chez 42 patients atteints d'un cancer du côlon avec déficience de réparation, la réponse pathologique complète était de 46 sur 100, selon la revue de 2025 (Loufopoulos et collaborateurs, 2025). Des différences d'organe, de médicament, de durée et de critère de réponse expliquent une partie de cette variation.

Un plan pour chaque résultat

Dans l'étude originale, la réponse a été évaluée par endoscopie et toucher rectal au début, à 6 semaines, 3 mois et 6 mois, puis tous les 4 mois, ainsi que par IRM, tomographie par émission de positons et tomodensitométrie du thorax, de l'abdomen et du pelvis (Cercek et collaborateurs, 2022). Convenir de ce calendrier avant de commencer évite que la patiente voie chaque examen comme une surprise. Si la réponse est complète, l'observation suit. Si elle est incomplète, la chimioradiothérapie et la chirurgie prévues dans le protocole entrent en jeu (Cercek et collaborateurs, 2022). En cas de progression, l'équipe décide sans délai.

Il vaut aussi la peine d'expliquer que l'immunothérapie a ses propres effets indésirables, différents de ceux de la chimiothérapie, et qu'ils peuvent apparaître des mois après le début. Dans une série chinoise, des événements indésirables immunitaires sont survenus chez 30,8 patients sur 100 (Luo et collaborateurs, 2025). La patiente doit savoir quels symptômes signaler sans tarder, comme une diarrhée, un essoufflement, une fatigue intense ou une modification de la peau.

Comment suivre la patiente

Le suivi après la réponse clinique complète doit être aussi rigoureux que celui de la stratégie d'observation et d'attente après une thérapie néoadjuvante totale. Une revue de 2025 a décrit une série de 24 patients en observation après la réponse à l'immunothérapie, sans repousse locale ni métastase sur un suivi médian de 29,1 mois (Loufopoulos et collaborateurs, 2025). La revue souligne aussi que la préservation de l'organe maintient la fonction intestinale, urinaire et sexuelle, ce qui est important pour les patients jeunes (Loufopoulos et collaborateurs, 2025).

Les étapes pratiques

Un itinéraire de suivi comprend généralement :

• Réévaluation pendant le traitement, pour détecter tôt la progression.
• Toucher rectal, endoscopie et IRM du pelvis à intervalles courts après la réponse.
• Tomodensitométrie du thorax et de l'abdomen pour rechercher des métastases.
• Surveillance des événements indésirables immunitaires, comme la thyroïdite, la colite et la pneumonite.
• Plan clair de radiothérapie et de chirurgie en cas de réponse incomplète ou de récidive.

Pour la professeure, qui souhaite être enceinte, la discussion avec l'équipe de procréation assistée doit commencer tôt, car le plan peut changer si la réponse est incomplète. L'article sur l'incertitude diagnostique aide à parler des décisions à suivi court.

Comment NEXO aide à entraîner ce raisonnement

Dans NEXO, le cas du jour est fictif, avec une présentation clinique réelle et jusqu'à six indices progressifs, et vous proposez le diagnostic en cherchant le code dans la CIM-10. Le cancer du rectum avec déficience de réparation est un bon exercice parce que l'indice décisif se trouve dans un examen de la biopsie qui doit être demandé avant tout traitement. L'article sur le diagnostic différentiel avec indices montre comment s'entraîner avec des indices progressifs.

Trois exercices avec des cas

Changez la réparation. Dites ce qui change si l'immunohistochimie montre une expression préservée des quatre protéines.

Changez la réponse. Dites ce qu'il faut faire si, au troisième mois de dostarlimab, l'IRM montre une augmentation de la tumeur.

Changez la génétique. Dites ce qu'il faut explorer si la perte concerne MSH2 et MSH6 et que la patiente a une mère atteinte d'un cancer de l'endomètre.

L'article sur la prise de décision clinique traite des examens qui changent la conduite. Les limites d'usage du jeu figurent sur la page d'économie de NEXO. Si vous faites de la recherche sur l'enseignement du raisonnement clinique, la page pour les Researcher explique comment prendre contact.

Questions fréquentes

Quelle est la dose de dostarlimab dans l'étude ?

500 mg par voie intraveineuse toutes les 3 semaines pendant 6 mois, soit 9 cycles (Cercek et collaborateurs, 2022). Vérifiez la notice et l'approbation dans votre pays.

Tous les patients répondent-ils ?

Dans l'étude originale, les 12 ont eu une réponse clinique complète, mais dans l'étude italienne, 16 sur 17 ont répondu de façon complète (Cercek et collaborateurs, 2022) (Tosi et collaborateurs, 2024).

Une réponse clinique complète signifie-t-elle une guérison ?

Non. Elle signifie l'absence de tumeur aux examens, et les données à long terme restent limitées (Mi et collaborateurs, 2022).

Les effets indésirables sont-ils graves ?

Dans l'étude originale, il n'y a pas eu d'événements de grade 3 ou plus, mais dans une autre série, il y a eu une interruption pour pneumonite immunitaire (Cercek et collaborateurs, 2022) (Tosi et collaborateurs, 2024).

La chimiothérapie a-t-elle encore un rôle ?

Les tumeurs avec déficience de réparation répondent moins bien à la chimiothérapie, et la radiothérapie et la chirurgie restent une option si la réponse à l'immunothérapie est incomplète (Wu et collaborateurs, 2022) (Cercek et collaborateurs, 2022).

Liste de vérification finale

• J'ai confirmé la réparation de mésappariement sur la biopsie avant de commencer le traitement.
• J'ai exploré un syndrome de Lynch lorsque c'était indiqué.
• J'ai discuté de l'immunothérapie avec l'équipe pluridisciplinaire.
• J'ai expliqué la différence entre réponse complète et guérison prouvée.
• J'ai planifié des réévaluations pendant et après le traitement.
• J'ai prévu la surveillance des événements indésirables immunitaires.
• J'ai défini le plan en cas de réponse incomplète ou de progression.
• J'ai adressé la patiente pour la préservation de la fertilité lorsqu'elle le souhaite.

Vous voulez pratiquer le raisonnement avec des indices progressifs ? Jouez le cas du jour.

Références

1. Cercek A, Lumish M, Sinopoli J, et al. PD-1 Blockade in Mismatch Repair-Deficient, Locally Advanced Rectal Cancer. N Engl J Med. 2022. PMID 35660797.
2. Chen L, Yang X, Zhang Y, et al. Survival outcomes analysis according to mismatch repair status in locally advanced rectal cancer patients treated with neoadjuvant chemoradiotherapy. Front Oncol. 2022. PMID 36003789.
3. Deng Z, Luo Y, Chen X, et al. Pathological response following neoadjuvant immunotherapy and imaging characteristics in dMMR/MSI-H locally advanced colorectal cancer. Front Immunol. 2024. PMID 39399495.
4. Loufopoulos P, Perivoliotis K, Chatziathanasiou D, et al. Immunotherapy-Induced Complete Response in dMMR Rectal Cancer-A Surgical Dilemma?. Cancers (Basel). 2025. PMID 41097680.
5. Luo Z, Wang D, Wang Z, et al. Is neoadjuvant immunotherapy feasible for patients with dMMR/MSI-H locally advanced colorectal cancer? a retrospective study. Front Immunol. 2025. PMID 40873558.
6. Mi M, Ye C, Yuan Y. Neoadjuvant PD-1 blockade: a promising nonoperative strategy for mismatch repair-deficient, locally advanced rectal cancer. Signal Transduct Target Ther. 2022. PMID 36216819.
7. Powell K, Olivier T, Prasad V. A novel trial methodology to test interventions with very large effect sizes: the case of dostarlimab in mismatch repair-deficient, locally advanced rectal cancer. Trials. 2022. PMID 36564825.
8. Tosi F, Salvatore L, Tamburini E, et al. Curative immune checkpoint inhibitors therapy in patients with mismatch repair-deficient locally advanced rectal cancer: a real-world observational study. ESMO Open. 2024. PMID 39357124.
9. Trojan J, Stintzing S, Haase O, et al. Complete Pathological Response After Neoadjuvant Short-Course Immunotherapy with Ipilimumab and Nivolumab in Locally Advanced MSI-H/dMMR Rectal Cancer. Oncologist. 2021. PMID 34431576.
10. Wang HH, Yan YY, Zeng HY, et al. The efficacy and safety of neoadjuvant and adjuvant chemo(radio)therapy combined with surgery in patients with locally advanced rectal cancer harboring defective mismatch repair system: a large-scale multicenter propensity score analysis. Front Immunol. 2025. PMID 40692776.
11. Wu Z, Hu H, Wang C, et al. The prognostic and predictive value of mismatch repair status in patients with locally advanced rectal cancer following neoadjuvant therapy. Ann Transl Med. 2022. PMID 35571401.
12. Zhang X, Wu T, Cai X, et al. Neoadjuvant Immunotherapy for MSI-H/dMMR Locally Advanced Colorectal Cancer: New Strategies and Unveiled Opportunities. Front Immunol. 2022. PMID 35371084.