Reto avançado: terapia neoadjuvante total e preservação
Sumário
- Por que este é um cenário de raciocínio
- O que é terapia neoadjuvante total
- RAPIDO: curso curto e quimioterapia
- PRODIGE 23: FOLFIRINOX antes da quimiorradioterapia
- Como escolher a sequência
- O que as metanálises mostram
- OPRA e a preservação do reto
- Observar e esperar com segurança
- Como o NEXO ajuda a treinar esse raciocínio
- Perguntas frequentes
- Checklist final
- Referências
Um motorista de ônibus de 52 anos procurou atendimento por sangramento ao evacuar. A colonoscopia mostrou um adenocarcinoma a 5 centímetros da borda anal. A ressonância magnética da pelve classificou o tumor como cT3, com invasão venosa extramural e 4 linfonodos suspeitos no mesorreto, e a tomografia não mostrou metástases. O reparo de pareamento está preservado. Na consulta, ele quer saber se vai precisar de bolsa de colostomia e se é verdade que alguns pacientes não precisam operar. A cena é fictícia e foi escrita para ensino.
O NEXO é um jogo diário de diagnóstico médico: um caso clínico por dia, até seis pistas progressivas e feedback por proximidade na CID-10 em cinco níveis.
Este texto usa o quadro como cenário de raciocínio clínico para estudantes e profissionais de saúde. A pergunta vem da lista do Dr. Alexei para a série de oncologia: o que muda quando toda a quimioterapia é dada antes da cirurgia no câncer de reto localmente avançado, e quando a preservação do órgão é uma opção? Os estudos de referência são o RAPIDO, o PRODIGE 23 e o OPRA. O texto não substitui a diretriz do seu país nem o protocolo do seu serviço. Se você joga o caso do dia no NEXO, vai reconhecer o desafio: a sequência do tratamento muda o que se pode oferecer depois.
Principais pontos
- A terapia neoadjuvante total coloca a quimioterapia sistêmica e a radioterapia antes da cirurgia.
- O RAPIDO, com radioterapia de curso curto seguida de quimioterapia, reduziu a falha relacionada à doença e as metástases a distância em 3 anos.
- O PRODIGE 23, com FOLFIRINOX antes da quimiorradioterapia, melhorou a sobrevida livre de doença em 3 anos.
- Ambos os estudos dobraram, aproximadamente, a resposta patológica completa.
- No seguimento do RAPIDO, a recidiva locorregional foi maior no grupo experimental.
- O OPRA mostrou preservação do reto em cerca de metade dos pacientes, com mais preservação quando a quimioterapia vem depois da quimiorradioterapia.
Por que este é um cenário de raciocínio
Durante anos, o tratamento padrão do câncer de reto localmente avançado foi quimiorradioterapia com fluoropirimidina, excisão total do mesorreto e quimioterapia adjuvante. Essa sequência controla bem a doença na pelve, mas a quimioterapia depois da cirurgia é muitas vezes atrasada, reduzida ou abandonada, e as metástases a distância continuam a principal causa de morte. A terapia neoadjuvante total surgiu para dar a quimioterapia quando o paciente está em melhores condições de recebê-la.
O motorista do cenário tem um tumor de risco alto pela ressonância, com invasão venosa extramural e vários linfonodos suspeitos. Ele também tem uma preocupação concreta com a colostomia, que pode afetar o trabalho. As duas coisas se ligam: um tratamento que produz mais respostas completas abre a possibilidade de preservar o reto, mas essa possibilidade traz suas próprias regras.
O post sobre por que a equipe multidisciplinar difere no cólon e no reto mostra que o radiologista e o radioterapeuta têm papel central no reto. Aqui o foco está na sequência e no que ela permite.
O erro que o cenário quer evitar
O erro mais comum é tratar a terapia neoadjuvante total como um único protocolo, quando os estudos usaram esquemas, sequências e populações diferentes. Outro erro é prometer ao paciente que ele não vai operar antes de saber a resposta. Um terceiro erro é indicar a estratégia de observar e esperar sem um programa de seguimento rigoroso.
O que é terapia neoadjuvante total
Terapia neoadjuvante total é o nome dado a estratégias que colocam toda ou quase toda a quimioterapia sistêmica antes da cirurgia, junto com a radioterapia. Um guia para cirurgiões de 2023 resume que ela promete melhor controle da doença sistêmica, melhor adesão ao tratamento e menos tempo com estomia (Johnson e colaboradores, 2023). O mesmo guia lembra que o nome abrange opções diferentes na ordem da quimioterapia, nos medicamentos e no fracionamento da radioterapia (Johnson e colaboradores, 2023).
As principais variações
As estratégias testadas nos estudos se agrupam em algumas variações:
- Radioterapia de curso curto, 5 frações de 5 Gy, seguida de quimioterapia de consolidação, como no RAPIDO.
- Quimioterapia de indução seguida de quimiorradioterapia de curso longo, como no PRODIGE 23.
- Quimiorradioterapia de curso longo seguida de quimioterapia de consolidação, como num dos grupos do OPRA.
- Quimioterapia de indução seguida de quimiorradioterapia, como no outro grupo do OPRA.
Cada variação tem vantagens. O curso curto é mais rápido e mais barato. A indução trata cedo a doença sistêmica. A consolidação dá mais tempo entre a radioterapia e a avaliação da resposta, o que favorece respostas completas.
RAPIDO: curso curto e quimioterapia
O RAPIDO incluiu apenas pacientes de alto risco, com pelo menos um destes achados: T4, invasão venosa extramural, N2, comprometimento da fáscia mesorretal ou linfonodos laterais aumentados (Johnson e colaboradores, 2023). O grupo experimental recebeu radioterapia de 5 por 5 Gy em 8 dias, seguida de 6 ciclos de CAPOX ou 9 de FOLFOX antes da cirurgia (Johnson e colaboradores, 2023). No protocolo, o CAPOX usava capecitabina 1.000 mg por metro quadrado duas vezes ao dia nos dias 1 a 14 e oxaliplatina 130 mg por metro quadrado a cada 3 semanas, iniciando 11 a 18 dias depois da radioterapia (Nilsson e colaboradores, 2013).
O que o estudo mostrou
Em 3 anos, a terapia neoadjuvante total reduziu a falha relacionada à doença, com razão de riscos de 0,75, e as metástases a distância, com razão de riscos de 0,69 (Johnson e colaboradores, 2023). A resposta patológica completa foi de 28,4 em cada 100 com a estratégia experimental e de 14,3 em cada 100 com o tratamento padrão (Johnson e colaboradores, 2023). Completaram a quimioterapia 85 em cada 100 pacientes do grupo experimental e 67 em cada 100 do grupo padrão (Johnson e colaboradores, 2023).
O alerta da recidiva local
No seguimento mediano de 5,6 anos, a recidiva locorregional foi detectada em 10 em cada 100 pacientes operados no grupo experimental, 44 de 431, e em 6 em cada 100 no grupo padrão, 26 de 428 (Dijkstra e colaboradores, 2023). Entre as recidivas, o mesorreto rompido na cirurgia foi mais frequente no grupo experimental (Dijkstra e colaboradores, 2023). Os autores concluíram que a redução das metástases a distância se manteve, mas que a estratégia precisa ser refinada (Dijkstra e colaboradores, 2023).
Esse dado mostra que a terapia neoadjuvante total não é só um ganho. Trocar a quimiorradioterapia de curso longo pelo curso curto seguido de quimioterapia pode ter custo no controle local para alguns pacientes.
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PRODIGE 23: FOLFIRINOX antes da quimiorradioterapia
O PRODIGE 23 começou com 6 ciclos de FOLFIRINOX, combinação de leucovorina, 5-fluorouracil, irinotecano e oxaliplatina, seguidos de quimiorradioterapia de curso longo com 50 Gy em 5 semanas (Johnson e colaboradores, 2023). A população incluiu pacientes com T3 ou T4, mais ampla que a do RAPIDO, e o desfecho principal foi a sobrevida livre de doença (Johnson e colaboradores, 2023).
O que o estudo mostrou
A sobrevida livre de doença em 3 anos foi superior com a terapia neoadjuvante total, com razão de riscos de 0,69 (Johnson e colaboradores, 2023). A resposta patológica completa foi de 27,8 em cada 100 com FOLFIRINOX antes da quimiorradioterapia e de 12,1 em cada 100 com o tratamento padrão (Johnson e colaboradores, 2023). Completaram a quimioterapia 81 em cada 100 pacientes do grupo experimental (Johnson e colaboradores, 2023).
| Estudo | Sequência experimental | Resposta patológica completa | Principal achado |
|---|---|---|---|
| RAPIDO | 5 por 5 Gy, depois CAPOX ou FOLFOX, depois cirurgia | 28,4 contra 14,3 em cada 100 | Menos falha relacionada à doença e menos metástases, com mais recidiva local no seguimento longo |
| PRODIGE 23 | FOLFIRINOX, depois quimiorradioterapia, depois cirurgia | 27,8 contra 12,1 em cada 100 | Melhor sobrevida livre de doença em 3 anos |
| OPRA | Quimioterapia e quimiorradioterapia em ordem randomizada, depois cirurgia ou observação | Não se aplica, pela observação | Preservação do reto em cerca de metade |
Fonte dos números da tabela: Johnson e colaboradores, 2023, e Verheij e colaboradores, 2024 (Johnson e colaboradores, 2023) (Verheij e colaboradores, 2024).
Por que comparar os dois é difícil
O guia de 2023 lembra que a ordem da quimioterapia, os medicamentos, o fracionamento e as doses da radioterapia diferiram entre os dois estudos, e que os desfechos principais também foram diferentes (Johnson e colaboradores, 2023). O RAPIDO usou falha relacionada à doença, que inclui recidiva locorregional, metástase a distância, novo tumor primário ou morte relacionada ao tratamento (Johnson e colaboradores, 2023). Por isso, a comparação direta entre os dois não é possível, e a escolha depende do paciente e do serviço.
Como escolher a sequência
Sem comparação direta entre RAPIDO e PRODIGE 23, a escolha da sequência pesa as características do tumor, do paciente e do serviço. Alguns pontos ajudam a organizar a discussão:
- Fáscia mesorretal comprometida ou linfonodos laterais aumentados pedem atenção especial ao controle local.
- Invasão venosa extramural e N2 indicam risco sistêmico alto e favorecem dar a quimioterapia cedo.
- Desejo de preservar o reto favorece sequências com consolidação, que produziram mais respostas completas.
- Idade, comorbidades e função renal pesam na escolha entre FOLFIRINOX, FOLFOX e CAPOX.
- Distância de casa ao serviço e acesso ao transporte pesam no curso longo, com 5 semanas de radioterapia diária.
A metanálise em rede de 2024 lembra que a escolha envolve trocas: o curso curto com consolidação aumentou a resposta e a sobrevida livre de doença, mas também a recidiva locorregional em 5 anos (Turri e colaboradores, 2024). O seguimento longo do RAPIDO confirmou esse sinal, com recidivas locorregionais associadas a linfonodos laterais aumentados, margem circunferencial comprometida, depósitos tumorais e linfonodos positivos na peça (Dijkstra e colaboradores, 2023). Para o motorista do cenário, com invasão venosa extramural e 4 linfonodos suspeitos, a discussão deve incluir o risco sistêmico e a preferência por evitar a colostomia, e a equipe deve explicar por que escolheu uma sequência e não outra.
Também vale lembrar o que muda na rotina. A terapia neoadjuvante total adia a cirurgia por vários meses, e o paciente precisa entender que esse intervalo faz parte do plano e não é atraso. Durante esse período, as consultas servem para monitorar a toxicidade, ajustar doses e manter o paciente motivado a completar o tratamento.
O que as metanálises mostram
Uma metanálise de 2020 com 7 estudos e 2.416 pacientes encontrou maior resposta patológica completa e maior sobrevida livre de doença com a terapia neoadjuvante total, sem diferença na cirurgia com preservação do esfíncter ou na necessidade de ileostomia (Kasi e colaboradores, 2020). Outra metanálise de 2020 concluiu que a estratégia melhora a sobrevida livre de doença e a sobrevida global em 3 anos, sem aumento importante de eventos adversos graves (Riesco-Martinez e colaboradores, 2020).
A metanálise em rede de 2024
Uma metanálise em rede com 27 estudos randomizados e 13.413 pacientes comparou as variações (Turri e colaboradores, 2024). Para a resposta patológica completa, a quimiorradioterapia de curso longo seguida de consolidação teve risco relativo de 1,96, o curso curto seguido de consolidação, de 1,76, e a indução seguida de quimiorradioterapia, de 1,57, todas comparadas à quimiorradioterapia padrão (Turri e colaboradores, 2024). Na sobrevida livre de doença em 3 anos, o curso curto com consolidação e a indução com quimiorradioterapia foram superiores, mas o curso curto com consolidação teve maior recidiva locorregional em 5 anos, com risco relativo de 1,65 (Turri e colaboradores, 2024).
As metanálises confirmam o padrão dos estudos individuais: mais respostas completas, melhor controle sistêmico e um sinal de pior controle local com o curso curto seguido de consolidação.
OPRA e a preservação do reto
O OPRA randomizou 324 pacientes com câncer de reto estádio II ou III para quimioterapia de indução seguida de quimiorradioterapia ou quimiorradioterapia seguida de quimioterapia de consolidação (Garcia-Aguilar e colaboradores, 2022). Os dois grupos receberam 4 meses de FOLFOX ou CAPOX e 50 a 56 Gy de radioterapia com fluoropirimidina (Garcia-Aguilar e colaboradores, 2022). Quem tinha resposta completa ou quase completa foi oferecido para observar e esperar, e quem tinha resposta incompleta foi encaminhado para a excisão total do mesorreto (Verheij e colaboradores, 2024).
O que o estudo mostrou
Em 3 anos, a sobrevida livre de doença foi de 76 em cada 100 nos dois grupos, semelhante ao valor histórico de 75 em cada 100 (Garcia-Aguilar e colaboradores, 2022). A sobrevida livre de excisão do mesorreto em 3 anos foi de 41 em cada 100 com indução e de 53 em cada 100 com consolidação (Garcia-Aguilar e colaboradores, 2022). Na atualização de 5 anos, a sobrevida livre de doença foi de 71 e 69 em cada 100, e a sobrevida livre de excisão do mesorreto, de 39 e 54 em cada 100, a favor da consolidação (Verheij e colaboradores, 2024).
Quando o tumor volta a crescer
Entre os 81 pacientes com recrescimento do tumor no OPRA, 94 em cada 100 recresceram nos primeiros 2 anos e 99 em cada 100 nos primeiros 3 anos (Verheij e colaboradores, 2024). A sobrevida livre de doença foi de 64 em cada 100 tanto em quem operou logo após a reavaliação quanto em quem operou depois do recrescimento (Verheij e colaboradores, 2024). Uma análise secundária mostrou que a probabilidade de preservar o reto em 3 anos foi de 77 em cada 100 com resposta clínica completa e de 40 em cada 100 com resposta quase completa (Thompson e colaboradores, 2024).
Para o motorista do cenário, esses números mostram que a preservação do reto é possível, mas não garantida. A conversa deve explicar que a decisão final depende da resposta, avaliada por exame, endoscopia e ressonância.
Observar e esperar com segurança
A estratégia de observar e esperar exige um programa de seguimento com exame digital, endoscopia e ressonância em intervalos curtos, sobretudo nos primeiros 2 anos. Ela não é uma forma de evitar o tratamento, mas de adiar ou dispensar a cirurgia em quem teve resposta completa.
O que os dados de coorte mostram
Numa coorte chinesa pareada, pacientes em observação tiveram mais recidiva local, 14,9 contra 1,1 em cada 100, mas 85,7 em cada 100 dessas recidivas foram resgatadas (Wang e colaboradores, 2021). A preservação do esfíncter foi muito maior com observação em tumores a até 3 centímetros da borda anal, 89,7 contra 41,2 em cada 100 (Wang e colaboradores, 2021). No banco internacional de observar e esperar, com 1.010 pacientes, a preservação do órgão em 2 anos foi semelhante entre quem teve resposta completa na primeira reavaliação, 77,8 em cada 100, e quem teve resposta completa mais tarde, 79,3 em cada 100 (Temmink e colaboradores, 2023).
As preferências do paciente
Uma revisão sobre as lições do OPRA cita um estudo em que 83 em cada 100 pacientes escolheriam observar e esperar se tivessem resposta completa, mesmo com mais recrescimento local (Goffredo e colaboradores, 2022). A mesma revisão lembra que a estratégia deve ser discutida também com pacientes mais jovens, e não só com os mais velhos (Goffredo e colaboradores, 2022).
Critérios práticos para considerar observar e esperar incluem:
- Resposta clínica completa no exame digital e na endoscopia.
- Ressonância sem tumor residual nem linfonodos suspeitos.
- Paciente disposto a fazer exames frequentes nos primeiros anos.
- Serviço com radiologia, endoscopia e cirurgia experientes no seguimento.
- Acordo de que a cirurgia será feita se houver recrescimento.
O post sobre incerteza diagnóstica ajuda a conversar sobre decisões em que o resultado depende da resposta.
E a deficiência de reparo
Uma pequena parte dos tumores de reto tem deficiência de reparo de pareamento. Nesse grupo, a imunoterapia mudou a conversa, como mostra o post sobre dostarlimabe no câncer de reto com deficiência de reparo. O motorista do cenário tem reparo preservado, e a terapia neoadjuvante total continua sendo a base.
Como o NEXO ajuda a treinar esse raciocínio
No NEXO, o caso do dia é fictício, com apresentação clínica real e até seis pistas progressivas, e você propõe o diagnóstico buscando o código na CID-10. O câncer de reto é um bom exercício porque a pista decisiva está na ressonância, como a invasão venosa extramural, e no que o paciente quer, como evitar a colostomia. O post sobre diagnóstico diferencial com pistas mostra como treinar com pistas progressivas.
Três exercícios com casos
Mude a ressonância. Diga o que muda se o tumor comprometer a fáscia mesorretal.
Mude a resposta. Diga o que fazer se, depois da consolidação, a endoscopia mostrar uma cicatriz plana e a ressonância um pequeno sinal residual.
Mude o reparo. Diga o que muda se a biópsia mostrar deficiência de reparo de pareamento.
O post sobre tomada de decisão clínica trata de exames que mudam a conduta. Os limites de uso do jogo estão na página de economia do NEXO. Se você pesquisa ensino de raciocínio clínico, a página para pesquisadores explica como entrar em contato.
Perguntas frequentes
Terapia neoadjuvante total melhora a sobrevida?
Os estudos mostraram melhor controle sistêmico e melhor sobrevida livre de doença, e uma metanálise encontrou ganho na sobrevida global em 3 anos (Johnson e colaboradores, 2023) (Riesco-Martinez e colaboradores, 2020).
O curso curto de radioterapia é seguro para o controle local?
No seguimento longo do RAPIDO, a recidiva locorregional foi maior no grupo experimental, 10 contra 6 em cada 100 (Dijkstra e colaboradores, 2023).
Quantos pacientes preservam o reto no OPRA?
Cerca de metade dos pacientes randomizados, com sobrevida livre de excisão do mesorreto em 5 anos de 54 em cada 100 no grupo de consolidação (Verheij e colaboradores, 2024).
Operar depois do recrescimento piora o resultado?
No OPRA, a sobrevida livre de doença foi semelhante em quem operou depois da reavaliação e em quem operou depois do recrescimento (Verheij e colaboradores, 2024).
Qual é a dose do CAPOX no RAPIDO?
Capecitabina 1.000 mg por metro quadrado duas vezes ao dia nos dias 1 a 14 e oxaliplatina 130 mg por metro quadrado a cada 3 semanas, por 6 ciclos (Nilsson e colaboradores, 2013). Confira o protocolo do seu serviço e a bula antes de prescrever, e ajuste a capecitabina pela função renal.
Checklist final
- Revisei a ressonância: T, invasão venosa extramural, fáscia mesorretal e linfonodos.
- Confirmei a ausência de metástases e o reparo de pareamento.
- Discuti as variações da terapia neoadjuvante total com a equipe.
- Expliquei ao paciente a chance de resposta completa sem prometer preservar o reto.
- Planejei a reavaliação com exame digital, endoscopia e ressonância.
- Defini o programa de seguimento se a opção for observar e esperar.
- Registrei as preferências do paciente sobre a cirurgia e a estomia.
Quer praticar o raciocínio com pistas progressivas? Jogue o caso do dia.
Referências
- Dijkstra EA, Nilsson PJ, Nilsson PJ, et al. Locoregional Failure During and After Short-course Radiotherapy Followed by Chemotherapy and Surgery Compared With Long-course Chemoradiotherapy and Surgery: A 5-Year Follow-up of the RAPIDO Trial. Ann Surg. 2023. PMID 36661037.
- Garcia-Aguilar J, Patil S, Gollub MJ, et al. Organ Preservation in Patients With Rectal Adenocarcinoma Treated With Total Neoadjuvant Therapy. J Clin Oncol. 2022. PMID 35483010.
- Goffredo P, Quezada-Diaz FF, Garcia-Aguilar J, et al. Non-Operative Management of Patients with Rectal Cancer: Lessons Learnt from the OPRA Trial. Cancers (Basel). 2022. PMID 35804975.
- Johnson GGRJ, Park J, Helewa RM, et al. Total neoadjuvant therapy for rectal cancer: a guide for surgeons. Can J Surg. 2023. PMID 37085291.
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- Riesco-Martinez MC, Fernandez-Martos C, Gravalos-Castro C, et al. Impact of Total Neoadjuvant Therapy vs. Standard Chemoradiotherapy in Locally Advanced Rectal Cancer: A Systematic Review and Meta-Analysis of Randomized Trials. Cancers (Basel). 2020. PMID 33291454.
- Temmink SJD, Peeters KCMJ, Bahadoer RR, et al. Watch and wait after neoadjuvant treatment in rectal cancer: comparison of outcomes in patients with and without a complete response at first reassessment in the International Watch & Wait Database (IWWD). Br J Surg. 2023. PMID 36972213.
- Thompson HM, Omer DM, Lin S, et al. Organ Preservation and Survival by Clinical Response Grade in Patients With Rectal Cancer Treated With Total Neoadjuvant Therapy: A Secondary Analysis of the OPRA Randomized Clinical Trial. JAMA Netw Open. 2024. PMID 38194231.
- Turri G, Ostuzzi G, Vita G, et al. Treatment of Locally Advanced Rectal Cancer in the Era of Total Neoadjuvant Therapy: A Systematic Review and Network Meta-Analysis. JAMA Netw Open. 2024. PMID 38833249.
- Verheij FS, Omer DM, Williams H, et al. Long-Term Results of Organ Preservation in Patients With Rectal Adenocarcinoma Treated With Total Neoadjuvant Therapy: The Randomized Phase II OPRA Trial. J Clin Oncol. 2024. PMID 37883738.
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