Рак желудка: HER2, PD-L1 (CPS) и MSI

Мужчина 64 лет обращается в отделение неотложной помощи с утомляемостью и тёмным стулом. Эндоскопия выявляет изъязвлённое поражение в антральном отделе, а биопсия подтверждает аденокарциному желудка. Компьютерная томография обнаруживает узлы в печени и увеличенные лимфоузлы в забрюшинном пространстве. Патологическое заключение приходит с гистологическим типом и строкой о HER2, но в нём нет ни слова о PD-L1 и о нестабильности микросателлитов. Семья хочет знать, когда начнётся химиотерапия, а ординатор хочет знать, можно ли начинать уже сейчас. Сцена вымышленная и написана для обучения.

Этот текст использует клинический случай как сценарий клинического рассуждения для студентов и медицинских работников. Тема — выбор терапии первой линии при распространённом раке желудка на основе трёх биомаркеров: HER2, PD-L1, измеряемого по комбинированному положительному баллу (CPS), и нестабильности микросателлитов (MSI). Вопрос, который доктор Алексей предложил для серии, прост: какие биомаркеры должны быть доступны до решения о первой линии и что меняется при каждом результате? Текст не заменяет руководство вашей страны и протокол вашего учреждения. Если вы играете в случай дня в NEXO, вы уже знаете, что недостающая подсказка обычно и есть та, что определяет тактику.

Главные пункты

• При распространённом раке желудка HER2, PD-L1 (CPS) и MSI или дефицит репарации несоответствия (dMMR) должны быть готовы до первой линии или как минимум запрошены в одном заказе.
• Исследование ToGA установило трастузумаб с химиотерапией для HER2-положительных опухолей, с большей выгодой при высокой экспрессии.
• CheckMate 649 показало, что ниволумаб с химиотерапией продлевает выживаемость, причём польза сосредоточена в опухолях с более высоким CPS.
• KEYNOTE-859 показало сходный результат с пембролизумабом, также более сильный при CPS 10 и выше.
• Опухоли с высокой нестабильностью микросателлитов образуют небольшую группу, очень чувствительную к иммунотерапии.
• Исследования PD-L1 не взаимозаменяемы, и в образце должно быть достаточно ткани для всех тестов.

Почему это сценарий рассуждения

Долгое время первая линия при метастатическом раке желудка была почти всегда одной и той же: фторпиримидин с производным платины. Результат был скромным. Статья о CheckMate 649 в Nature напоминает, что при стандартной химиотерапии у большинства пациентов с HER2-отрицательной аденокарциномой пищеводно-желудочного перехода была прогрессия, и они умирали менее чем за год (Shitara и соавторы, 2022). Эта картина изменилась, потому что опухоль стали делить по биологии, и каждая подгруппа получила свой вариант.

Перемена принесла новую ловушку. Раньше для начала было достаточно гистологического диагноза. Теперь правильное лечение зависит от трёх ответов, которых нет ни на эндоскопии, ни на томографии. Если заключение приходит неполным и команда начинает, не дождавшись, пациент может упустить шанс получить антитело, которое принесло бы ему наибольшую пользу. Если команда ждёт слишком долго, пациент с симптомами ухудшается. Клиническое рассуждение здесь не в заучивании исследований, а в организации последовательности: запросить всё сразу, знать, что делать, пока результат не пришёл, и толковать каждое число в рамках исследования, которое его подтвердило.

Есть и проблема языка. Исследования используют разные пороги, разные популяции и разные тесты иммуногистохимии. Кто читает только заголовок, может решить, что каждый HER2-отрицательный пациент много выигрывает от иммунотерапии, а это не так. Кто читает только подгруппу, может решить, что при низком CPS пользы нет вовсе, что тоже спорно. Пост о принятии клинических решений как раз об этом равновесии между назначением анализа и пониманием того, что он меняет.

Что делает эту ошибку лёгкой

Нехватка времени реальна. Пациент с кровотечением, анемией и потерей веса, кажется, не может ждать заключений. Во многих учреждениях запрос на PD-L1 и MSI зависит от отдельной формы, внешней лаборатории или разрешения страховой компании. Каждый из этих этапов может задержать результат на недели. Выход — относиться к биомаркерам как к части диагностики, а не как к последующему шагу. Пост о ошибках стадирования при раке желудка показывает, что многие неверные решения начинаются с неполного обследования.

Три биомаркера и на какой вопрос отвечает каждый из них

Каждый биомаркер отвечает на свой вопрос. Такой подход помогает избежать распространённой путаницы, когда кажется, что все они измеряют одно и то же.

• HER2 отвечает на вопрос, зависит ли опухоль от рецептора 2 фактора роста эпидермиса человека. При положительном результате появляется возможность назначить трастузумаб вместе с химиотерапией.
• PD-L1 по CPS оценивает, насколько опухоль и окружающие воспалительные клетки экспрессируют лиганд 1 запрограммированной смерти. Он помогает оценить величину пользы от ингибиторов PD-1.
• MSI или dMMR выявляет опухоли с дефектом репарации ДНК, которые накапливают мутации и обычно хорошо заметны для иммунной системы.

Обзор Röcken о предиктивных биомаркерах при раке желудка обобщает логику: опухоли с нестабильностью микросателлитов и опухоли, положительные по вирусу Эпштейна — Барр, часто экспрессируют молекулы иммунных контрольных точек, такие как PD-L1, а геномно стабильные опухоли могут иметь изменения клаудина 18.2 (Röcken, 2023). Тот же автор предупреждает, что большинство этих биомаркеров страдают от гетерогенности внутри опухоли и что адекватный забор ткани имеет решающее значение.

В каком порядке запрашивать

Нет такого порядка, при котором один из трёх остаётся на потом. Идеально, чтобы запрос уходил вместе с подтверждением аденокарциномы для нерезектабельных или метастатических опухолей. Когда материала мало, патологоанатом должен заранее знать, что ему понадобятся срезы для трёх тестов помимо диагностики. Короткий разговор между эндоскопистом, патологоанатомом и онкологом может спасти от новой эндоскопии. Клаудин 18.2 уже вошёл во многие рутинные схемы как четвёртый маркер, но остаётся вне фокуса этого текста.

HER2: чему научило исследование ToGA

ToGA стало первым исследованием фазы 3, показавшим выигрыш от таргетной терапии при распространённом раке желудка. В анализе данных скрининга Van Cutsem и соавторы сообщают, что трастузумаб в сочетании с химиотерапией увеличил медиану общей выживаемости на 2,7 месяца при HER2-положительных опухолях с отношением рисков 0,74 по сравнению с одной химиотерапией (Van Cutsem и соавторы, 2015). У пациентов с более высокой экспрессией, определённой как иммуногистохимия 3+ или 2+ с положительным FISH, медиана выживаемости достигла 16,0 месяца в той же работе.

Данные скрининга ToGA также показывают, где искать. Частота положительного результата составила около 22 на каждые 100 проанализированных опухолей, сходно у европейских и азиатских пациентов. Она была заметно выше при кишечном типе по Lauren, чем при диффузном (около 32 против 6 на каждые 100), и выше в гастроэзофагеальном переходе, чем в желудке (около 32 против 21 на каждые 100), по данным Van Cutsem и соавторов (Van Cutsem и соавторы, 2015). Это не значит, что при диффузном типе тест не нужен. Это значит, что отрицательный результат при диффузной опухоли ожидаем, тогда как отрицательный результат при кишечной опухоли перехода заслуживает критического взгляда на образец.

Почему HER2 при раке желудка не такой, как при раке молочной железы

Опухоль желудка имеет более гетерогенную экспрессию HER2 и может окрашиваться только по базолатеральной или латеральной мембране желёз. Rüschoff и соавторы показали, что система оценки, принятая для молочной железы, не распознавала опухоли желудка, которые могли бы ответить на лечение, и предложили адаптированные критерии, валидированные на сотнях диагностических образцов в лабораториях Германии (Rüschoff и соавторы, 2010). В ToGA вариабельность окрашивания, при которой окрашено 30 или менее из каждых 100 клеток, встречалась почти в половине образцов без ущерба для результата лечения (Van Cutsem и соавторы, 2015).

Практическое следствие — это количество биопсий. Röcken сообщает, что группы экспертов рекомендуют не менее пяти фрагментов с опухолью, взятых из первичного очага, чтобы снизить ошибку выборки (Röcken, 2023). Результат 2+ направляется на гибридизацию in situ, и только 3+ или 2+ с амплификацией считаются положительными.

HER2-положительный статус и иммунотерапия

Следующим шагом стала проверка добавления пембролизумаба к трастузумабу и химиотерапии. Дизайн KEYNOTE-811, опубликованный Chung и коллегами, описывает двойное слепое плацебо-контролируемое исследование первой линии при аденокарциноме желудка или гастроэзофагеального перехода с HER2-положительным статусом (Chung и коллеги, 2021). Результаты этого исследования привели к условным одобрениям с привязкой к PD-L1 в ряде стран, что подкрепляет мысль о том, что даже при HER2-положительной опухоли CPS должен быть доступен.

PD-L1 и комбинированный положительный балл

CPS суммирует опухолевые клетки и иммунные клетки, экспрессирующие PD-L1, делит на общее число жизнеспособных опухолевых клеток и умножает на 100. Он отличается от балла доли опухоли, используемого в лёгком, потому что учитывает также лимфоциты и макрофаги. Это различие объясняет, почему одна и та же опухоль может выглядеть отрицательной по одному показателю и положительной по другому.

Первое одобрение, связанное с CPS, при раке желудка появилось в 2017 году в США. Резюме FDA описывает ускоренное одобрение пембролизумаба для опухолей с CPS не ниже 1, прогрессировавших после двух или более линий, с подтверждённой частотой ответа 13,3 на 100 пациентов в исследовании KEYNOTE-059 (Fashoyin-Aje и коллеги, 2019). В том же резюме указано, что препарат одобрен вместе с тестом 22C3 pharmDx в качестве сопутствующей диагностики.

Какой порог использовать

Метаанализ Xie и коллег объединил 12 исследований и 6 488 пациентов, получавших иммунотерапию. Частота ответа на ингибитор в монотерапии росла вместе с CPS: около 3 на 100 при PD-L1-отрицательных опухолях, 13 при CPS не ниже 1, 20 при CPS не ниже 5 и 23 при CPS не ниже 10 (Xie и коллеги, 2021). Авторы заключили, что монотерапия не показала преимущества в выживаемости у PD-L1-отрицательных пациентов. Комбинация с химиотерапией, напротив, принесла пользу общей популяции, прежде всего благодаря CheckMate 649.

Порог, таким образом, — не линия, отделяющая пользу от её отсутствия. Это шкала, на которой выигрыш растёт вместе с CPS. Такое прочтение помогает разговаривать с пациентом с низким CPS, не обещая лишнего и не отрицая одобренную опцию.

Что показал CheckMate 649

В CheckMate 649 рандомизировали пациентов с аденокарциномой желудка, гастроэзофагеального перехода или пищевода без предшествующего лечения распространённой болезни и без известного HER2-положительного статуса. Основные группы сравнили ниволумаб с химиотерапией против химиотерапии отдельно. Ниволумаб давали в дозе 360 мг каждые 3 недели или 240 мг каждые 2 недели вместе с CapeOX (оксалиплатин 130 мг/м² в день 1 и капецитабин 1 000 мг/м² внутрь два раза в день с дня 1 по день 14, каждые 3 недели) или FOLFOX по выбору исследователя (Shitara и коллеги, 2022).

Первичные исходы оценивали у пациентов с CPS не ниже 5, которых было около 60 на 100 участников. При минимальном наблюдении 24 месяца медиана выживаемости в этой группе составила 14,4 месяца при ниволумабе с химиотерапией против 11,1 месяца при химиотерапии отдельно, при отношении рисков 0,70 (Shitara и коллеги, 2022). У всех рандомизированных отношение рисков составило 0,79 в том же сообщении.

Обновление через 3 года подтвердило эффект. При минимальном наблюдении 36,2 месяца отношение рисков для выживаемости при CPS не ниже 5 осталось на уровне 0,70, и 21 на 100 пациентов были живы к 36 месяцам при комбинации против 10 на 100 при химиотерапии отдельно (Janjigian и коллеги, 2024). Частота объективного ответа составила 60 против 45 на 100 пациентов, а медиана длительности ответа — 9,6 против 7,0 месяца.

Что происходит при низком CPS

Анализ по подгруппам — самая обсуждаемая часть. В статье Nature отношения риска для выживаемости у пациентов с CPS меньше 10, меньше 5 и меньше 1 составили 0,91, 0,94 и 0,95, все с доверительными интервалами, пересекающими 1 (Shitara и соавторы, 2022). Это говорит о том, что польза сосредоточена в опухолях с более высоким CPS. Поэтому ряд агентств и руководств ограничили показание пороговыми значениями CPS, тогда как другие одобрили препарат для всех пациентов с HER2-негативным статусом. Проверьте правило вашей страны.

Токсичность и качество жизни

Добавление ниволумаба увеличило число серьёзных нежелательных явлений. В обновлении за 3 года явления 3 или 4 степени, связанные с лечением, возникли у 60 из 100 пациентов на комбинации против 45 из 100 на химиотерапии, и большинство явлений иммунного происхождения были 1 или 2 степени (Janjigian и соавторы, 2024). Анализ исходов, о которых сообщают пациенты, проведённый Moehler и соавторами, не показал увеличения бремени симптомов на ниволумабе, а время до окончательного ухудшения качества жизни было больше на комбинации (Moehler и соавторы, 2023).

Что показало исследование KEYNOTE-859

В KEYNOTE-859 пембролизумаб с химиотерапией сравнивали с плацебо с химиотерапией у 1 579 пациентов с аденокарциномой желудка или гастроэзофагеального перехода с HER2-негативным статусом, местнораспространённой или метастатической. Пембролизумаб вводили в дозе 200 мг каждые 3 недели до 35 циклов, с цисплатином и фторурацилом или с CAPOX (капецитабин 1 000 мг/м² два раза в день с 1-го по 14-й день и оксалиплатин 130 мг/м² в 1-й день каждые 3 недели), согласно обновлению за 4,5 года от Rha и соавторов (Rha и соавторы, 2026).

При медиане наблюдения 54,8 месяца медиана выживаемости в популяции по намерению лечить составила 12,9 месяца на пембролизумабе против 11,5 месяца на плацебо, отношение риска 0,78 (Rha и соавторы, 2026). Выигрыш был больше по мере роста CPS: отношение риска 0,74 при CPS равном или больше 1 и 0,64 при CPS равном или больше 10, где медиана достигла 15,8 против 11,8 месяца. Явления 3 или 4 степени, связанные с лечением, возникли примерно у 58 против 49 из 100 пациентов.

Анализ китайской подгруппы, опубликованный Qin и соавторами, показал результаты в том же направлении, что и глобальное исследование, что помогает обосновать применение данных в популяциях разных регионов (Qin и соавторы, 2025).

Биомаркер	Результат	Референсное исследование	Что обычно меняется в первой линии
HER2	IHC 3+ или IHC 2+ с положительным ISH	ToGA; KEYNOTE-811	Трастузумаб с химиотерапией; пембролизумаб можно добавить в зависимости от PD-L1 и местного одобрения
HER2	Негативный	CheckMate 649; KEYNOTE-859	Химиотерапия с ингибитором PD-1, выигрыш тем больше, чем выше CPS
PD-L1 (CPS)	Равный или больше 5 или 10	CheckMate 649; KEYNOTE-859	Более явный выигрыш в выживаемости на иммунотерапии
PD-L1 (CPS)	Меньше 1	CheckMate 649 (подгруппа)	Польза неопределённа; решение зависит от местного одобрения и разговора с пациентом
MSI или dMMR	Высокая нестабильность или дефицит репарации	Метаанализ Pietrantonio	Группа очень чувствительна к иммунотерапии; приоритет — ингибитор PD-1

Нестабильность микросателлитов: небольшая группа, которая меняет всё

Опухоли с высокой нестабильностью микросателлитов редки при распространённой болезни, но их ответ на иммунотерапию сильно отличается от среднего. Метаанализ Pietrantonio и соавторов объединил исследования KEYNOTE-062, CheckMate 649, JAVELIN Gastric 100 и KEYNOTE-061 с 2 545 пациентами с известным статусом (Pietrantonio и соавторы, 2021). Лишь у 123 из них, около 4,8 из 100, была высокая нестабильность. В этой группе отношение риска для выживаемости на схемах на основе анти-PD-1 составило 0,34 против 0,85 в стабильных опухолях — статистически значимая разница.

В CheckMate 649 лишь у 3 из 100 пациентов были опухоли с высокой нестабильностью, и отношение риска для выживаемости в этой подгруппе составило 0,38, тогда как в стабильных опухолях оно было близко к показателю общей популяции (Shitara и соавторы, 2022). Малое число пациентов делает оценки неточными, но направление согласуется между исследованиями.

Клинический профиль нестабильной опухоли

Обзор Ратти и соавторов описывает рак желудка с микросателлитной нестабильностью как более частый у пожилых людей, у женщин и в дистальном отделе желудка, с меньшим числом поражённых лимфоузлов (Ratti e colaboradores, 2018). Те же авторы приводят данные, которые указывают на худший результат периоперационной химиотерапии в этой подгруппе, и настаивают на том, чтобы тест выполняли на всех стадиях. Эти подсказки помогают помнить о тесте, но не годятся для решения, кому его назначать. Результат должен быть у всех пациентов с распространённым заболеванием.

Как измерять

В рутинной практике дефицит репарации оценивают иммуногистохимией белков MLH1, PMS2, MSH2 и MSH6, а нестабильность можно измерить полимеразной цепной реакцией или секвенированием. Потеря экспрессии одного из белков указывает на дефицит. Оба метода хорошо согласуются, а выбор зависит от оснащения лаборатории.

Образец, тест и время: где рассуждение даёт сбой

Даже когда запрошены все три теста, решение может дать сбой из-за технических деталей. Первая из них — тест PD-L1. Каждый препарат изучали с разными антителами: 22C3 для пембролизумаба и 28-8 для ниволумаба. Yeong и соавторы сравнили тесты на 362 образцах и обнаружили, что доля положительных результатов с 28-8 примерно вдвое выше, чем с 22C3, во всех точках отсечения (Yeong e colaboradores, 2022). В точке отсечения 5 согласие между ними было лишь умеренным.

Angerilli и соавторы в практическом руководстве по оценке PD-L1 при раке желудочно-пищеводного перехода показывают один и тот же случай, окрашенный клонами SP142 и 22C3, с разными картинами окрашивания, которые могут дать разные баллы, и напоминают, что некоторые авторы утверждают, что клоны не следует считать взаимозаменяемыми (Angerilli e colaboradores, 2023). 22C3 одобрен для пембролизумаба при аденокарциноме желудочно-пищеводного перехода. Вывод в том, что одни тесты близки между собой, а другие нет. В заключении должно быть указано, какое антитело использовали, а онколог должен знать, в каком исследовании это число было валидировано.

Самые частые ошибки

• Запросить только HER2 и оставить PD-L1 и MSI на потом, после первой консультации.
• Отправить единственную небольшую биопсию и исчерпать ткань на диагностике.
• Использовать CPS, измеренный с одним антителом, чтобы назначить препарат, изученный с другим, не учитывая разницу.
• Игнорировать гетерогенность и повторять тест только на первичной опухоли, когда есть доступный метастаз.
• Считать низкий CPS абсолютным противопоказанием, а высокий CPS — гарантией ответа.
• Забыть про тест MSI, потому что опухоль не имеет классического профиля.

Что делать, пока результат не пришёл

Когда у пациента есть симптомы, а биомаркеры задерживаются, многие команды начинают базовую химиотерапию и добавляют антитело в следующем цикле, как только приходит результат. Такая стратегия встречается в институциональных протоколах, но не была дизайном исследований, которые требовали известного статуса при рандомизации. Обсудите выбор с командой и зафиксируйте причину. Также стоит лечить кровотечение, анемию и нутритивный статус, которые влияют на результат не меньше, чем выбор антитела. Об этом уходе рассказывает пост о питании и команде при раке желудка.

Когда повторять тест

Повторение имеет смысл в некоторых ситуациях:

• образец был недостаточным или содержал мало опухоли;
• результат противоречит ожидаемому для гистологического типа и локализации;
• при прогрессировании появляется доступный метастаз;
• в заключении не указаны антитело или использованный балл.

Röcken приводит исследование, в котором патогенные изменения, расходящиеся между первичной опухолью и метастазами, обнаружились у 45 из 100 проанализированных пациентов (Röcken, 2023). Гетерогенность при этой опухоли не исключение.

Как NEXO помогает тренировать это рассуждение

В NEXO случай дня вымышленный, с реальной клинической картиной и до шести последовательных подсказок, а вы предлагаете диагноз, подбирая код по МКБ-10. Распространённый рак желудка — отличное упражнение, потому что гистологического диагноза недостаточно: тактика зависит от обследований, которые нужно вспомнить и истолковать в правильном контексте. Пост о дифференциальном диагнозе показывает, как упорядочить подсказки, а пост о диагностической паузе напоминает остановиться, прежде чем начинать лечение при неполной информации.

Три упражнения со случаями

Измените HER2. Скажите, что изменится в первой линии, если заключение покажет HER2 3+ и CPS, равный 2.

Измените CPS. Скажите, как вы объяснили бы ожидаемую пользу иммунотерапии пациенту с CPS меньше 1 и другому с CPS, равным 15.

Измените репарацию. Скажите, что вы сделали бы, если иммуногистохимия показала потерю MLH1 и PMS2 у пациента 78 лет с метастатическим заболеванием.

Пост о диагностической неопределённости помогает вести разговор, когда польза мала или неясна. Ограничения использования игры описаны на странице экономики NEXO. Если вы исследуете обучение клиническому мышлению, страница для исследователей объясняет, как связаться. Специалисты, которые пишут или рецензируют случаи, найдут информацию в разделе кураторства и в разделе создателей, а учреждения могут узнать о предложении на странице для партнёрств.

Частые вопросы

Какие обследования должны быть готовы до первой линии?

HER2, PD-L1 по CPS и MSI или dMMR. Все три нужно запрашивать вместе, как только подтверждён нерезектабельный или метастатический аденокарцинома (Röcken, 2023).

Должен ли каждый пациент с HER2-негативным статусом получать иммунотерапию?

Польза тем больше, чем выше CPS. При CPS меньше 1 оценки CheckMate 649 оказались близки к отсутствию эффекта (Shitara и соавторы, 2022). Показание зависит от местного одобрения и разговора с пациентом.

CPS из одного исследования годится для любого препарата?

Не обязательно. 28-8 обычно даёт более высокие значения, чем 22C3, а согласие в точке отсечения 5 было лишь умеренным (Yeong и соавторы, 2022).

Зачем проверять MSI, если это так редко?

Потому что группа с высокой нестабильностью получает гораздо большую пользу от анти-PD-1, с отношением рисков 0,34 для выживаемости в метаанализе Pietrantonio и соавторов (Pietrantonio и соавторы, 2021).

Сколько биопсий нужно для HER2?

Рекомендации специалистов требуют не менее пяти фрагментов с опухолью из первичного очага из-за гетерогенности (Röcken, 2023).

Итоговый чек-лист

• Я подтвердил аденокарциному и её нерезектабельный или метастатический характер.
• Я запросил HER2, PD-L1 (CPS) и MSI или dMMR одновременно.
• Я проверил, достаточно ли в образце ткани для всех трёх тестов.
• Я уточнил, какое антитело использовалось для PD-L1.
• Я отправил HER2 2+ на гибридизацию in situ.
• Я выбрал схему в соответствии с результатом и местным одобрением.
• Я объяснил ожидаемую пользу, не обещая ответа.
• Я занимался кровотечением, анемией и питанием, пока не пришли заключения.

Хотите потренировать мышление с последовательными подсказками? Сыграйте в случай дня.

Литература

1. Angerilli V, Fassan M, Parente P, et al. A practical approach for PD-L1 evaluation in gastroesophageal cancer. Pathologica. 2023. PMID 36537078.
2. Chung HC, Bang YJ, S Fuchs C, et al. First-line pembrolizumab/placebo plus trastuzumab and chemotherapy in HER2-positive advanced gastric cancer: KEYNOTE-811. Future Oncol. 2021. PMID 33167735.
3. Fashoyin-Aje L, Donoghue M, Chen H, et al. FDA Approval Summary: Pembrolizumab for Recurrent Locally Advanced or Metastatic Gastric or Gastroesophageal Junction Adenocarcinoma Expressing PD-L1. Oncologist. 2019. PMID 30120163.
4. Janjigian YY, Ajani JA, Moehler M, et al. First-Line Nivolumab Plus Chemotherapy for Advanced Gastric, Gastroesophageal Junction, and Esophageal Adenocarcinoma: 3-Year Follow-Up of the Phase III CheckMate 649 Trial. J Clin Oncol. 2024. PMID 38382001.
5. Moehler M, Xiao H, Blum SI, et al. Health-Related Quality of Life With Nivolumab Plus Chemotherapy Versus Chemotherapy in Patients With Advanced Gastric/Gastroesophageal Junction Cancer or Esophageal Adenocarcinoma From CheckMate 649. J Clin Oncol. 2023. PMID 37713657.
6. Pietrantonio F, Randon G, Di Bartolomeo M, et al. Predictive role of microsatellite instability for PD-1 blockade in patients with advanced gastric cancer: a meta-analysis of randomized clinical trials. ESMO Open. 2021. PMID 33460964.
7. Qin S, Bai Y, Li J, et al. First-Line Pembrolizumab Plus Chemotherapy for HER2-Negative Advanced Gastric Cancer: China Subgroup Analysis of the Randomized Phase 3 KEYNOTE-859 Study. Adv Ther. 2025. PMID 40025394.
8. Ratti M, Lampis A, Hahne JC, et al. Microsatellite instability in gastric cancer: molecular bases, clinical perspectives, and new treatment approaches. Cell Mol Life Sci. 2018. PMID 30173350.
9. Rha SY, Wyrwicz LS, Yañez P, et al. Pembrolizumab plus chemotherapy as first-line therapy for advanced HER2-negative gastric or gastroesophageal junction adenocarcinoma: 4.5-year follow-up from the randomized phase III KEYNOTE-859 study. ESMO Open. 2026. PMID 42748509.
10. Röcken C. Predictive biomarkers in gastric cancer. J Cancer Res Clin Oncol. 2023. PMID 36260159.
11. Rüschoff J, Dietel M, Baretton G, et al. HER2 diagnostics in gastric cancer-guideline validation and development of standardized immunohistochemical testing. Virchows Arch. 2010. PMID 20665045.
12. Shitara K, Ajani JA, Moehler M, et al. Nivolumab plus chemotherapy or ipilimumab in gastro-oesophageal cancer. Nature. 2022. PMID 35322232.
13. Van Cutsem E, Bang YJ, Feng-Yi F, et al. HER2 screening data from ToGA: targeting HER2 in gastric and gastroesophageal junction cancer. Gastric Cancer. 2015. PMID 25038874.
14. Xie T, Zhang Z, Zhang X, et al. Appropriate PD-L1 Cutoff Value for Gastric Cancer Immunotherapy: A Systematic Review and Meta-Analysis. Front Oncol. 2021. PMID 34540656.
15. Yeong J, Lum HYJ, Teo CB, et al. Choice of PD-L1 immunohistochemistry assay influences clinical eligibility for gastric cancer immunotherapy. Gastric Cancer. 2022. PMID 35661944.