Иммунотерапия при раке легкого: до, после или в оба этапа

Инженер 63 лет, бывший курильщик, приходит на консультацию с томографией, на которой видна масса 5 сантиметров в верхней доле правого лёгкого. ПЭТ-КТ показывает накопление в медиастинальном лимфоузле на той же стороне, и пункция под контролем эндобронхиального ультразвука подтверждает плоскоклеточный рак с поражением N2. Отдалённых метастазов нет. Хирург считает, что резекция возможна. Онколог напоминает, что сегодня есть три пути с иммунотерапией: лечить до операции, лечить после или лечить в оба момента. Пациент хочет знать, какой из них лучший, и можно ли просто сразу оперировать. Сцена вымышленная и написана для обучения.

Этот текст использует клинический случай как сценарий клинического рассуждения для студентов и медицинских работников. Вопрос взят из списка доктора Алексея для серии по онкологии: как выбрать между неоадъювантной, адъювантной или периоперационной стратегией при резектабельном раке лёгкого? Опорные исследования — CheckMate 816 с ниволумабом до операции, AEGEAN с дурвалумабом до и после и IMpower010 с атезолизумабом после операции и химиотерапии. Текст не заменяет рекомендации вашей страны и протокол вашего учреждения. Если вы играете случай дня в NEXO, вы узнаете задачу: выбрать правильный порядок действий — часть рассуждения, а не деталь.

Главные пункты

• При резектабельном немелкоклеточном раке лёгкого иммунотерапия может применяться до операции, после неё или в оба периода.
• CheckMate 816 показал, что три цикла ниволумаба с химиотерапией до операции повышают частоту полного патологического ответа и выживаемость без событий.
• В AEGEAN дурвалумаб применяли до и после операции, и это также улучшило выживаемость без событий и патологический ответ.
• IMpower010 показал пользу адъювантного атезолизумаба после химиотерапии, особенно при положительном PD-L1.
• До любого выбора должны быть доступны результаты по EGFR, ALK и PD-L1, потому что они меняют стратегию.
• Решение должна принять команда до операции, потому что неоадъювантный путь исчезает после удаления опухоли.

Почему это сценарий рассуждения

Долгое время пациент с резектабельным раком лёгкого шёл по фиксированной последовательности. Сначала операция, затем, в зависимости от заключения, химиотерапия. Химиотерапия до операции существовала, но выигрыш был похож на выигрыш от химиотерапии после, и многие учреждения предпочитали оперировать сразу. Появление ингибиторов иммунных контрольных точек изменило этот разговор, потому что порядок лечения стал влиять на результат.

Сегодня тот же пациент может быть кандидатом на три пути с доказательствами фазы III. Это создаёт задачу рассуждения, которой раньше не было. Выбор нужно сделать в момент диагностики командой, включающей хирургию, клиническую онкологию, радиологию, патологию и пульмонологию. Если пациента оперируют сразу, неоадъювантный вариант исчезает. Если он получает лечение до операции, он должен дойти до неё в хорошем состоянии.

Здесь рассуждение имеет три слоя. Первый — знать, что проверяло каждое исследование и на какой популяции. Второй — распознать биомаркеры, которые исключают иммунотерапию или благоприятствуют другой стратегии. Третий — взвесить практические риски, такие как токсичность до операции и вероятность того, что пациент до неё не дойдёт. Пост о мультидисциплинарной команде в лечении рака лёгкого показывает, почему это решение не может принимать одна специальность.

Ошибка, которую хочет предотвратить этот сценарий

Самая частая ошибка — не выбрать неправильную схему. Это позволить выбору произойти по умолчанию. Пациента направляют сразу к хирургу, через две недели оперируют, и только потом кто-то спрашивает, мог ли он получить лечение до операции. В исследовании реальной практики с данными примерно 280 клиник в США неоадъювантная химиоиммунотерапия выросла с 8,4 до 13,8 на 100 оперированных пациентов между 2022 и 2023 годами, а общее применение осталось ниже 30 на 100 подходящих пациентов Desai и соавторы, 2025.

Три стратегии и что обещает каждая из них

У каждой стратегии своя биологическая и практическая логика. Понимание этой логики помогает объяснить выбор пациенту и предвидеть проблемы.

Неоадъювантная

Лечение до операции подвергает иммунную систему воздействию всей опухоли, когда все антигены ещё присутствуют, что может дать более широкий ответ. Это также позволяет измерить ответ в операционном материале по полному или выраженному патологическому ответу. Риск — прогрессирование во время лечения или токсичность, которая отложит или отменит операцию Ni и соавторы, 2021.

Адъювантная

Лечение после операции гарантирует, что опухоль будет удалена без задержки, и позволяет принимать решение с учётом полной патологической стадии. Недостаток в том, что у иммунной системы больше нет первичной опухоли как мишени, и часть пациентов не доходит до лечения из-за послеоперационных осложнений.

Периоперационная

Лечение до и после операции объединяет обе логики. Периоперационные исследования показали улучшение выживаемости без событий, но до сих пор обсуждается, сколько добавляет адъювантная фаза тем, у кого уже был полный ответ в операционном материале Peng и соавторы, 2023.

• Неоадъювантная: ответ измеряется в операционном материале, короткое лечение, риск не дойти до операции.
• Адъювантная: операция без задержки, решение с учётом патологической стадии, риск не начать лечение после.
• Периоперационная: обе фазы, более длительное лечение, больше времени воздействия токсичности.
• Во всех: биомаркеры определены заранее, и команда решает вместе.

CheckMate 816: лечение до операции

CheckMate 816 было открытым исследованием фазы III. Пациентов со стадией IB–IIIA случайным образом распределяли на ниволумаб 360 мг с двойной платиновой химиотерапией или только химиотерапию каждые 3 недели в течение трёх циклов. Операция должна была состояться не позднее 6 недель после окончания неоадъювантного лечения (Mitsudomi и соавторы, 2024). В исследование вошли 358 пациентов, около 63 из 100 со стадией IIIA (Mayenga и соавторы, 2024).

Полный патологический ответ, определяемый как отсутствие жизнеспособных опухолевых клеток в опухоли и лимфоузлах, составил 24 из 100 пациентов на ниволумабе и 2,2 из 100 на одной химиотерапии. Медиана выживаемости без событий составила 31,6 месяца против 20,8 месяца при отношении рисков 0,63 (Mayenga и соавторы, 2024). Операция была выполнена примерно у 83 из 100 пациентов в группе ниволумаба и примерно у 75 из 100 в контрольной группе, а нежелательные явления 3 или 4 степени были сходными в обеих группах (Mayenga и соавторы, 2024).

PD-L1 и ответ

Полный патологический ответ был выше при PD-L1 1 или более на 100 клеток — около 33 из 100 пациентов, но также встречался при отрицательном PD-L1 — около 17 из 100 (Mayenga и соавторы, 2024). Эти данные помогают понять, почему отрицательный PD-L1 не исключает неоадъювантную стратегию, хотя выигрыш меньше.

Меньшие исследования помогают увидеть, что будет дальше. В NADIM, испанском исследовании фазы II с ниволумабом и химиотерапией при стадии IIIA, общая выживаемость через 36 месяцев составила около 82 из 100 пациентов. Неопределяемая циркулирующая опухолевая ДНК после неоадъювантного лечения ассоциировалась с лучшей выживаемостью и показала себя лучше радиологического ответа (Provencio и соавторы, 2022). В первом исследовании с неоадъювантным ниволумабом в монотерапии 8 из 9 пациентов с выраженным патологическим ответом были живы и без заболевания через 5 лет (Rosner и соавторы, 2023).

AEGEAN: лечение до и после операции

В AEGEAN тестировали дурвалумаб 1500 мг или плацебо с химиотерапией каждые 3 недели в течение четырёх циклов до операции. После неё пациенты продолжали получать дурвалумаб или плацебо каждые 4 недели до 12 циклов (Mitsudomi и соавторы, 2026). Основной анализ исключил пациентов с документально подтверждёнными изменениями EGFR или ALK, которые вошли до поправки к протоколу (Mitsudomi и соавторы, 2026).

Периоперационный дурвалумаб улучшил выживаемость без событий, отношение рисков 0,68, и частоту полного патологического ответа. В финальном анализе общей популяции полный патологический ответ составил 17,2 на 100 с дурвалумабом против 4,3 на 100 с плацебо (Mitsudomi и соавторы, 2026). Иммуноопосредованный пневмонит любой степени был зарегистрирован примерно у 5 из 100 пациентов в адъювантном периоде в японской подгруппе (Mitsudomi и соавторы, 2026).

Что добавляет адъювантная фаза

Периоперационный дизайн не разделяет эффект каждой фазы. Пациент, получивший дурвалумаб до операции, получал его и после. Поэтому вопрос о том, кому действительно нужна адъювантная фаза, остаётся открытым, и обзоры по этой теме называют это сомнение одним из главных в области (Peng и соавторы, 2023). Пост о периоперационном пембролизумабе в KEYNOTE-671 обсуждает тот же вопрос в другом исследовании.

Исследование	Стратегия и доза	Полный патологический ответ	Основной исход
CheckMate 816	Ниволумаб 360 мг с химиотерапией, 3 цикла до операции	24 против 2,2 на 100	Выживаемость без событий, отношение рисков 0,63
AEGEAN	Дурвалумаб 1500 мг с химиотерапией, 4 цикла до операции и до 12 после	17,2 против 4,3 на 100	Выживаемость без событий, отношение рисков 0,68
IMpower010	Атезолизумаб 1200 мг каждые 3 недели, до 16 циклов после химиотерапии	не применимо	Выживаемость без болезни, отношение рисков 0,66 при стадии II–IIIA с положительным PD-L1

IMpower010: лечить после операции

В IMpower010 вошли прооперированные пациенты со стадией IB–IIIA, получившие от одного до четырёх циклов адъювантной химиотерапии. После этого их рандомизировали на атезолизумаб 1200 мг каждые 3 недели до 16 циклов или поддерживающее лечение (Okada и соавторы, 2026).

Атезолизумаб улучшил выживаемость без болезни при стадии II–IIIA с PD-L1 1 или более на 100 опухолевых клеток, отношение рисков 0,66. Польза была больше при PD-L1 50 или более, отношение рисков 0,43. В популяции с намерением лечить, включавшей стадию IB, результат не достиг значимости (Okada и соавторы, 2026). Эти данные привели к одобрению адъювантного атезолизумаба для стадии II–IIIA с положительным PD-L1, с исключением EGFR и ALK в Европейском союзе (Okada и соавторы, 2026).

Тест на PD-L1 важен

Разные тесты на PD-L1 могут вызывать сомнения. В IMpower010 тесты SP263 и 22C3 совпали в 83 из 100 образцов при пороге 1 и в 92 из 100 при пороге 50, а польза атезолизумаба была сходной при обоих методах (Zhou и соавторы, 2023). На практике важнее всего, чтобы результат был до принятия решения.

Одно из ограничений адъювантной стратегии в том, что она зависит от того, хорошо ли пациент восстановится после операции, завершит химиотерапию и только затем начнёт иммунотерапию. Каждый этап — это шанс потерять пациента; эта тема разобрана в посте о барьерах к радикальному лечению.

Биомаркеры, которые меняют выбор

Прежде чем говорить об иммунотерапии, команда должна знать, есть ли в опухоли изменение, на которое можно воздействовать. Консенсус экспертов рекомендует секвенирование нового поколения до лечения и осторожность с неоадъювантной иммунотерапией при чувствительной мутации EGFR или перестройке ALK. Тот же текст напоминает, что в Азии 40–50 из 100 аденокарцином лёгкого имеют активирующую мутацию EGFR (Qiu и соавторы, 2021).

Для таких пациентов выбор меняется. Адъювантный осимертиниб даёт преимущество в выживаемости при опухолях с мутацией EGFR, как обсуждается в посте об исследовании ADAURA, а адъювантный алектиниб играет роль при ALK-положительных опухолях — тема поста об исследовании ALINA.

• EGFR: при мутации иммунотерапия уступает место, и преимущество получает таргетное лечение.
• ALK: при перестройке та же логика.
• PD-L1: определяет размер пользы и адъювантное показание для атезолизумаба.
• Гистология: плоскоклеточный или неплоскоклеточный вариант меняет схему химиотерапии.
• Клиническая стадия: определяет соответствие критериям каждого исследования.

Отрицательный PD-L1 исключает иммунотерапию?

Метаанализ неоадъювантных, адъювантных и периоперационных исследований показал улучшение частоты патологического ответа и выживаемости без событий на всех уровнях PD-L1. Отношение рисков для выживаемости без событий составило 0,80 при PD-L1 ниже 1 и 0,53 при PD-L1 1 или выше. Преимущество в общей выживаемости было значимым при положительном PD-L1 и неопределённым при отрицательном PD-L1 (Zhang и соавторы, 2025). Таким образом, отрицательный PD-L1 снижает ожидаемую пользу, но не исключает обсуждения.

Риски иммунотерапии до операции

Неоадъювантная иммунотерапия может вызывать серьёзные иммуноопосредованные нежелательные явления. Китайские рекомендации по этой теме напоминают, что такие явления могут привести к отсрочке или отмене операции, к прогрессированию болезни и, редко, к смерти (Ni и соавторы, 2021). Пневмонит, гепатит, колит, тиреоидит и надпочечниковая недостаточность — явления, вызывающие наибольшее беспокойство перед торакальной операцией.

Однако в CheckMate 816 комбинация ниволумаба и химиотерапии не была более токсичной, чем одна химиотерапия, а доля прооперированных пациентов была даже выше в группе ниволумаба (Mayenga и соавторы, 2024). Риск существует, но сам по себе не оправдывает отказа от неоадъювантной стратегии.

Что контролировать во время лечения

• Функция щитовидной железы, гликемия, печёночные ферменты и кортизол до и во время циклов.
• Новые респираторные симптомы, которые могут быть пневмонитом, а не прогрессированием.
• Диарея, которая может указывать на иммуноопосредованный колит.
• Повторное стадирование перед операцией для выявления прогрессирования.
• Связь с хирургом по поводу любого явления, которое может изменить дату операции.

Пост о диагностической паузе помогает помнить, что у нового симптома во время иммунотерапии есть более одного возможного объяснения.

Как выбирать на практике

Исследования не сравнивали три стратегии между собой. Любое сравнение неоадъювантной, адъювантной и периоперационной стратегий является косвенным. Тем не менее некоторые принципы направляют выбор.

Для пациента с объёмной болезнью или N2, как в исходном случае, неоадъювантная или периоперационная стратегия имеет сильные аргументы: она даёт шанс на уменьшение опухоли, измеряет ответ и рано воздействует на микрометастатическую болезнь. Для уже прооперированного пациента без предшествующего лечения адъювантная стратегия с химиотерапией с последующим атезолизумабом — доступный путь, когда PD-L1 положителен и нет EGFR или ALK. При небольших опухолях без поражения лимфоузлов иммунотерапия играет меньшую роль.

Возвращаясь к инженеру из исходного случая

У пациента плоскоклеточный рак, опухоль 5 сантиметров и болезнь N2, подтверждённая пункцией. Он соответствует критериям включения CheckMate 816 и AEGEAN. Перед выбором команда проверяет наличие EGFR или ALK, что редко при плоскоклеточном раке, но не невозможно, и запрашивает PD-L1. С этими результатами разговор с ним может быть честным: лечение до операции значительно повышает шанс того, что в препарате не останется жизнеспособной опухоли, и снижает риск рецидива ценой отсрочки операции примерно на два-три месяца и подвергания пациента иммуноопосредованным эффектам.

Его вопрос, нельзя ли просто оперировать сразу, тоже заслуживает ясного ответа. Можно, и операция останется центром лечения. Но операция первой закрывает дверь неоадъювантной стратегии, а адъювантная иммунотерапия будет зависеть от PD-L1 и восстановления после операции. Объяснить этот обмен без давления — часть помощи.

Вопросы для обсуждения в команде

• Подтверждено ли стадирование средостения по ткани?
• Доступны ли EGFR, ALK и PD-L1?
• Опухоль резектабельна сейчас и останется ли она такой при отсрочке?
• Есть ли у пациента активное аутоиммунное заболевание или другое противопоказание к иммунотерапии?
• Каковы возможности наблюдения в учреждении во время циклов?
• Понимает ли пациент варианты и риски каждого из них?

В исследовании реальной практики 18-месячная выживаемость без отдалённых метастазов была сходной в группах неоадъювантной и адъювантной терапии — около 80 и 83 на 100 человек, — а тест PD-L1 проводили реже в группе неоадъювантной терапии (Desai и соавторы, 2025). Эти данные не определяют, какая стратегия лучше, но показывают, что тестирование биомаркеров по-прежнему не проводится именно там, где должно быть первым. Пост о принятии клинических решений посвящён такому выбору при неполной информации.

Как NEXO помогает тренировать это рассуждение

В NEXO случай дня вымышленный, с реальной клинической картиной и до шести последовательных подсказок, а вы предлагаете диагноз, подбирая код в МКБ-10. Выбор между неоадъювантной, адъювантной и периоперационной терапией — хорошее упражнение, потому что он зависит от подсказок, которые появляются в разные моменты: клиническая стадия, биомаркеры, желание пациента и заключение по операционному материалу. Пост о дифференциальной диагностике показывает, как тренироваться с последовательными подсказками.

Три упражнения со случаями

Смените биомаркер. Скажите, что изменится, если панель покажет делецию экзона 19 гена EGFR.

Смените момент. Скажите, что вы сделаете, если пациента уже прооперировали без предшествующего лечения, а заключение показало N2.

Смените течение. Скажите, как действовать, если у пациента разовьётся пневмонит 2-й степени после второго цикла неоадъювантной терапии.

Пост о диагностической неопределённости помогает обсуждать варианты без прямого сравнения. Ограничения использования игры описаны на странице Экономика NEXO. Если вы исследуете обучение клиническому рассуждению, страница для Researcher объясняет, как связаться.

Частые вопросы

Какова доза ниволумаба в CheckMate 816?

Ниволумаб 360 мг с двойной платиновой химиотерапией каждые 3 недели, три цикла до операции (Mitsudomi и соавторы, 2024). Перед назначением сверьтесь с инструкцией по применению в вашей стране.

Периоперационная стратегия лучше неоадъювантной?

Прямого сравнения нет. Периоперационные исследования не отделяют эффект адъювантной фазы, и этот вопрос остаётся открытым (Peng и соавторы, 2023).

Следует ли пациентам с мутацией EGFR получать иммунотерапию до операции?

Как правило, нет. Консенсусы рекомендуют осторожность, а в AEGEAN такие пациенты были исключены из основного анализа (Qiu и соавторы, 2021) (Mitsudomi и соавторы, 2026).

Когда применять адъювантный атезолизумаб?

После операции и адъювантной химиотерапии при стадии II–IIIA с положительным PD-L1, до 16 циклов (Okada и соавторы, 2026).

Полный патоморфологический ответ гарантирует излечение?

Не гарантирует, но связан с лучшим прогнозом. Более мелкие исследования показывают, что больший ответ и неопределяемая опухолевая ДНК после лечения указывают на лучший исход (Rosner и соавторы, 2023) (Provencio и соавторы, 2022).

Итоговый чек-лист

• Я подтвердил стадию, включая состояние средостения, при необходимости с гистологическим исследованием.
• Я запросил EGFR, ALK и PD-L1 до принятия решения.
• Я представил случай на консилиуме до назначения операции.
• Я обсудил с пациентом все три стратегии.
• Я проверил противопоказания к иммунотерапии.
• Я спланировал обследования для контроля токсичности во время циклов.
• Я согласовал с хирургом сроки после последнего цикла.
• Я определил, кто принимает решение об адъювантной фазе после заключения по операционному материалу.

Хотите потренировать рассуждение с последовательными подсказками? Сыграйте в случай дня.

Литература

1. Desai A, Schwed K, Kalesinskas L, et al. Clinical Outcomes of Perioperative Immunotherapy in Resectable Non-Small Cell Lung Cancer. JAMA Netw Open. 2025. PMID 40587130.
2. Mayenga M, Pedroso AR, Ferreira M, et al. The CheckMate 816 trial: a milestone in neoadjuvant chemoimmunotherapy of nonsmall cell lung cancer. Breathe (Sheff). 2024. PMID 39534491.
3. Mitsudomi T, Heymach JV, Horio Y, et al. Perioperative Durvalumab for Resectable NSCLC: Updated Outcomes for Japanese Patients in AEGEAN. Cancer Sci. 2026. PMID 42802029.
4. Mitsudomi T, Ito H, Okada M, et al. Neoadjuvant nivolumab plus chemotherapy in resectable non-small-cell lung cancer in Japanese patients from CheckMate 816. Cancer Sci. 2024. PMID 38098261.
5. Ni J, Huang M, Zhang L, et al. Clinical recommendations for perioperative immunotherapy-induced adverse events in patients with non-small cell lung cancer. Thorac Cancer. 2021. PMID 33787090.
6. Okada M, Sugawara S, Watanabe Y, et al. IMpower010: 5-Year Outcomes of Atezolizumab in Japanese Patients With Resected Stage IB-IIIA Non-Small Cell Lung Cancer. Cancer Sci. 2026. PMID 41416818.
7. Peng Y, Li Z, Fu Y, et al. Progress and perspectives of perioperative immunotherapy in non-small cell lung cancer. Front Oncol. 2023. PMID 36761954.
8. Provencio M, Serna-Blasco R, Nadal E, et al. Overall Survival and Biomarker Analysis of Neoadjuvant Nivolumab Plus Chemotherapy in Operable Stage IIIA Non-Small-Cell Lung Cancer (NADIM phase II trial). J Clin Oncol. 2022. PMID 35576508.
9. Qiu B, Cai K, Chen C, et al. Expert consensus on perioperative immunotherapy for local advanced non-small cell lung cancer. Transl Lung Cancer Res. 2021. PMID 34733623.
10. Rosner S, Reuss JE, Zahurak M, et al. Five-Year Clinical Outcomes after Neoadjuvant Nivolumab in Resectable Non-Small Cell Lung Cancer. Clin Cancer Res. 2023. PMID 36794455.
11. Zhang Z, Lin Y, Chen S. Efficacy of neoadjuvant, adjuvant, and perioperative immunotherapy in non-small cell lung cancer across different PD-L1 expression levels: a systematic review and meta-analysis. Front Immunol. 2025. PMID 40463367.
12. Zhou C, Srivastava MK, Xu H, et al. Comparison of SP263 and 22C3 immunohistochemistry PD-L1 assays for clinical efficacy of adjuvant atezolizumab in non-small cell lung cancer: results from the randomized phase III IMpower010 trial. J Immunother Cancer. 2023. PMID 37903590.