Influenza: por que a vacina muda todo ano

Quase toda vacina do calendário é a mesma por décadas. A de influenza muda a cada temporada, e quem a recebe ouve todo ano que precisa voltar no ano seguinte. A explicação está no próprio vírus: as proteínas da superfície mudam aos poucos, de forma contínua, e os anticorpos da temporada anterior reconhecem cada vez pior as variantes novas (OMS, 2022).

Para acompanhar essa mudança, uma rede global de laboratórios vigia os vírus em circulação, e a Organização Mundial da Saúde (OMS) recomenda duas vezes por ano quais cepas entram na vacina, uma vez para cada hemisfério. A escolha é feita meses antes da temporada, porque fabricar a vacina leva tempo, e às vezes o vírus muda no caminho. O resultado é uma efetividade que varia de um ano para outro.

Este texto percorre a biologia da troca anual, o processo de escolha das cepas, os motivos dos descompassos, o que os números de efetividade mostram e por que os estudos observacionais sobre a vacina exigem leitura cuidadosa.

Principais pontos

• A deriva antigênica, o acúmulo gradual de mutações na hemaglutinina e na neuraminidase, obriga a atualizar a vacina e a vacinar todo ano (OMS, 2022; Krammer, 2018).
• A composição é decidida em fevereiro para o hemisfério norte e em setembro para o sul (Hampson, 2017), cerca de 6 a 8 meses antes de a vacina chegar ao uso (Morris, 2018).
• Com cepas sem correspondência, a vacina inativada ainda protegeu adultos, mas menos: 52 contra 65 de cada 100 com cepas correspondentes (Tricco, 2013).
• Mutações da cepa vacinal durante a produção em ovo podem reduzir a efetividade contra o H3N2 (Skowronski, 2014; Zost, 2017).
• Estudos observacionais antigos superestimaram o efeito da vacina na mortalidade de idosos pelo viés do vacinado saudável (Fireman, 2009).

Sumário

• Por que a vacina muda todo ano
• Como a OMS escolhe as cepas
• Quando a escolha erra: descompasso e adaptação ao ovo
• Efetividade variável: o que os números mostram
• Queda da proteção e vacinação repetida
• O viés do vacinado saudável
• Na prática: como orientar a vacinação anual
• Como o NEXO ajuda a treinar esse raciocínio
• Perguntas frequentes
• Take-home messages

Por que a vacina muda todo ano

O vírus influenza tem um genoma de RNA dividido em oito segmentos. Duas proteínas de superfície dominam a resposta imune: a hemaglutinina (HA), que liga o vírus à célula, e a neuraminidase (NA), que libera as partículas novas. Os anticorpos que neutralizam o vírus miram sobretudo a cabeça da HA (Krammer, 2018).

Deriva antigênica

A enzima que copia o RNA do vírus erra com frequência e não corrige os erros. A cada ciclo surgem mutações, e as que alteram os pontos da HA reconhecidos por anticorpos dão vantagem ao vírus numa população que já foi infectada ou vacinada. Esse acúmulo gradual de mutações na HA e na NA é a deriva antigênica. Uma ou poucas substituições perto dos sítios funcionais da cabeça da HA bastam para produzir uma deriva relevante (Krammer, 2018).

A cabeça da HA evolui mais depressa do que a haste e é imunodominante, isto é, concentra a resposta de anticorpos (Wu e Wilson, 2020). É uma combinação desfavorável: o sistema imune foca justamente a parte que mais muda. Por isso os anticorpos gerados contra o vírus de dois ou três anos atrás perdem afinidade pelo vírus atual.

A OMS resume a consequência prática: todos os vírus influenza sofrem deriva antigênica, o que exige vacinas novas e imunização anual (OMS, 2022).

Deriva e salto

A deriva é diferente do salto antigênico. O salto é uma troca drástica da HA, em geral pela mistura de segmentos de vírus de origens diferentes, e está ligado às pandemias, porque quase ninguém tem anticorpos contra a proteína nova (Krammer, 2018). A vacina sazonal lida com a deriva; o salto exige uma vacina pandêmica.

O peso da doença

A atualização anual se justifica pela carga da influenza. A OMS estima cerca de 1 bilhão de infecções por ano no mundo, de 3 a 5 milhões de quadros graves e de 290 mil a 650 mil mortes por causa respiratória. A cada temporada, a infecção atinge cerca de 1 em cada 5 crianças e 1 em cada 10 adultos sem vacina (OMS, 2022).

Em regiões temperadas as epidemias ocorrem no inverno. Nos trópicos a influenza pode circular o ano todo, com surtos irregulares (OMS, 2022).

Como a OMS escolhe as cepas

A escolha depende do Sistema Global de Vigilância e Resposta à Influenza (GISRS, na sigla em inglês). Em setembro de 2015, a rede reunia 143 centros nacionais de influenza em 113 países e 6 centros colaboradores da OMS (Hampson, 2017). Os centros nacionais coletam amostras de pacientes, isolam e sequenciam os vírus e enviam uma parte aos centros colaboradores, que fazem a caracterização antigênica.

Duas reuniões por ano

As reuniões de composição da vacina acontecem em fevereiro, para o inverno do hemisfério norte, e em setembro, para o do hemisfério sul. As recomendações para os dois hemisférios são separadas desde 1998 (Hampson, 2017). A OMS mantém a revisão duas vezes por ano por meio do GISRS (OMS, 2022).

Os especialistas comparam os vírus recentes com as cepas da vacina em uso. Um dos testes mais usados é a inibição da hemaglutinação (HI): soros de furões infectados com uma cepa e de pessoas vacinadas são postos diante dos vírus novos. Quando os anticorpos contra a cepa vacinal reagem mal com os vírus que estão se espalhando, a cepa é trocada. Entram também na conta dados genéticos, a proporção de cada grupo de vírus em circulação e a disponibilidade de vírus candidatos adequados para a produção (Hampson, 2017).

Uma aposta feita com antecedência

A escolha precisa sair cedo. Produzir uma vacina atualizada leva pelo menos 6 a 8 meses, o que obriga a decidir quase um ano antes do pico da temporada (Morris, 2018). As reuniões acontecem antes de a temporada em curso terminar, e variantes que surgem depois delas escapam da análise (Hampson, 2017).

Por isso a escolha é, na prática, uma previsão. Modelos de biologia evolutiva tentam antecipar quais grupos de vírus vão predominar com base nas mutações e na velocidade de crescimento de cada grupo. Segundo a revisão de Morris e colaboradores, esses modelos são promissores, mas ainda complementam a decisão dos especialistas (Morris, 2018).

Trivalente ou quadrivalente

A vacina costuma conter dois vírus A (H1N1 e H3N2) e um ou dois vírus B. A linhagem B/Yamagata deixou de ser detectada desde março de 2020, e por isso, nos Estados Unidos, por exemplo, as vacinas para 2024–25 voltaram a ser trivalentes (Grohskopf, 2024). A mesma recomendação mostra outro detalhe: as cepas de referência de H1N1 e H3N2 diferem entre as vacinas produzidas em ovo e as produzidas em células ou por tecnologia recombinante.

Quando a escolha erra: descompasso e adaptação ao ovo

Há duas formas principais de a vacina ficar desalinhada com o vírus. Na primeira, uma variante surge ou cresce depois da reunião. Na segunda, a cepa escolhida está certa, mas muda durante a fabricação (Hampson, 2017).

Cepas sem correspondência

Uma meta-análise reuniu 34 ensaios clínicos randomizados, 47 temporadas e 94.821 participantes para comparar a eficácia contra cepas correspondentes e sem correspondência. Em adultos, a vacina inativada trivalente teve eficácia de 52 de cada 100 (IC 95: 37 a 63) contra cepas sem correspondência e de 65 (54 a 73) contra cepas correspondentes. Em crianças de 6 a 36 meses, a vacina atenuada teve 54 contra 83 (Tricco, 2013).

O achado tem duas leituras. A proteção cai quando a correspondência é ruim. Mas a vacina segue útil, porque os anticorpos têm reação cruzada com vírus parecidos (Tricco, 2013). Um ano de descompasso reduz o benefício, sem zerá-lo.

A mutação dentro do ovo

A maior parte das vacinas inativadas ainda é produzida em ovos embrionados de galinha. Para crescer bem no ovo, o vírus pode acumular mutações que o adaptam a esse ambiente, e algumas delas caem justamente nos sítios reconhecidos por anticorpos.

A temporada 2012-13 no Canadá ilustrou o problema. A efetividade foi de 50 de cada 100 (IC 95: 33 a 63) no geral e de 41 contra o H3N2. A análise genética mostrou que os vírus em circulação continuavam parecidos com a cepa escolhida. O problema estava na cepa vacinal adaptada ao ovo, com mutações nos sítios antigênicos B (H156Q e G186V) e D (S219Y), que reduziram em 16 vezes o título de HI contra os vírus em circulação (Skowronski, 2014).

Em 2016-17 o mecanismo foi outro. Os vírus H3N2 do grupo 3C.2a tinham adquirido, em 2014-15, um sítio de glicosilação no sítio antigênico B. A cepa vacinal adaptada ao ovo perdeu esse sítio durante a produção, e os anticorpos de furões e de pessoas vacinadas neutralizaram mal os vírus em circulação (Zost, 2017).

É uma das razões para o interesse em vacinas produzidas em cultura de células e recombinantes, que dispensam o ovo e usam cepas de referência próprias (Grohskopf, 2024). A OMS lista a adaptação ao ovo entre os fatores que fazem a efetividade variar (OMS, 2022).

Efetividade variável: o que os números mostram

Eficácia é o efeito medido em ensaio clínico randomizado; efetividade é o efeito medido no mundo real, em estudos observacionais. Para a influenza, as duas variam com a temporada, a população, o subtipo dominante, a correspondência entre vacina e vírus e a adaptação ao ovo (OMS, 2022).

Por subtipo

A OMS reuniu estimativas de várias temporadas. Em adultos de 18 a 65 anos, a eficácia combinada da vacina trivalente em 12 temporadas foi de 59 de cada 100 (IC 95: 51 a 67). Por subtipo, a efetividade foi de 38 (31 a 44) contra o H3N2, de 65 contra o H1N1pdm09 e de 63 contra o vírus B (OMS, 2022). O H3N2 é o subtipo mais difícil: muda mais depressa, sofre mais com a adaptação ao ovo e predomina em temporadas mais graves para idosos.

O que os ensaios clínicos mostram

A revisão Cochrane em adultos saudáveis encontrou que a vacina inativada reduziu a influenza confirmada de 2,3 para 0,9 de cada 100 pessoas (RR 0,41). Seria preciso vacinar 71 adultos para evitar um quadro de influenza. A síndrome gripal caiu de 21,5 para 18,1 de cada 100, com 29 vacinados para evitar um episódio. O efeito sobre internação foi pequeno e incerto (14,7 contra 14,1 de cada mil; RR 0,96; IC 95: 0,85 a 1,08; baixa certeza), e quase nulo sobre dias de trabalho perdidos (Demicheli, 2018a).

Em idosos, a mesma equipe encontrou redução da influenza de 6 para 2,4 de cada 100 (RR 0,42), com 30 vacinados para evitar um episódio, e da síndrome gripal de 6 para 3,5 de cada 100, mas com baixa certeza. Os autores observam que os estudos observacionais em idosos foram historicamente de baixa qualidade e que há três décadas faltam ensaios elegíveis nessa faixa (Demicheli, 2018b).

Esses números ajudam a calibrar a conversa. A vacina reduz o risco de influenza, mas o benefício absoluto depende do risco basal: num adulto saudável, a chance de ter influenza numa temporada já é baixa. É a mesma lógica da taxa básica no diagnóstico. Em grupos com mais complicações, como idosos, gestantes e pessoas com doenças crônicas, cada episódio evitado vale mais.

Um exemplo do hemisfério sul

Um estudo combinou dados de oito países do hemisfério sul, na Oceania, no Sudeste Asiático e na América do Sul, e analisou 31.368 internações por síndrome respiratória aguda grave em 2023. A efetividade combinada contra internação por influenza foi de 51,9 de cada 100 (IC 95: 37,2 a 66,7), com grande variação entre países. Na rede da América do Sul, a estimativa foi de 43,9. Os autores notam ainda que, em 2023, a circulação na Nova Zelândia e na Tailândia fugiu do pico habitual de maio a julho do hemisfério sul (Gharpure, 2025).

Esses estudos usam o desenho caso-controle teste-negativo, em que os casos são pacientes com teste positivo para influenza e os controles são pacientes com o mesmo quadro clínico e teste negativo. O desenho e suas armadilhas serão tema do próximo texto da série.

Queda da proteção e vacinação repetida

Proteção que diminui na temporada

A proteção também cai ao longo da própria temporada. Num estudo da Kaiser Permanente na Califórnia com dados de 2010 a 2017, a chance de influenza aumentou cerca de 16 de cada 100 a cada 28 dias após a vacinação. Quem tinha sido vacinado de 42 a 69 dias antes teve chance 1,32 vez maior do que quem tinha sido vacinado de 14 a 41 dias antes (Ray, 2019).

Isso pesa na hora de escolher a data da campanha. Vacinar muito cedo pode deixar a pessoa com menos proteção no pico da temporada; vacinar tarde demais perde as semanas iniciais de circulação. A OMS recomenda vacinar todo ano antes do início da temporada. Em áreas tropicais e subtropicais com vários picos ou circulação o ano todo, a vacina deve ser dada antes do principal período de aumento da atividade, com base na vigilância local e na recomendação de composição mais recente da OMS, independentemente do hemisfério em que o país está (OMS, 2022).

Vacinar todo ano atrapalha?

Uma dúvida comum é se a vacinação repetida reduz a resposta. A meta-análise de Ramsay e colaboradores reuniu 20 estudos. Em comparação com a ausência de vacina, a vacinação na temporada atual aumentou a proteção em 62 de cada 100 contra o H1N1, em 45 contra o H3N2 e em 64 contra o B. Quem também tinha sido vacinado na temporada anterior teve proteção um pouco menor contra H3N2 e B do que quem foi vacinado só na atual, sem diferença para o H1N1 (Ramsay, 2019).

A conclusão dos autores é prática: vacinar na temporada atual é melhor do que deixar de vacinar, independentemente do histórico. A OMS chega à mesma conclusão a partir dos dados de vacinação repetida (OMS, 2022). O fenômeno interessa à pesquisa sobre o desenho de vacinas, mas está longe de ser motivo para pular o ano.

O viés do vacinado saudável

Boa parte da evidência sobre a vacina de influenza em idosos vem de estudos observacionais, que comparam quem se vacinou com quem não se vacinou. Os dois grupos diferem em muito mais do que a vacina, e isso pode criar um efeito aparente maior do que o real.

O teste fora da temporada

O estudo de Fireman e colaboradores mostrou o problema com clareza. Os autores acompanharam pessoas de 65 anos ou mais na Kaiser Permanente do norte da Califórnia entre 1996 e 2005, com 115.823 mortes. Se a vacina age pela proteção contra a influenza, só pode reduzir mortes quando o vírus circula. Mesmo assim, fora das semanas de influenza, os vacinados morriam bem menos: a razão de chances foi de 0,34 no início de novembro, antes da temporada, e subiu para 0,56 em janeiro, 0,67 em abril e 0,76 em agosto (Fireman, 2009).

Esse "efeito" fora da temporada só pode ser viés. Pessoas muito frágeis, perto do fim da vida, deixam de se vacinar, e por isso o grupo sem vacina concentra mais mortes por qualquer causa. Depois de descontar esse viés, o efeito líquido da vacina sobre a mortalidade geral foi de 4,6 de cada 100 (IC 95: 0,7 a 8,3), bem abaixo das estimativas de cerca de 50 que circulavam na época (Fireman, 2009).

Dois vieses em direções opostas

Uma revisão sistemática avaliou 23 estudos observacionais de efetividade e classificou 19 deles, 83 de cada 100, como de alto risco de viés. Dois vieses agem ao mesmo tempo. O viés do vacinado saudável infla a efetividade, porque quem se vacina tende a ter hábitos mais saudáveis e melhor acesso a cuidados. O confundimento por indicação puxa no sentido oposto, porque pessoas doentes recebem mais recomendação de vacina. Nos estudos analisados, o ajuste para fatores de confusão aumentou a efetividade estimada em 12 pontos para mortalidade, 9 para internação e 7 para síndrome gripal (Remschmidt, 2015).

A lição vale para além da influenza. O mesmo raciocínio aparece na avaliação de eventos adversos após vacina, em que a sequência no tempo engana, e na forma como vieses retrospectivos distorcem o julgamento. Desfechos que a vacina deveria afetar e desfechos que ela jamais poderia afetar ajudam a separar efeito de viés.

Na prática: como orientar a vacinação anual

A tabela resume as recomendações da OMS e os achados das fontes lidas. A composição da vacina é revista pela OMS a cada temporada, para cada hemisfério.

Tema	O que dizem as fontes	Consequência prática	Fonte
Repetição anual	Deriva na HA e na NA reduz o reconhecimento pelos anticorpos	Vacinar a cada temporada	OMS, 2022
Composição	Recomendação em fevereiro (norte) e setembro (sul)	Usar a recomendação mais recente da OMS para a temporada	Hampson, 2017
Correspondência ruim	Eficácia menor, com proteção cruzada	Vacinar mesmo em ano de descompasso	Tricco, 2013
Momento	Antes do início da temporada; nos trópicos, antes do principal período de atividade	Definir a data com a vigilância local	OMS, 2022
Queda na temporada	Chance de influenza sobe com o tempo desde a vacina	Evitar vacinar muito antes da circulação	Ray, 2019
Vacinação prévia	Vacinar na temporada atual supera ficar sem vacina	Manter a vacinação independentemente do histórico	Ramsay, 2019
Segurança	Vacinas inativadas com excelente perfil; dor local comum	Avisar sobre dor no local da aplicação	OMS, 2022

A conversa no consultório

"Tomei no ano passado e peguei gripe" é uma frase comum. Ela mistura três coisas: quadros respiratórios causados por outros vírus, a eficácia parcial da vacina e anos de descompasso. Explicar que a vacina reduz o risco, sem eliminá-lo, e que a cepa muda de um ano para outro costuma funcionar melhor do que prometer proteção total. As técnicas de recomendação presuntiva ou participativa e a compreensão de por que a dúvida aparece ajudam nessa hora.

A segurança também entra na conversa. As vacinas inativadas têm excelente perfil de segurança; dor no local da injeção aparece em 60 a 80 de cada 100 vacinados (OMS, 2022). Quem teve reação alérgica grave a uma vacina anterior precisa de avaliação, e o texto sobre anafilaxia após vacina resume quem tem mais risco.

Da recomendação da OMS aos programas

A OMS recomenda que todos os países considerem programas de vacinação sazonal contra a influenza. Para quem inicia ou amplia um programa, lista como grupos a considerar, sem ordem de prioridade, profissionais de saúde, pessoas com comorbidades, idosos e gestantes; crianças e outros grupos podem entrar conforme a carga de doença e a capacidade de cada sistema (OMS, 2022). O processo de decisão, do quadro da evidência à recomendação, e o papel do SAGE nas recomendações globais explicam por que a mesma evidência gera esquemas diferentes. Para o idoso, a vacina de influenza costuma ser oferecida junto com outras, como a de VSR. Pesar benefícios e danos com números absolutos ajuda a comunicar o que esperar.

Como o NEXO ajuda a treinar esse raciocínio

No NEXO, o caso do dia é fictício, com apresentação clínica real e até seis pistas progressivas, e você propõe o diagnóstico buscando o código na CID-10. Reconhecer uma síndrome gripal num idoso no meio do inverno, ou suspeitar de influenza fora da temporada habitual, é o tipo de raciocínio que as pistas treinam. Saber como o código da CID-10 é montado acelera a busca.

Os limites de uso do jogo estão descritos na página de economia do NEXO. Se você pesquisa ensino de raciocínio clínico, a página para pesquisadores explica como entrar em contato. Profissionais que escrevem ou revisam casos encontram informações na página de curadoria, e quem produz conteúdo de saúde pode conhecer a página de criadores.

Perguntas frequentes

Por que preciso tomar a vacina de influenza todo ano?

Por dois motivos. O vírus muda por deriva antigênica, e a vacina é atualizada para acompanhar as cepas em circulação (OMS, 2022). Além disso, a proteção diminui ao longo dos meses depois da vacinação (Ray, 2019).

Quem escolhe as cepas da vacina?

A OMS, com base nos dados da rede global de vigilância (GISRS), em reuniões de fevereiro para o hemisfério norte e de setembro para o hemisfério sul (Hampson, 2017).

Se a vacina errar a cepa, ela ainda protege?

Protege menos, mas protege. Em adultos, a eficácia foi de 52 de cada 100 contra cepas sem correspondência e de 65 contra cepas correspondentes (Tricco, 2013).

A vacina dá gripe?

A vacina inativada contém vírus inativado ou partes dele e é incapaz de causar influenza. Dor no local da injeção é comum (OMS, 2022). Quadros respiratórios depois da vacina costumam ser causados por outros vírus, e a coincidência no tempo engana.

Tomar a vacina todo ano diminui o efeito dela?

Em algumas temporadas, quem se vacinou nos dois anos teve proteção um pouco menor contra H3N2 e B do que quem se vacinou só no ano atual. Mesmo assim, vacinar na temporada atual protege mais do que deixar de vacinar (Ramsay, 2019).

Por que estudos antigos mostravam a vacina cortando pela metade a mortalidade de idosos?

Pelo viés do vacinado saudável: idosos mais frágeis se vacinavam menos. O efeito aparecia até fora da temporada de influenza, o que mostra que era viés (Fireman, 2009).

Take-home messages

• A deriva antigênica na HA e na NA obriga a atualizar a vacina e a vacinar todo ano.
• A OMS recomenda a composição em fevereiro para o norte e em setembro para o sul, com meses de antecedência.
• Descompasso e adaptação ao ovo reduzem a efetividade, sobretudo contra o H3N2, sem anular a proteção.
• O benefício absoluto depende do risco basal: é maior em quem tem mais chance de complicação.
• Vacinar na temporada atual supera ficar sem vacina, qualquer que seja o histórico.
• Estudos observacionais exigem atenção ao viés do vacinado saudável e ao confundimento por indicação.

Jogue o caso do dia no NEXO.

Referências

1. World Health Organization. Vaccines against influenza: WHO position paper – May 2022. Wkly Epidemiol Rec. 2022;97(19):185-208. Página da OMS.
2. Krammer F, Smith GJD, Fouchier RAM, Peiris M, et al. Influenza. Nat Rev Dis Primers. 2018;4(1):3. PMID 29955068. DOI 10.1038/s41572-018-0002-y.
3. Wu NC, Wilson IA. Influenza Hemagglutinin Structures and Antibody Recognition. Cold Spring Harb Perspect Med. 2020;10(8):a038778. PMID 31871236. DOI 10.1101/cshperspect.a038778.
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5. Morris DH, Gostic KM, Pompei S, Bedford T, et al. Predictive Modeling of Influenza Shows the Promise of Applied Evolutionary Biology. Trends Microbiol. 2018;26(2):102-118. PMID 29097090. DOI 10.1016/j.tim.2017.09.004.
6. Grohskopf LA, Ferdinands JM, Blanton LH, Broder KR, et al. Prevention and Control of Seasonal Influenza with Vaccines: Recommendations of the Advisory Committee on Immunization Practices – United States, 2024–25 Influenza Season. MMWR Recomm Rep. 2024;73(5):1-25. PMID 39197095. DOI 10.15585/mmwr.rr7305a1. Título original com travessão longo, trocado por meia-risca.
7. Tricco AC, Chit A, Soobiah C, Hallett D, et al. Comparing influenza vaccine efficacy against mismatched and matched strains: a systematic review and meta-analysis. BMC Med. 2013;11:153. PMID 23800265. DOI 10.1186/1741-7015-11-153.
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13. Ramsay LC, Buchan SA, Stirling RG, Cowling BJ, et al. The impact of repeated vaccination on influenza vaccine effectiveness: a systematic review and meta-analysis. BMC Med. 2019;17(1):9. PMID 30626399. DOI 10.1186/s12916-018-1239-8.
14. Remschmidt C, Wichmann O, Harder T. Frequency and impact of confounding by indication and healthy vaccinee bias in observational studies assessing influenza vaccine effectiveness: a systematic review. BMC Infect Dis. 2015;15:429. PMID 26474974. DOI 10.1186/s12879-015-1154-y.
15. Fireman B, Lee J, Lewis N, Bembom O, et al. Influenza vaccination and mortality: differentiating vaccine effects from bias. Am J Epidemiol. 2009;170(5):650-656. PMID 19625341. DOI 10.1093/aje/kwp173.
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