Osimertinib adyuvante en pulmón EGFR: estudio ADAURA

Una profesora de 58 años, que nunca fumó, se hace una tomografía por una tos que no cedía. El examen muestra un nódulo de 4 centímetros en el lóbulo inferior derecho. La biopsia confirma adenocarcinoma, y el estadificación no muestra enfermedad fuera del tórax. La operan y la lobectomía retira el tumor por completo, con márgenes libres. Dos ganglios linfáticos del hilio vienen comprometidos, y el informe final habla de estadio II. El equipo se reúne para decidir qué viene después de la cirugía, y alguien pregunta si se hizo la prueba de EGFR. Nadie lo sabe con certeza. La escena es ficticia y fue escrita para enseñanza.

Este texto usa el cuadro como escenario de razonamiento clínico para estudiantes y profesionales de salud. El tema es el osimertinib adyuvante en el cáncer de pulmón de células no pequeñas con mutación de EGFR, a partir del estudio ADAURA, y la pregunta que el Dr. Alexei propuso para la serie: ¿qué pacientes operados pueden perder una oportunidad terapéutica si no se investiga EGFR? Junto con ella viene otra pregunta de la misma lista: ¿qué biomarcadores deben estar disponibles antes de la decisión perioperatoria, y cómo evitar decisiones con resultados incompletos? El texto no sustituye la guía de su país ni el protocolo de su servicio. Si usted juega el caso del día en NEXO, reconocerá el desafío: la pista que lo cambia todo a veces es un examen que nadie pidió.

Puntos principales

• El ADAURA comparó osimertinib con placebo después de la resección completa de tumores con deleción del exón 19 o mutación L858R de EGFR, en los estadios IB a IIIA.
• El osimertinib redujo mucho la recidiva y, en el análisis final, también redujo el riesgo de muerte.
• La dosis estudiada fue de 80 mg por vía oral, una vez al día, durante hasta 3 años.
• El beneficio depende de conocer el resultado de EGFR. Sin la prueba, el paciente operado pierde la indicación.
• La quimioterapia adyuvante sigue siendo una decisión aparte, guiada por el estadio y por el riesgo.
• Las recidivas en el sistema nervioso central fueron menos frecuentes con el osimertinib, pero algunas aparecieron después del fin del tratamiento.

Por qué este es un escenario de razonamiento

Durante mucho tiempo, el tratamiento después de la cirugía del cáncer de pulmón siguió una regla simple. Quien tenía tumor más grande o ganglio linfático comprometido recibía quimioterapia con platino, y quien tenía tumor pequeño era seguido. La ganancia de la quimioterapia existía, pero era modesta. Un metaanálisis antiguo, citado en la revisión de Zhang y Ou, mostró beneficio absoluto de supervivencia de cerca de 5 puntos en 5 años con la quimioterapia basada en cisplatino (Zhang y Ou, 2022). La mayoría de los pacientes que recidivaba seguía recidivando.

El ADAURA cambió esa conversación para un subgrupo definido por la biología del tumor. La diferencia no aparece en el examen físico, en la tomografía ni en el informe de rutina de la pieza. Solo aparece si alguien pide la prueba molecular. Es por eso que el tema sirve tan bien al razonamiento clínico: el error más común no es elegir el medicamento equivocado, sino no hacer la pregunta que lleva al medicamento correcto.

El razonamiento aquí tiene tres capas. La primera es reconocer al paciente que puede tener la mutación. La segunda es garantizar que el resultado esté sobre la mesa antes de cualquier decisión sobre el tratamiento sistémico. La tercera es interpretar el beneficio con honestidad, sin prometer cura y sin minimizar la toxicidad. Las tres exigen trabajo de equipo, asunto que la serie ya trató en el post sobre el equipo multidisciplinario en el cáncer de pulmón.

Qué hace que ese error sea fácil de cometer

El paciente operado suele estar bien. La cirugía transcurrió sin contratiempos, el informe dice márgenes libres, y la conversación puede volverse celebración. En ese momento, parece que el trabajo terminó. La pregunta sobre el EGFR depende de que alguien recuerde que, después de la cirugía, la enfermedad microscópica todavía puede estar en el cuerpo. El post sobre la pausa diagnóstica describe exactamente ese momento de detenerse antes de cerrar el caso.

Quién es candidato: la mutación como pista

ADAURA incluyó adultos con cáncer de pulmón de células no pequeñas no escamoso, resecado por completo, en estadio patológico IB (tumores T2a mayores de 3 y de hasta 5 centímetros), II o IIIA según la séptima edición del sistema AJCC/UICC, con deleción del exón 19 o mutación L858R de EGFR confirmadas en un laboratorio central (Herbst y colaboradores, 2023). Estas dos alteraciones son las mutaciones sensibilizantes más comunes y las que responden mejor a los inhibidores de tirosina quinasa.

La pista epidemiológica clásica, la de que la mutación de EGFR aparece más en mujeres, no fumadores y personas de ascendencia asiática, ayuda a recordar el test, pero no sirve para decidir a quién testar. Los fumadores también pueden tener la mutación, y la guía actual pide el test para todo adenocarcinoma operado que pueda recibir tratamiento adyuvante. La revisión de Zarinshenas y colaboradores sobre enfermedad inicial recuerda que el tratamiento hoy exige un abordaje multidisciplinario y que el test molecular forma parte del diagnóstico, no de una etapa posterior (Zarinshenas y colaboradores, 2023).

Quiénes quedan fuera

El estudio no incluyó las mutaciones raras de EGFR, como las del exón 20 o la G719X, ni pacientes con resección incompleta. Tampoco incluyó el estadio IA ni el carcinoma escamoso puro. En la práctica, esto significa que la indicación vale para el grupo estudiado, y cualquier extrapolación debe discutirse como tal. Para tumores con reordenamiento de ALK, la evidencia es otra, la del estudio ALINA, que la serie explica en el post sobre alectinib adyuvante.

Biomarcadores antes de la decisión perioperatoria

La pregunta del Dr. Alexei sobre biomarcadores ganó peso en los últimos años porque el tratamiento perioperatorio se dividió en caminos que se excluyen. Un paciente con enfermedad resecable puede recibir inmunoterapia antes de la cirugía, inmunoterapia antes y después, terapia dirigida después, o solo quimioterapia. La elección depende de EGFR, ALK y PD-L1. Empezar la inmunoterapia de inducción sin saber el EGFR puede llevar a un paciente con mutación a un tratamiento que aporta poco beneficio para ese perfil y que puede complicar el uso del inhibidor después. La serie discute este punto en el post sobre el pembrolizumab perioperatorio.

En la práctica, el resultado no siempre llega a tiempo. En un estudio italiano con 1.817 pacientes de centros de referencia y centros más pequeños, el EGFR estaba disponible en 78 de cada 100 muestras, y menos de la mitad de los pacientes tenía los 5 biomarcadores del panel (Tinè y colaboradores, 2024). El mismo estudio mostró que la citología tuvo más muestras sin resultado que la biopsia y la pieza quirúrgica (Tinè y colaboradores, 2024).

Una base de datos de sistemas de salud comunitarios de Estados Unidos, con 8.501 pacientes en los estadios I a III, mostró que el test de EGFR subió de 51 a 82 por cada 100 pacientes entre 2020 y 2023 (Hu y colaboradores, 2025). El mismo estudio encontró tasas mayores de test en los condados sin falta de médicos de atención primaria, y un tiempo mediano de 41 días entre el diagnóstico y el primer tratamiento (Hu y colaboradores, 2025). El acceso al test, por lo tanto, todavía depende de dónde se trata al paciente.

Cómo evitar la decisión con resultado incompleto

• Pedir el panel molecular en el diagnóstico, de forma refleja, para todo carcinoma no escamoso que pueda ser operado.
• Planificar la biopsia para obtener tejido suficiente para histología, inmunohistoquímica y test molecular.
• Si la muestra inicial falla, testar la pieza quirúrgica antes de definir el tratamiento adyuvante.
• Registrar en la historia clínica qué resultados ya llegaron y cuáles están pendientes antes de la reunión del equipo.
• No iniciar inmunoterapia de inducción mientras EGFR y ALK estén pendientes.

Qué testó ADAURA

ADAURA fue un estudio de fase III, doble ciego, que aleatorizó 682 pacientes en una proporción de 1 a 1 entre osimertinib y placebo después de la resección completa (Herbst y colaboradores, 2023). La quimioterapia adyuvante estaba permitida antes de la aleatorización, a criterio del médico y del paciente. La aleatorización se estratificó por el tipo de mutación, por el estadio y por la raza.

El osimertinib se administró en dosis de 80 mg por vía oral, una vez al día, hasta la recaída, un criterio de suspensión o el límite de 3 años (Herbst y colaboradores, 2023). El desenlace principal fue la supervivencia libre de enfermedad en el grupo de estadio II a IIIA. Los desenlaces secundarios incluyeron la supervivencia libre de enfermedad en toda la población de estadio IB a IIIA, la supervivencia global y la seguridad. La calidad de vida se midió con el cuestionario SF-36 (Majem y colaboradores, 2022).

Por qué placebo, y no quimioterapia

El control con placebo respondió a la pregunta "¿añadir el osimertinib después del estándar mejora el resultado?". No respondió si el osimertinib sustituye a la quimioterapia. Esa diferencia importa para la interpretación y vuelve más adelante, en la sección sobre la quimioterapia. Estudios asiáticos anteriores con gefitinib y erlotinib habían comparado el inhibidor con quimioterapia y mostrado ganancia de supervivencia libre de enfermedad, pero sin ganancia clara de supervivencia global en algunos de ellos (Zhang y Ou, 2022).

Lo que mostró el ADAURA

En el análisis actualizado, con fecha de corte en abril de 2022, la razón de riesgo para supervivencia libre de enfermedad en el estadio II a IIIA fue de 0,23, y la tasa a 4 años fue de 70 de cada 100 pacientes con osimertinib frente a 29 con placebo (Herbst y colaboradores, 2023). En toda la población de estadio IB a IIIA, la razón de riesgo fue de 0,27, con tasas a 4 años de 73 y 38 de cada 100 (Herbst y colaboradores, 2023).

El análisis de supervivencia global vino después. El resumen oficial de los autores relata que, tanto en el grupo de estadio II a IIIA como en la población general, el osimertinib redujo el riesgo de muerte en cerca de la mitad respecto al placebo (Tsuboi y colaboradores, 2024). Fue ese resultado el que llevó la pregunta del Dr. Alexei al centro: un paciente operado que no se hace la prueba de EGFR pierde una intervención que mostró aumento de supervivencia.

Sistema nervioso central y calidad de vida

La razón de riesgo para la supervivencia libre de enfermedad en el sistema nervioso central, en el estadio II a IIIA, fue de 0,24 (Herbst y colaboradores, 2023). Pero el mismo artículo muestra que 15 de las 18 recaídas en el sistema nervioso central del grupo osimertinib aparecieron después del fin o de la suspensión del tratamiento (Herbst y colaboradores, 2023). La calidad de vida se mantuvo estable a lo largo del tratamiento, sin diferencia clínicamente relevante respecto al placebo (Majem y colaboradores, 2022).

El subanálisis chino, con 159 pacientes, mostró resultados parecidos a los de la población global, con razón de riesgo de 0,23 para supervivencia libre de enfermedad en el estadio II a IIIA (Wang y colaboradores, 2024).

Desenlace	Osimertinib	Placebo	Fuente
Supervivencia libre de enfermedad a 4 años, estadio II a IIIA	70 de cada 100	29 de cada 100	Herbst 2023
Supervivencia libre de enfermedad a 4 años, estadio IB a IIIA	73 de cada 100	38 de cada 100	Herbst 2023
Razón de riesgo para recaída en el sistema nervioso central, estadio II a IIIA	0,24		Herbst 2023
Riesgo de muerte	reducido en cerca de la mitad		Tsuboi 2024
Completaron los 3 años planeados	66 de cada 100	41 de cada 100	Herbst 2023
Enfermedad pulmonar intersticial	11 pacientes, grados 1 y 2	ninguno	Herbst 2023

Cómo usar el osimertinib adyuvante

La dosis estudiada es de 80 mg por vía oral, una vez al día, durante hasta 3 años (Herbst y colaboradores, 2023). En el estudio, 66 de cada 100 pacientes del grupo osimertinib completaron los 3 años, frente a 41 en el grupo placebo, en parte porque la recaída terminó el tratamiento antes en el grupo placebo (Herbst y colaboradores, 2023).

Toxicidad que el equipo necesita conocer

Los eventos adversos más comunes fueron diarrea, paroniquia y piel seca (Herbst y colaboradores, 2023). La enfermedad pulmonar intersticial apareció en 11 pacientes, todos con grado 1 o 2 y ninguno fatal, y la prolongación del intervalo QT en el electrocardiograma se registró en 30 pacientes (Herbst y colaboradores, 2023). Fuera del estudio, hay reportes de enfermedad pulmonar intersticial grave después del osimertinib adyuvante, lo que refuerza la orientación al paciente para que reporte falta de aire nueva (Mitsuya y colaboradores, 2024).

• Electrocardiograma antes de empezar y durante el tratamiento, sobre todo con otros medicamentos que prolongan el QT.
• Atención a tos, falta de aire y fiebre, que pueden ser signos de neumonitis.
• Cuidado con la piel y las uñas desde el inicio, con hidratación y orientación sobre paroniquia.
• Revisión de las interacciones medicamentosas en la farmacia, ya que el tratamiento dura años.
• Consultas regulares para apoyar la adherencia, que es un desafío en quien se siente bien.

El valor de la supervivencia libre de enfermedad

Antes de que saliera la supervivencia global, hubo debate sobre el valor de la supervivencia libre de enfermedad como desenlace. Un panel internacional con metodología Delphi llegó a 32 afirmaciones de consenso sobre el valor de la supervivencia libre de enfermedad y del osimertinib adyuvante (Hardenberg y colaboradores, 2022). Para la enseñanza, la lección es útil: un desenlace intermedio puede ser relevante para el paciente, ya que aplazar la recidiva tiene valor propio, pero la ganancia de supervivencia global es la que cierra la discusión.

Quimioterapia, recidiva y enfermedad residual molecular

El osimertinib no eliminó la pregunta sobre la quimioterapia adyuvante. En ADAURA, la decisión de dar quimioterapia antes del osimertinib quedó en manos del médico, y el beneficio del osimertinib apareció con o sin quimioterapia previa (Herbst y colaboradores, 2023). Zhang y Ou defendieron que la quimioterapia con platino podría dispensarse cuando se use osimertinib durante 3 años, con posible excepción para tumores con alteraciones de RB (Zhang y Ou, 2022). Esa es una posición de autores, no el resultado de un estudio comparativo.

En el estadio IB, la duda es aún mayor. Un estudio coreano con 178 pacientes con adenocarcinoma de estadio IB con mutación de EGFR no encontró diferencia significativa de supervivencia libre de recidiva entre quienes recibieron y quienes no recibieron quimioterapia adyuvante, y los autores concluyen que la eficacia de la quimioterapia en ese grupo sigue siendo incierta (Park y colaboradores, 2025). La decisión, por eso, debe ser compartida y registrada.

La enfermedad residual molecular

Un análisis exploratorio de 220 pacientes del ADAURA estudió el ADN tumoral circulante en plasma para detectar enfermedad residual molecular (Herbst y colaboradores, 2025). La detección precedió a la recidiva clínica en una mediana de 4,7 meses, y la mayoría de los pacientes del grupo osimertinib con enfermedad detectable en la aleatorización tuvo la señal eliminada durante el tratamiento (Herbst y colaboradores, 2025). El estudio es exploratorio. No autoriza a detener el tratamiento con base en el análisis de sangre, pero ayuda a entender por qué algunas recidivas aparecen después de los 3 años.

Cuando la enfermedad vuelve

Un consenso internacional sobre recidiva durante o después del osimertinib adyuvante recomienda nueva biopsia de tejido para análisis histológico y molecular siempre que sea posible, con biopsia líquida cuando no se pueda obtener tejido (Mirza y colaboradores, 2023). El mismo panel recuerda que todavía no existe una prueba de enfermedad residual molecular validada clínicamente (Mirza y colaboradores, 2023). El razonamiento, una vez más, es de pistas: dónde volvió la enfermedad, cuándo volvió en relación con el tratamiento y qué biología tiene ahora.

Y en la enfermedad de estadio III irresecable

El estudio LAURA llevó el osimertinib a la consolidación después de la quimiorradioterapia en el estadio III irresecable. Una revisión sobre el tema relata una reducción fuerte del riesgo de metástasis a distancia o muerte con osimertinib en ese escenario (Luo y colaboradores, 2025). Ese es otro paciente y otra pregunta, pero refuerza la misma lección: el EGFR debe conocerse en todos los estadios.

Errores de razonamiento comunes

• Creer que la mutación de EGFR solo aparece en quien nunca fumó y dejar de hacer la prueba a fumadores.
• Cerrar el plan adyuvante solo con la estadificación, sin el resultado molecular.
• Iniciar inmunoterapia de inducción sin conocer EGFR y ALK.
• Tratar la supervivencia libre de enfermedad como sinónimo de curación.
• Olvidar el electrocardiograma y la orientación sobre síntomas respiratorios.

Cómo NEXO ayuda a entrenar ese razonamiento

En NEXO, el caso del día es ficticio, con presentación clínica real y hasta seis pistas progresivas, y tú propones el diagnóstico buscando el código en la CIE-10. El osimertinib adyuvante es un buen ejercicio porque la pista decisiva es un examen que hay que recordar, no un hallazgo que aparece solo. El post sobre diagnóstico diferencial muestra cómo organizar las pistas, y el post sobre toma de decisiones clínicas ayuda a pensar cuándo pedir cada examen.

Tres ejercicios con casos

Cambia la mutación. Di qué cambia si el informe mostrara inserción en el exón 20 en lugar de deleción del exón 19.

Cambia el estadio. Di cómo hablarías sobre la quimioterapia si el tumor fuera de estadio IB con 3,5 centímetros.

Cambia el tiempo. Di qué harías si la paciente tuviera una metástasis cerebral un año después de terminar los 3 años de osimertinib.

El post sobre incertidumbre diagnóstica ayuda a entrenar la conversación sobre beneficio y duda. Los límites de uso del juego están descritos en la página de economía de NEXO. Si investigas la enseñanza del razonamiento clínico, la página para Researcher explica cómo entrar en contacto. Los profesionales que escriben o revisan casos encuentran información en Curator y en Creators, y las instituciones pueden conocer la propuesta en la página para alianzas.

Preguntas frecuentes

¿El osimertinib adyuvante aumenta la supervivencia?

Sí. En el análisis final del ADAURA, el riesgo de muerte cayó cerca de la mitad en comparación con el placebo (Tsuboi y colaboradores, 2024).

¿Cuál es la dosis y durante cuánto tiempo?

En el estudio, 80 mg por vía oral una vez al día, durante hasta 3 años (Herbst y colaboradores, 2023). Consulta el prospecto de tu país antes de prescribir.

¿Quién debe hacerse la prueba de EGFR?

Todo carcinoma no escamoso operado que pueda recibir tratamiento adyuvante, independientemente del hábito de fumar. La prueba debe estar lista antes de la decisión sistémica.

¿El osimertinib sustituye a la quimioterapia?

El ADAURA comparó el osimertinib con placebo y permitió quimioterapia previa. No respondió si uno sustituye al otro, y la decisión sigue el estadio y el riesgo (Zhang y Ou, 2022).

¿El examen de ADN en sangre define cuándo parar?

Todavía no. El análisis de enfermedad residual molecular del ADAURA fue exploratorio, y no existe una prueba validada para esa decisión (Mirza y colaboradores, 2023).

Lista de verificación final

• Pedí EGFR, ALK y PD-L1 en el diagnóstico o en la pieza quirúrgica.
• Confirmé la resección completa y el estadio patológico.
• Verifiqué si la mutación es deleción del exón 19 o L858R.
• Discutí la quimioterapia adyuvante según el estadio.
• Expliqué el beneficio en recidiva y en supervivencia, sin prometer curación.
• Hice electrocardiograma y revisé interacciones.
• Orienté sobre piel, uñas, diarrea y síntomas respiratorios.
• Planifiqué el seguimiento con imagen, incluido después del final de los 3 años.

¿Quieres practicar el razonamiento con pistas progresivas? Juega el caso del día.

Referencias

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