Периоперационный пембролизумаб при раке легкого: KEYNOTE-671

Водитель автобуса 62 лет, бывший курильщик, проходит компьютерную томографию грудной клетки из-за небольшой кровохарканья. Исследование показывает образование 5 см в верхней доле правого лёгкого с увеличенными лимфоузлами средостения на той же стороне. Биопсия при бронхоскопии подтверждает плоскоклеточный рак, и пункция лимфоузла средостения положительна. Стадирование не показывает отдалённых метастазов. На мультидисциплинарной встрече хирург считает, что опухоль можно удалить лобэктомией. Онколог напоминает, что пациент принимает метотрексат от ревматоидного артрита и что молекулярный профиль ещё не готов. Сцена вымышленная и написана для обучения.

В этом тексте клинический случай служит сценарием для отработки клинического мышления для студентов и медицинских работников. Тема — периоперационный пембролизумаб при резектабельном немелкоклеточном раке лёгкого, изученный в исследовании KEYNOTE-671. Задача — объединить стадию, резектабельность, молекулярный профиль и противопоказания до выбора иммунотерапии. Текст не заменяет протокол вашего учреждения и решение мультидисциплинарной команды. Если вы играете в случай дня в NEXO, вы узнаете этот вызов: решать по подсказкам, которые поступают по очереди.

Главные пункты

• Схема KEYNOTE-671 объединяет 4 цикла пембролизумаба с химиотерапией до операции и до 13 циклов пембролизумаба после.
• Выживаемость без событий улучшилась, отношение рисков 0,58 в первом промежуточном анализе.
• Во втором промежуточном анализе общая выживаемость также улучшилась: отношение рисков 0,72 и 71 процент против 64 процентов живых через 36 месяцев.
• Исследование исключало людей с активным аутоиммунным заболеванием, требовавшим системного лечения в предыдущие 2 года, и тех, кому требовалась иммуносупрессия.
• Молекулярный тест в исследовании не был обязательным, и пациентов с изменениями EGFR или ALK вошло мало.
• FDA одобрила показание 16/10/2023, а комитет EMA дал положительное заключение 22/02/2024.

Почему это сценарий для отработки мышления

Ещё недавно пациент с операбельным раком лёгкого II или III стадии получал операцию и химиотерапию до или после операции. Иммунотерапия вошла в этот сценарий двумя путями. Один — иммунотерапия только после операции, как в исследованиях адъювантного атезолизумаба и пембролизумаба (Wakelee и соавторы, 2023). Другой — иммунотерапия с химиотерапией только до операции, как в исследовании CheckMate 816 с ниволумабом (Clementi и соавторы, 2025). KEYNOTE-671 проверял сумму двух фаз, до и после операции (Wakelee и соавторы, 2023) (Deboever и Zhang, 2023).

Выбор между этими стратегиями зависит от многих подсказок одновременно: стадии, реальной вероятности полной резекции, молекулярного профиля, гистологии, сопутствующих заболеваний пациента и его предпочтений. Пост о признаках, симптомах и истории помогает не забыть ревматоидный артрит водителя, а пост о принятии клинических решений напоминает, что молекулярный профиль должен быть готов до решения.

Чему учит сцена

Сцена тренирует шесть привычек. Первая — подтвердить стадию, включая лимфоузлы средостения. Вторая — решить резектабельность командой. Третья — дождаться молекулярного профиля до начала иммунотерапии. Четвёртая — искать противопоказания, такие как аутоиммунное заболевание и иммуносупрессия. Пятая — спланировать всю последовательность с датами операции и адъювантной фазы. Шестая — следить за иммуноопосредованными нежелательными явлениями на всех фазах.

Что остаётся за рамками

Текст не разбирает подробно адъювантный алектиниб при ALK-положительном раке, о котором шёл разговор в первом тексте этой серии. Он также не сравнивает подробно все доступные периоперационные схемы. Пост о диагностической неопределённости помогает, когда молекулярный профиль задерживается и команде нужно решить, ждать ли.

Кто подходит: стадия, резектабельность и молекулярный профиль

Стадия

В исследование KEYNOTE-671 включали взрослых с немелкоклеточным раком легкого без предшествующего лечения, II, IIIA или IIIB стадии с N2 по восьмому изданию системы стадирования, признанных резектабельными после хирургической оценки (Wakelee и соавторы, 2023). В инструкции FDA указана схема для резектабельных опухолей размером 4 см и более или с положительным лимфоузлом (инструкция Keytruda от 04/2026). Европейское показание говорит о II, IIIA или IIIB стадиях (T3-4N2) с высоким риском рецидива (отчет об оценке EMA, 2024). Герой сцены с опухолью 5 см и положительным медиастинальным лимфоузлом на той же стороне подходит под оба текста.

Резектабельность

Решение о том, что резектабельно, принимает команда, а не один человек. Обзор 2026 года напоминает, что исследование фазы 2 дает первоначальные данные, чтобы мультидисциплинарная команда могла назначить неоадъювантную химиоиммунотерапию при заболевании на границе резектабельности (Patel и соавторы, 2026). Тот же обзор напоминает, что девятое издание стадирования меняет классификацию лимфоузлов и должно влиять на это решение (Patel и соавторы, 2026). Другой обзор подчеркивает мультидисциплинарное сотрудничество и индивидуальный план, чтобы уравновесить эффективность, выполнимость операции, токсичность и стоимость (Kim и Lee, 2026). Пост о межпрофессиональном клиническом мышлении показывает, как этот разговор работает на практике.

Молекулярный профиль

В KEYNOTE-671 EGFR и ALK тестировали локально по усмотрению исследователя (Wakelee и соавторы, 2023). Поскольку тест не был обязательным, пациентов с этими изменениями вошло мало, и исследование не позволяет делать выводы по этой группе (Wakelee и соавторы, 2023). Исследования индукционной иммунотерапии исключали опухоли с изменениями EGFR или ALK (Lavaud и соавторы, 2024). Поэтому молекулярный профиль должен быть готов до принятия решения. Итальянская группа экспертов говорит о периоперационной химиоиммунотерапии при опухолях без зависимости от онкогена (de Marinis и соавторы, 2025). Пост о дифференциальной диагностике помогает сохранять варианты открытыми, пока не придет результат.

Противопоказания

В исследование не включали людей с активным аутоиммунным заболеванием, требовавшим системного лечения в предыдущие 2 года, и людей с состоянием, требовавшим иммуносупрессии (инструкция Keytruda от 04/2026). В инструкции нет абсолютных противопоказаний, но есть предупреждение о серьезных и фатальных иммуноопосредованных реакциях (инструкция Keytruda от 04/2026). Герой принимает метотрексат при ревматоидном артрите, что исключило бы его из исследования. Это не запрещает лечение, но требует разговора с ревматологом и с пациентом о риске обострения болезни и о том, что данных исследования для человека, подобного ему, нет. Пост о диагностической паузе помогает сделать эту остановку перед первой инфузией.

Что проверял KEYNOTE-671

Дизайн

KEYNOTE-671 было рандомизированным двойным слепым плацебо-контролируемым исследованием фазы 3 (Spicer и соавторы, 2024). С апреля 2018 по декабрь 2021 года оценили 1364 человека и рандомизировали 797, 397 в группу пембролизумаба и 400 в группу плацебо (Wakelee и соавторы, 2023). Рандомизация была стратифицирована, среди прочих факторов, по региону, Восточная Азия или нет (Wakelee и соавторы, 2023).

Неоадъювантная фаза

Фаза до операции включала 4 цикла пембролизумаба 200 мг или плацебо внутривенно каждые 3 недели (Spicer и соавторы, 2024). Вместе все получали цисплатин 75 мг/м² каждые 3 недели (Spicer и соавторы, 2024). При плоскоклеточной гистологии получали гемцитабин 1000 мг/м² в дни 1 и 8 циклов длительностью 3 недели, а при неплоскоклеточной гистологии получали пеметрексед 500 мг/м² каждые 3 недели (Spicer и соавторы, 2024).

Операция

Операция — лобэктомия, билобэктомия, пневмонэктомия или резекция в манжете — должна была быть выполнена не позднее 20 недель после первой неоадъювантной дозы (Spicer и соавторы, 2024). Визуализация выполнялась после неоадъювантного этапа, но опухоли формально не перестадировались перед операцией (Wakelee и соавторы, 2023). Лучевая терапия применялась в отдельных ситуациях (Wakelee и соавторы, 2023).

Адъювантный этап

Этап после операции начинался через 4–12 недель после вмешательства: пембролизумаб 200 мг или плацебо каждые 3 недели до 13 циклов (Wakelee и соавторы, 2023). Первичными конечными точками были выживаемость без событий и общая выживаемость (Wakelee и соавторы, 2023). Большой патоморфологический ответ с долей жизнеспособных опухолевых клеток до 10 процентов и полный патоморфологический ответ были ключевыми вторичными конечными точками (Wakelee и соавторы, 2023).

Что показало исследование KEYNOTE-671

Операция и резекция

В группе пембролизумаба 79,4 процента underwent операцию в рамках исследования, и 66,9 процента получили хотя бы одну адъювантную дозу (Wakelee и соавторы, 2023). Среди оперированных полная резекция составила 92,0 процента при пембролизумабе и 84,2 процента при плацебо (Wakelee и соавторы, 2023). В инструкции указано, что 6 процентов получавших пембролизумаб и 4,3 процента получавших плацебо не были оперированы из-за нежелательных реакций (инструкция Keytruda от 04/2026).

Первый промежуточный анализ

Через 24 месяца 62,4 процента в группе пембролизумаба были живы без событий против 40,6 процента в группе плацебо (Wakelee и соавторы, 2023). Отношение рисков для выживаемости без событий составило 0,58 при 95-процентном доверительном интервале от 0,46 до 0,72 (Wakelee и соавторы, 2023). Большой патоморфологический ответ составил 30,2 процента против 11,0 процента, а полный патоморфологический ответ — 18,1 процента против 4,0 процента (Wakelee и соавторы, 2023). В этом анализе общая выживаемость ещё не пересекла порог значимости (Wakelee и соавторы, 2023).

Второй промежуточный анализ

При медиане наблюдения около 3 лет пембролизумаб улучшил общую выживаемость с отношением рисков 0,72 и интервалом от 0,56 до 0,93 (Spicer и соавторы, 2024). Через 36 месяцев были живы 71 процент в группе пембролизумаба и 64 процента в группе плацебо (Spicer и соавторы, 2024). Медиана выживаемости без событий составила 47,2 месяца против 18,3 месяца при отношении рисков 0,59 (Spicer и соавторы, 2024). Кривые выживаемости начали расходиться примерно к 16-му месяцу (Spicer и соавторы, 2024).

В таблице приведены основные цифры.

Показатель	Пембролизумаб	Плацебо	Источник
Выживаемость без событий через 24 месяца	62,4 процента	40,6 процента	(Wakelee и соавторы, 2023)
Полный патоморфологический ответ	18,1 процента	4,0 процента	(Wakelee и соавторы, 2023)
Полная резекция среди оперированных	92,0 процента	84,2 процента	(Wakelee и соавторы, 2023)
Живы через 36 месяцев	71 процент	64 процента	(Spicer и соавторы, 2024)
Отношение рисков для общей выживаемости	0,72 (0,56–0,93)	Референс	(Spicer и соавторы, 2024)

Подгруппы

Относительная польза росла с экспрессией PD-L1: отношение рисков для выживаемости без событий составило 0,42 при показателе 50 процентов и выше, 0,51 при 1–49 процентах и 0,77 при показателе ниже 1 процента (Wakelee и соавторы, 2023). Во всех случаях отношение рисков было в пользу пембролизумаба, но подгруппы были небольшими (Wakelee и соавторы, 2023). В explorаторном анализе 239 пациентов со стадией II умерли 29 из 118 получавших пембролизумаб и 42 из 121 получавших только химиотерапию, отношение рисков 0,69 при интервале от 0,43 до 1,11 (Tsuboi и соавторы, 2026). Этот интервал включает значение 1, поэтому результат для стадии II неопределён. Есть также анализ японских участников (Tsuboi и соавторы, 2026, японские участники).

Вопрос, на который исследование не отвечает

Поскольку до и после операции руки были разными, исследование не говорит, какая доля пользы приходится на адъювантную фазу (Deboever и Zhang, 2023). Остаётся вопрос, даёт ли объединение неоадъювантной и адъювантной фаз пользу сверх каждой из них по отдельности (Deboever и Zhang, 2023). В одном обзоре напоминают, что CheckMate 816, только неоадъювантный, тоже показал выигрыш в общей выживаемости за 5 лет (Clementi и коллеги, 2025).

Патологический ответ и биомаркеры

Один поисковый анализ показал пользу в выживаемости без событий при применении пембролизумаба как у тех, у кого был большой патологический ответ, так и у тех, у кого его не было, и то же самое для полного патологического ответа (Wakelee и коллеги, 2023). Это значит, что отсутствие полного ответа в препарате само по себе не позволяет заключить, что лечение не удалось. Тем не менее ответ в препарате — полезная подсказка для разговора с пациентом о риске рецидива. Циркулирующая опухолевая ДНК — ещё один кандидат для выбора решения после операции (Deboever и Zhang, 2023). В CheckMate 816 ни у одного пациента с всё ещё положительной циркулирующей опухолевой ДНК после неоадъювантной фазы не было полного патологического ответа (Deboever и Zhang, 2023). По мнению авторов другого обзора, стадия, биология опухоли, патологический ответ и биомаркеры, такие как циркулирующая опухолевая ДНК, должны всё больше определять выбор между стратегиями, которые образуют непрерывный ряд и не конкурируют между собой (Patel и коллеги, 2026). Эти биомаркеры пока не входят в показания инструкции.

Как применять периоперационный пембролизумаб

Доза и длительность

Инструкция указывает для рака лёгкого 200 мг каждые 3 недели или 400 мг каждые 6 недель (инструкция Keytruda от 04/2026). Снижения дозы пембролизумаба не предусмотрено (инструкция Keytruda от 04/2026). Тем, у кого на неоадъювантной фазе прогрессирование болезни или неприемлемая токсичность, связанная с пембролизумабом, не следует получать адъювантную фазу (инструкция Keytruda от 04/2026).

Токсичность

В первом анализе нежелательные явления 3-й степени или выше, связанные с лечением, наблюдались у 44,9 процента группы пембролизумаба и у 37,3 процента группы плацебо (Wakelee и коллеги, 2023). Возможно иммуноопосредованные явления и реакции на инфузию наблюдались у 25,3 процента и у 10,5 процента (Wakelee и коллеги, 2023). Умерли от любой причины в течение 30 дней после операции 6 пациентов из группы пембролизумаба, 1,8 процента, и 2 из группы плацебо, 0,6 процента (Wakelee и коллеги, 2023). На неоадъювантной фазе фатальные нежелательные реакции возникли у 1,3 процента, а окончательная отмена какого-либо препарата из-за нежелательной реакции произошла у 18 процентов (инструкция Keytruda от 04/2026). На адъювантной фазе у 14 процентов были серьёзные нежелательные реакции, и 12 процентов отменили пембролизумаб из-за нежелательной реакции (инструкция Keytruda от 04/2026).

За чем следить

Наблюдение следует предупреждениям инструкции. Пункты ниже обобщают главное.

• Иммуноопосредованный пневмонит, более частый у тех, кто получал облучение грудной клетки.
• Гипотиреоз и другие изменения щитовидной железы, с заместительной гормональной терапией при показаниях.
• Диарея и колит, гепатит и изменения функции почек.
• Отмена при серьёзных реакциях 3-й степени и окончательное прекращение при 4-й степени или при рецидивирующих.
• Окончательное прекращение, если не удаётся снизить преднизон до 10 мг в день или меньше за 12 недель.
• Контрацепция, поскольку препарат может причинить вред плоду.

Пункты взяты из инструкции (инструкция Keytruda от 04/2026). Иммуноопосредованный пневмонит возник у 3,4 процента пациентов базы безопасности, а гипотиреоз у 8 процентов (инструкция Keytruda от 04/2026). Пост о клиническом ухудшении в отделении помогает распознать ухудшение состояния госпитализированного пациента во время лечения.

В реальной жизни

Национальное когортное исследование в США показало пользу химиоиммунотерапии до или после операции, но в 2023 году менее 30 процентов потенциально подходящих пациентов её получили (Desai и соавторы, 2025). Обзоры о роли иммунотерапии при резектабельном заболевании также обсуждают безопасность операции после иммунотерапии (Dunne и соавторы, 2024). Дискуссия о химиотерапии до или после операции давняя, и в ней ещё есть открытые вопросы (Murakami, 2024).

Регуляторный статус: FDA и EMA

FDA

Keytruda имеет BLA 125514 в FDA, первоначальное одобрение 04/09/2014 (Drugs@FDA, BLA 125514). Дополнение по эффективности S-139, добавившее периоперационное применение при резектабельном раке лёгкого, было одобрено 16/10/2023 (Drugs@FDA, BLA 125514) (письмо FDA об одобрении от 16/10/2023). Текущая инструкция пересмотрена в 04/2026 (инструкция Keytruda от 04/2026).

EMA

В EMA Keytruda получила положительное заключение 20/05/2015 и разрешение на продажу 17/07/2015 (страница Keytruda на сайте EMA). Расширение показания для схемы KEYNOTE-671 рассматривалось в процедуре II/0134, заключение комитета по лекарственным средствам для человека от 22/02/2024 (отчёт об оценке EMA, 2024). Европейское показание ограничивает применение резектабельным раком с высоким риском рецидива, критерии отбора приведены в разделе 5.1 краткой характеристики лекарственного средства (отчёт об оценке EMA, 2024).

Как NEXO помогает тренировать это рассуждение

В NEXO случай дня вымышленный, с реальной клинической картиной и до шести последовательных подсказок, и вы предлагаете диагноз, ища код в МКБ-10. Периоперационная иммунотерапия — хорошее упражнение, потому что правильное решение зависит от объединения подсказок от разных людей в команде. Пост об обучении на основе клинических случаев объясняет, почему такой формат закрепляет знания.

Три упражнения со случаями

Смените мишень. Скажите, что изменится, если молекулярный профиль покажет перестройку ALK.

Смените аутоиммунное заболевание. Скажите, о чём вы спросите, если у пациента активная болезнь Крона и он получает иммунобиологический препарат.

Смените операцию. Скажите, что вы сделаете, если резекция была неполной, с поражённым краем.

Пост о симуляции приёма помогает тренировать разговор с пациентом о пользе, токсичности и неопределённости.

Ограничения использования игры описаны на странице Экономика NEXO. Если вы исследуете обучение клиническому рассуждению, страница для Researcher объясняет, как связаться. Специалисты, которые пишут или проверяют случаи, найдут информацию в разделах Curator и Creators, а учреждения могут узнать о предложении на странице для партнёрств.

Частые вопросы

Улучшает ли периоперационный пембролизумаб выживаемость?

Да. Во втором промежуточном анализе отношение рисков для общей выживаемости составило 0,72 (Spicer и соавторы, 2024).

Какова доза?

200 мг внутривенно каждые 3 недели, 4 цикла с химиотерапией до операции и до 13 циклов после (Wakelee и соавторы, 2023). Инструкция также допускает 400 мг каждые 6 недель (инструкция Keytruda от 04/2026).

Нужен ли результат EGFR и ALK до начала?

Да. В исследование почти не включали опухоли с этими изменениями, а исследования индукционной иммунотерапии их исключали (Wakelee и соавторы, 2023) (Lavaud и соавторы, 2024).

Может ли получить пациент с аутоиммунным заболеванием?

Такие люди были исключены из исследования, если заболевание было активным и требовало системного лечения в предыдущие 2 года (инструкция Keytruda от 04/2026). Решение должно быть индивидуальным.

Отрицательный PD-L1 препятствует лечению?

Нет по инструкции. Польза была меньше при показателе ниже 1 процента, но отношение рисков всё равно было в пользу пембролизумаба (Wakelee и соавторы, 2023).

Финальный чек-лист

• Я подтвердил стадию и лимфоузлы средостения.
• Я обсудил резектабельность на мультидисциплинарной встрече.
• Я дождался EGFR, ALK и PD-L1 перед началом.
• Я проверил аутоиммунные заболевания и иммуносупрессию.
• Я назначил 4 цикла с цисплатином и партнёром по гистологии.
• Я назначил операцию в пределах окна схемы.
• Я спланировал адъювантную фазу до 13 циклов.
• Я объяснил иммуноопосредованные симптомы и контрацепцию.

Хотите потренировать рассуждение с последовательными подсказками? Сыграйте в случай дня.

Источники

1. Clementi TD, Colonese F, Canova S, et al. Perioperative Chemo/Immunotherapies in Lung Cancer: A Critical Review on the Value of Perioperative Sequences. Curr Oncol. 2025. PMID 40710207.
2. Deboever N, Zhang J. The opportunities and challenges of perioperative therapy of localized non-small cell lung cancer-thoughts from the KEYNOTE-671 trial. Transl Lung Cancer Res. 2023. PMID 38090518.
3. Desai A, Schwed K, Kalesinskas L, et al. Clinical Outcomes of Perioperative Immunotherapy in Resectable Non-Small Cell Lung Cancer. JAMA Netw Open. 2025. PMID 40587130.
4. Dunne EG, Fick CN, Isbell JM, et al. The Emerging Role of Immunotherapy in Resectable Non-Small Cell Lung Cancer. Ann Thorac Surg. 2024. PMID 38316378.
5. European Medicines Agency. Assessment report. Keytruda. Procedure No. EMEA/H/C/003820/II/0134. 22/02/2024. Официальный источник.
6. European Medicines Agency. Keytruda | European Medicines Agency (EMA). Проверено 24/10/2026. Официальный источник.
7. Food and Drug Administration. BLA 125514/S-139. SUPPLEMENT APPROVAL. Письмо об одобрении от 16/10/2023. Официальный источник.
8. Food and Drug Administration. Drugs@FDA: FDA-Approved Drugs. BLA 125514, Keytruda. Проверено 24/10/2026. Официальный источник.
9. Kim DK, Lee JE. Challenges and Controversies in Perioperative Immunotherapy in Early-Stage Non-small Cell Lung Cancer: An Optimistic Perspective. Tuberc Respir Dis (Seoul). 2026. PMID 41713848.
10. Lavaud P, Bortolot M, Zullo L, et al. Early-Stage Non-Small Cell Lung Cancer: New Challenges with Immune Checkpoint Blockers and Targeted Therapies. Cancers (Basel). 2024. PMID 39199552.
11. Merck Sharp & Dohme. KEYTRUDA® (пембролизумаб), раствор для внутривенного введения. Инструкция пересмотрена в 04/2026. Официальный источник.
12. Murakami S. Will perioperative pembrolizumab treatment change perioperative treatment strategies for resectable non-small cell lung cancer? Transl Lung Cancer Res. 2024. PMID 38404997.
13. Patel A, Wakeam E, Josephides E, et al. Neoadjuvant chemoimmunotherapy in non-small cell lung cancer: evolving resectability criteria, biomarker-driven postoperative management, and emerging therapeutic strategies. J Immunother Cancer. 2026. PMID 41638870.
14. Spicer JD, Garassino MC, Wakelee H, et al. Neoadjuvant pembrolizumab plus chemotherapy followed by adjuvant pembrolizumab compared with neoadjuvant chemotherapy alone in patients with early-stage non-small-cell lung cancer (KEYNOTE-671): a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet. 2024. PMID 39288781.
15. Tsuboi M, Saji H, Okada M, et al. Perioperative Pembrolizumab in Japanese Participants With Early-Stage NSCLC: Subgroup Analysis From KEYNOTE-671. JTO Clin Res Rep. 2026. PMID 42774586.
16. Tsuboi M, Wakelee H, Garassino MC, et al. A Subgroup Analysis of Perioperative Pembrolizumab in Clinical Stage II Non-Small-Cell Lung Cancer from the Randomized KEYNOTE-671 Study. Eur J Cardiothorac Surg. 2026. PMID 41875364.
17. Wakelee H, Liberman M, Kato T, et al. Perioperative Pembrolizumab for Early-Stage Non-Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med. 2023. PMID 37272513.
18. de Marinis F, Ardizzoni A, Attili I, et al. Perioperative Chemo-Immunotherapy in Non-Oncogene-Addicted Resectable Non-Small Cell Lung Cancer (NSCLC): Italian Expert Panel Meeting. Curr Oncol. 2025. PMID 39996910.