Cancer du côlon stade II : chimiothérapie et ADN tumoral

Un professeur de 58 ans a été opéré d'un adénocarcinome du côlon sigmoïde. Le compte rendu de la pièce montre une tumeur pT3, 18 ganglions examinés dont aucun envahi, sans invasion lymphovasculaire ni périneurale, avec des protéines de réparation de l'appariement préservées. C'est un stade II sans facteur de haut risque. À la première consultation d'oncologie, il arrive avec une question toute prête : un collègue a fait une analyse de sang qui recherche l'ADN de la tumeur et, comme le résultat était négatif, il n'a pas eu besoin de chimiothérapie. Il veut savoir s'il doit faire le même examen et s'il a besoin de chimiothérapie. La scène est fictive et a été écrite pour l'enseignement.

Ce texte utilise ce tableau comme scénario de raisonnement clinique pour les étudiants et les professionnels de santé. La question vient de la liste du Dr Alexei pour la série d'oncologie : qui, dans le cancer du côlon de stade II, bénéficie d'une chimiothérapie adjuvante, et qu'apporte l'ADN tumoral circulant à cette décision ? Les études de référence sont QUASAR, les analyses regroupées sur la fluoropyrimidine et l'étude DYNAMIC, qui a testé la décision guidée par l'ADN tumoral circulant. Le texte ne remplace ni la recommandation de votre pays ni le protocole de votre service. Si vous jouez le cas du jour dans NEXO, vous reconnaîtrez le défi : décider quand le bénéfice moyen est faible et le risque individuel différent pour chaque patient.

Points principaux

• Au stade II, la chirurgie seule guérit environ 80 patients sur 100, ce qui limite le gain possible de la chimiothérapie.
• Le bénéfice absolu de la fluoropyrimidine sur la survie à 5 ans se situait entre 1 et 5 points dans les grandes études et les analyses regroupées.
• Les facteurs cliniques et pathologiques de haut risque, comme pT4, l'occlusion, la perforation et moins de 12 ganglions, orientent l'indication traditionnelle.
• Les tumeurs avec déficit de réparation de l'appariement ont un meilleur pronostic et ne gagnent rien à la fluoropyrimidine seule.
• Un ADN tumoral circulant positif après la chirurgie identifie un risque très élevé de récidive.
• DYNAMIC a montré que la décision guidée par l'ADN tumoral circulant a réduit le recours à la chimiothérapie sans aggraver la survie sans récidive à 2 ans.

Pourquoi c'est un scénario de raisonnement

Dans le cancer du côlon de stade III, le bénéfice de la chimiothérapie adjuvante est bien établi. Au stade II, la discussion dure depuis des décennies. La plupart des patients sont déjà guéris par la chirurgie, et la chimiothérapie ne peut aider que la minorité qui a encore une maladie microscopique. Le problème est que, jusqu'à récemment, il n'y avait aucun moyen de savoir qui était cette minorité. La décision reposait sur des facteurs du compte rendu qui augmentent le risque moyen, mais qui ne montrent pas la maladie résiduelle de chaque personne.

Le professeur du scénario a une tumeur à faible risque selon les critères classiques. En même temps, il arrive avec l'information d'un collègue et une attente concernant un examen nouveau. La consultation exige de séparer trois questions : quel est son risque, de combien la chimiothérapie réduirait ce risque et ce que l'analyse de sang apporterait. Chaque question a une réponse différente, et les mélanger mène à de mauvaises décisions.

L'article sur pourquoi l'équipe multidisciplinaire diffère dans le côlon et le rectum montre qui participe à cette décision. Ici, l'accent est plus étroit : le patient de stade II déjà opéré.

L'erreur que le scénario veut éviter

L'erreur la plus fréquente est d'indiquer une chimiothérapie parce que le patient a un cancer, sans estimer le gain absolu. Une autre erreur est de demander un examen nouveau sans savoir quoi faire de chaque résultat. Une troisième erreur est d'ignorer la réparation de l'appariement, qui change le pronostic et l'utilité de la fluoropyrimidine.

L'ampleur du bénéfice au stade II

Une revue sur le sujet rappelle que la chirurgie seule guérit environ 80 patients sur 100 atteints d'un cancer du côlon de stade II (Rebuzzi et collaborateurs, 2020). Ce point de départ limite ce que tout traitement adjuvant peut apporter. Si la récidive survient chez environ 20 patients sur 100, et que la chimiothérapie réduit une partie de ce risque, le gain absolu sera faible.

Ce que les grandes études ont montré

La même revue résume le gain absolu de la fluoropyrimidine sur la survie globale à 5 ans : 2 points dans l'analyse IMPACT B2, 5 points dans l'analyse de l'Intergroup, 4 points dans QUASAR et 1 point, de 80 à 81 sur 100, dans l'analyse conjointe ACCENT (Rebuzzi et collaborateurs, 2020). Toutes les études ont montré un gain de survie sans maladie, de 3 à 4 points à 5 ans (Rebuzzi et collaborateurs, 2020).

Dans QUASAR, avec 3 239 patients atteints de cancer colorectal, la plupart au stade II, le gain absolu de survie globale à 5 ans était de 2,9 points avec la chimiothérapie, selon la description du protocole français PRODIGE 22 (Karoui et collaborateurs, 2015). Les auteurs de ce protocole résument que le bénéfice absolu au stade II est généralement estimé entre 2 et 5 points (Karoui et collaborateurs, 2015).

Une étude autrichienne de phase III avec 5-fluorouracile et leucovorine au stade II n'a pas montré de différence significative sur la mortalité par cancer du côlon : 13,1 sur 100 dans le groupe chimiothérapie contre 15,3 sur 100 dans le groupe contrôle, avec un rapport de risques de 0,83 et un intervalle de confiance incluant 1 (Schippinger et collaborateurs, 2007). Des études isolées, avec peu d'événements, ont rarement la puissance nécessaire pour montrer un gain de cet ordre.

Ce que les données de registre ajoutent

Dans une analyse nationale coréenne portant sur 7 880 patients opérés d'un cancer du côlon de stade II, la chimiothérapie adjuvante était associée à une meilleure survie dans le groupe à haut risque comme dans celui à faible risque, y compris chez les patients de plus de 70 ans (Kim et collaborateurs, 2018). L'ajout d'oxaliplatine n'a pas montré de différence de survie dans cette cohorte, avec un rapport de risques de 1,36 et un intervalle de 0,91 à 2,03 (Kim et collaborateurs, 2018). Les données de registre souffrent d'un biais de sélection, car ceux qui reçoivent une chimiothérapie tendent à être en meilleure santé, et ne remplacent donc pas les essais randomisés.

La conclusion pratique est que, pour un patient à risque moyen, la chimiothérapie offre peu de points de gain. Pour le professeur du scénario, dont le risque est inférieur à la moyenne, le gain attendu est encore plus faible. Cela ne veut pas dire que la chimiothérapie ne doit jamais être proposée, mais que la conversation doit partir du chiffre absolu.

Les facteurs de haut risque

L'indication traditionnelle de chimiothérapie au stade II repose sur des facteurs qui augmentent le risque de récidive. La revue de 2020 en liste les principaux (Rebuzzi et collaborateurs, 2020) :

• Tumeur pT4, qui envahit le péritoine viscéral ou les organes voisins.
• Occlusion ou perforation à la présentation.
• Envahissement lymphovasculaire.
• Envahissement périneural.
• Moins de 12 ganglions examinés sur la pièce.
• Tumeur peu différenciée, lorsque la réparation des mésappariements est préservée.

L'analyse coréenne a utilisé une liste similaire, incluant une marge envahie, et a montré que le risque augmentait avec le nombre de facteurs présents chez ceux qui n'avaient pas reçu de chimiothérapie (Kim et collaborateurs, 2018). Dans cette cohorte, 27,9 sur 100 patients avaient au moins un facteur de haut risque (Kim et collaborateurs, 2018).

Pourquoi les facteurs ne suffisent pas

Les facteurs du compte rendu indiquent un risque accru dans le groupe, mais ne disent pas si ce patient a une maladie résiduelle. Une étude néerlandaise de coût et d'efficacité rappelle que la récidive chez les patients sans tumeur pT4 reste considérable, environ 12,5 sur 100, et qu'une partie des patients à haut risque guéris par la chirurgie reçoivent un traitement inutile (Kramer et collaborateurs, 2024). Cette imprécision dans les deux sens est la raison de la recherche de meilleurs marqueurs.

Le décompte des ganglions mérite une attention particulière. Moins de 12 ganglions peut signifier qu'un ganglion envahi n'a pas été examiné, et le patient serait en fait au stade III. Dans ce cas, le facteur de risque reflète la qualité de la pièce et de l'examen anatomopathologique, pas seulement la biologie de la tumeur.

Réparation des mésappariements et côté de la tumeur

Le déficit de réparation des mésappariements apparaît dans environ 15 tumeurs du côlon de stade II sur 100 et il est environ 4 fois plus fréquent dans le côlon droit que dans le gauche (Rebuzzi et collaborateurs, 2020). Sans traitement, la survie des patients de stade II avec déficit de réparation était de 90 sur 100, contre 66 sur 100 avec réparation préservée, dans une analyse citée par la revue (Rebuzzi et collaborateurs, 2020). La même revue rapporte que, dans ce groupe, la fluoropyrimidine seule s'est associée à une moins bonne survie globale à 5 ans, avec un rapport de risques de 2,95 (Rebuzzi et collaborateurs, 2020).

Quand le haut risque coexiste avec la réparation déficiente

Dans une série chinoise de 262 patients de stade II avec déficit de réparation, 68,3 sur 100 avaient au moins un facteur de haut risque (Liao et collaborateurs, 2024). La survie sans maladie à 3 ans était de 92,6 sur 100 avec la chirurgie seule et de 88,1 sur 100 avec la chimiothérapie adjuvante, sans différence significative (Liao et collaborateurs, 2024). Les auteurs n'ont trouvé aucun bénéfice de la chimiothérapie avec oxaliplatine, même dans les sous-groupes avec pT4 ou moins de 12 ganglions lymphatiques, et ils ont identifié un CEA préopératoire élevé et le pT4 comme facteurs indépendants de récidive (Liao et collaborateurs, 2024).

Une cohorte norvégienne de 544 patients a montré que le déficit de réparation s'associait à une tendance à une meilleure survie sans maladie au stade II, mais à une moins bonne survie au stade III, avec un rapport de risques de 4,17 (Hestetun et collaborateurs, 2022). La valeur pronostique du marqueur dépend du stade, ce qui renforce la nécessité d'interpréter le résultat dans son contexte.

Le côté de la tumeur

Une analyse chinoise de 2017 a combiné le côté de la tumeur avec la réparation des mésappariements au stade II (Yang et collaborateurs, 2017). Les tumeurs du côlon droit avaient une survie plus courte, et le seul sous-groupe qui semblait gagner avec la chimiothérapie était celui des tumeurs du côlon droit avec réparation préservée (Yang et collaborateurs, 2017). Ce sont des données rétrospectives, utiles pour générer des hypothèses, mais qui montrent à quel point l'hétérogénéité du stade II est grande.

Pour le professeur du scénario, la tumeur du sigmoïde avec réparation préservée et sans facteurs de risque place le patient dans le groupe où le gain de la chimiothérapie est le plus incertain. La conversation doit commencer par son pronostic favorable, pas par la liste des traitements.

L'ADN tumoral circulant comme marqueur de maladie résiduelle

Après la chirurgie, des fragments d'ADN portant les mutations de la tumeur peuvent rester dans le sang s'il subsiste des cellules tumorales. La détection de cet ADN tumoral circulant est interprétée comme un signe de maladie résiduelle moléculaire. Contrairement aux facteurs du compte rendu, qui estiment un risque moyen, l'examen cherche la maladie elle-même.

L'étude qui a montré le signal

Dans une étude prospective australienne portant sur 230 patients opérés d'un cancer du côlon de stade II, l'ADN tumoral circulant a été détecté après la chirurgie chez 14 des 178 patients non traités par chimiothérapie, soit 7,9 sur 100 (Tie et collaborateurs, 2016). Parmi eux, 11, soit 79 sur 100, ont eu une récidive sur un suivi médian de 27 mois, contre 9,8 sur 100 parmi les patients avec un examen négatif, avec un rapport de risques de 18 (Tie et collaborateurs, 2016). Le protocole néerlandais MEDOCC-CrEATE cite que la valeur pronostique de l'examen était bien supérieure à celle du pT4 dans cette étude, avec un rapport de risques de 14 contre 2,6 dans l'analyse univariée (Schraa et collaborateurs, 2020).

Une revue de 2026 sur le sujet rapporte que, sur la plateforme japonaise CIRCULATE, la positivité postopératoire s'associait à un rapport de risques de 11,99 pour la survie sans maladie (Yang et collaborateurs, 2026). Les auteurs soulignent que cette association persiste après ajustement pour les facteurs cliniques et pathologiques connus (Yang et collaborateurs, 2026).

La différence entre pronostic et prédiction

Un marqueur pronostique indique qui présente le plus grand risque. Un marqueur prédictif indique qui gagne avec un traitement. L'ADN tumoral circulant est un marqueur pronostique fort, mais cela ne prouve pas que la chimiothérapie fonctionne mieux chez ceux dont l'examen est positif. Cette distinction est centrale pour interpréter DYNAMIC et pour échanger avec le professeur du scénario.

DYNAMIC : décider à partir de l'ADN tumoral circulant

L'essai DYNAMIC a randomisé 455 patients atteints d'un cancer du côlon de stade II, dans un rapport de 2 pour 1, entre une décision guidée par l'ADN tumoral circulant et une décision standard fondée sur les facteurs cliniques et pathologiques (Tie et collaborateurs, 2022). Dans le groupe guidé, un examen positif à la quatrième ou à la septième semaine après la chirurgie conduisait à une chimiothérapie par oxaliplatine ou par fluoropyrimidine seule, et les patients dont l'examen était négatif ne recevaient pas de traitement (Tie et collaborateurs, 2022).

Ce que l'étude a montré

La chimiothérapie adjuvante a été utilisée chez 15 patients sur 100 du groupe guidé et chez 28 sur 100 du groupe standard (Tie et collaborateurs, 2022). La survie sans récidive à 2 ans était de 93,5 sur 100 dans le groupe guidé et de 92,4 sur 100 dans le groupe standard, ce qui satisfaisait au critère de non-infériorité, avec une marge de 8,5 points (Tie et collaborateurs, 2022). À 3 ans, la survie sans récidive était de 86,4 sur 100 chez les patients à examen positif traités et de 92,5 sur 100 chez les patients à examen négatif non traités (Tie et collaborateurs, 2022).

Résultat dans DYNAMIC	Décision guidée par l'ADN tumoral circulant	Décision standard
Patients randomisés	302	153
Recours à la chimiothérapie adjuvante	15 sur 100	28 sur 100
Survie sans récidive à 2 ans	93,5 sur 100	92,4 sur 100
Survie sans récidive à 3 ans	91,7 sur 100	92,4 sur 100

Source des chiffres du tableau : Tie et collaborateurs, 2022 (Tie et collaborateurs, 2022).

Comment lire le résultat

L'essai DYNAMIC a été conçu pour montrer que la stratégie guidée n'était pas moins bonne, et non pour montrer qu'elle était meilleure (Tie et collaborateurs, 2022). La marge de non-infériorité de 8,5 points est large, et la survie sans récidive à 3 ans était de 91,7 sur 100 dans le groupe guidé contre 92,4 sur 100 dans le groupe standard, avec un rapport de risques de 0,96 (Tie et collaborateurs, 2022). Le bénéfice principal a été d'épargner la chimiothérapie à environ la moitié des patients qui l'auraient reçue selon la décision standard, sans perte détectable de contrôle de la maladie.

Dans le groupe guidé, la récidive ou le décès est survenu chez 15 des 246 patients à examen négatif et chez 8 des 45 patients à examen positif (Tie et collaborateurs, 2022). Un examen négatif ne garantit donc pas la guérison : environ 7 patients sur 100 à examen négatif présentaient une récidive à 3 ans (Tie et collaborateurs, 2022).

Pour le professeur du scénario, l'information du collègue correspond à ce résultat : avec un examen négatif, le collègue a été épargné par la chimiothérapie dans le cadre d'une stratégie testée. Mais l'examen n'était pas disponible dans tous les services, et la décision de le demander doit s'accompagner d'un plan pour chaque résultat.

Ce à quoi l'examen ne répond pas encore

La revue de 2026 résume les limites qui pèsent encore sur l'utilisation de l'examen (Yang et collaborateurs, 2026) :

• Des résultats faussement négatifs lorsque la maladie résiduelle a un volume très faible.
• Des différences entre plateformes selon qu'elles utilisent ou non le profil mutationnel de la tumeur opérée.
• L'absence de consensus sur le moment idéal du prélèvement après la chirurgie.
• Peu de données montrant qu'intensifier le traitement chez les patients à examen positif améliore le résultat.
• L'interférence de l'hématopoïèse clonale dans certaines plateformes.

Les auteurs rappellent qu'au stade II, la proportion de patients à examen positif est faible, et que la récidive peut survenir chez des patients à examen négatif (Yang et collaborateurs, 2026). La stratégie d'épargne du traitement est mieux étayée que la stratégie d'intensification (Yang et collaborateurs, 2026).

Coût et accès

Un modèle néerlandais de coût et d'efficacité a comparé des stratégies de sélection pour la chimiothérapie au stade II (Kramer et collaborateurs, 2024). L'utilisation seule de l'examen d'ADN tumoral circulant était moins efficace que la recommandation actuelle, tandis que l'association de l'examen avec pT4 et la réparation des mésappariements réduisait les récidives, mais pour un coût de 67 413 euros par année de vie ajustée sur la qualité, au-dessus du seuil néerlandais de 50 000 euros (Kramer et collaborateurs, 2024). Les auteurs ont calculé que l'association deviendrait rentable si le test coûtait moins de 1 500 euros (Kramer et collaborateurs, 2024).

Au Brésil, l'accès à l'examen est limité et varie beaucoup entre les services publics et privés. Cela ne change pas la logique de la décision, mais change ce qu'il est possible de proposer. Dans les services sans l'examen, la décision reste appuyée sur le compte rendu et sur le statut du système de réparation des mésappariements.

Les études en cours

MEDOCC-CrEATE, conçu au sein d'une cohorte néerlandaise, inclut 1 320 patients de stade II sans indication de chimiothérapie selon les recommandations et teste si les patients avec un examen positif acceptent le traitement et si celui-ci réduit la récidive (Schraa et collaborateurs, 2020). Les études de ce type doivent répondre à la question de savoir si un examen positif est aussi prédictif de bénéfice.

Comment parler avec le patient

La consultation du professeur du scénario demande une conversation organisée par étapes. La séquence ci-dessous résume une manière de procéder :

• Expliquer son risque de récidive à partir du compte rendu, en chiffres absolus.
• Expliquer de combien la chimiothérapie réduirait ce risque, également en chiffres absolus.
• Expliquer ce qu'est l'examen d'ADN tumoral circulant, ce que signifieraient un résultat positif et un résultat négatif et ce qui serait fait dans chaque cas.
• Expliquer les effets indésirables de la chimiothérapie, y compris la neuropathie de l'oxaliplatine lorsqu'elle est envisagée.
• Convenir de la décision et consigner ses préférences.

Le billet sur l'incertitude diagnostique aide à parler de petits bénéfices et de risques connus.

Quand la chimiothérapie est discutée

Si le patient présente des facteurs de haut risque et un système de réparation intact, la chimiothérapie par fluoropyrimidine, avec ou sans oxaliplatine, est habituellement discutée par les recommandations. Si la tumeur présente une déficience du système de réparation et qu'il n'y a pas de pT4, le pronostic est favorable, et la fluoropyrimidine seule ne doit pas être utilisée. La présence d'un examen positif, lorsqu'il est disponible, s'ajoute comme un élément de risque supplémentaire.

Le suivi

Quelle que soit la décision, le suivi après la chirurgie suit un calendrier de consultations, de CEA, de tomodensitométrie et de coloscopie. Un examen négatif d'ADN tumoral circulant ne dispense pas de ce suivi, car la récidive peut encore survenir (Tie et collaborateurs, 2022) (Yang et collaborateurs, 2026).

Comment NEXO aide à entraîner ce raisonnement

Dans NEXO, le cas du jour est fictif, avec une présentation clinique réelle et jusqu'à six indices progressifs, et vous proposez le diagnostic en cherchant le code dans la CIM-10. Le stade II est un bon exercice parce que l'indice décisif se trouve dans le compte rendu, dans le statut du système de réparation des mésappariements et dans ce que veut le patient, et parce que l'examen le plus récent n'est pas toujours la première étape. Le billet sur le diagnostic différentiel avec des indices montre comment s'entraîner avec des indices progressifs.

Trois exercices avec des cas

Changez le compte rendu. Dites ce qui change si la tumeur est pT4 avec perforation et seulement 9 ganglions examinés.

Changez le statut du système de réparation. Dites ce qui change si la tumeur est dans le côlon droit, avec une déficience du système de réparation des mésappariements et sans pT4.

Changez l'examen. Dites ce qu'il faut faire si l'examen d'ADN tumoral circulant revient positif à la septième semaine après la chirurgie.

Le billet sur la prise de décision clinique traite du choix d'examens qui changent la conduite. Les limites d'usage du jeu figurent sur la page d'Économie de NEXO. Si vous faites de la recherche sur l'enseignement du raisonnement clinique, la page pour les Researcher explique comment prendre contact.

Questions fréquentes

De combien la chimiothérapie améliore-t-elle la survie au stade II ?

Dans les grandes études et les analyses regroupées, le gain absolu de survie globale à 5 ans s'est situé entre 1 et 5 points (Rebuzzi et collaborateurs, 2020).

L'examen d'ADN tumoral circulant remplace-t-il le compte rendu ?

Non. Dans DYNAMIC, il a été utilisé pour décider de la chimiothérapie, mais l'évaluation du compte rendu et du statut du système de réparation des mésappariements reste nécessaire (Tie et collaborateurs, 2022).

Un examen négatif signifie-t-il une guérison ?

Non. Dans DYNAMIC, environ 7 patients sur 100 avec un examen négatif présentaient une récidive à 3 ans (Tie et collaborateurs, 2022).

Un examen positif garantit-il que la chimiothérapie va fonctionner ?

Non. L'examen montre un risque élevé, mais les preuves de bénéfice d'une intensification restent limitées (Yang et collaborateurs, 2026).

Une tumeur avec déficience du système de réparation a-t-elle besoin de chimiothérapie ?

En général, pas avec une fluoropyrimidine seule, car le pronostic est meilleur et la fluoropyrimidine n'a pas montré de bénéfice dans ce groupe (Rebuzzi et collaborateurs, 2020) (Liao et collaborateurs, 2024).

Liste de vérification finale

• J'ai revu le stade pT et pN et le nombre de ganglions lymphatiques.
• J'ai recherché une obstruction, une perforation, une invasion lymphovasculaire et périneurale.
• J'ai confirmé le résultat de la réparation des mésappariements.
• J'ai estimé le risque de récidive et le bénéfice absolu de la chimiothérapie.
• J'ai défini ce que je ferais avec chaque résultat avant de demander l'analyse de l'ADN tumoral circulant.
• J'ai expliqué les effets indésirables attendus.
• J'ai consigné la décision et les préférences du patient.
• J'ai convenu du calendrier de suivi.

Vous voulez vous entraîner au raisonnement avec des indices progressifs ? Jouez le cas du jour.

Références

1. Hestetun KE, Rosenlund NB, Stanisavljević L, et al. Stage-dependent prognostic shift in mismatch repair-deficient tumors: Assessing patient outcomes in stage II and III colon cancer. Front Oncol. 2022. PMID 36110945.
2. Karoui M, Rullier A, Luciani A, et al. Neoadjuvant FOLFOX 4 versus FOLFOX 4 with Cetuximab versus immediate surgery for high-risk stage II and III colon cancers: a multicentre randomised controlled phase II trial--the PRODIGE 22--ECKINOXE trial. BMC Cancer. 2015. PMID 26156156.
3. Kim MK, Won DD, Park SM, et al. Effect of Adjuvant Chemotherapy on Stage II Colon Cancer: Analysis of Korean National Data. Cancer Res Treat. 2018. PMID 29216709.
4. Kramer A, Greuter MJE, Schraa SJ, et al. Early evaluation of the effectiveness and cost-effectiveness of ctDNA-guided selection for adjuvant chemotherapy in stage II colon cancer. Ther Adv Med Oncol. 2024. PMID 39175989.
5. Liao L, Tang J, Hong Z, et al. The effects of oxaliplatin-based adjuvant chemotherapy in high-risk stage II colon cancer with mismatch repair-deficient: a retrospective study. BMC Cancer. 2024. PMID 38302968.
6. Rebuzzi SE, Pesola G, Martelli V, et al. Adjuvant Chemotherapy for Stage II Colon Cancer. Cancers (Basel). 2020. PMID 32927771.
7. Schippinger W, Samonigg H, Schaberl-Moser R, et al. A prospective randomised phase III trial of adjuvant chemotherapy with 5-fluorouracil and leucovorin in patients with stage II colon cancer. Br J Cancer. 2007. PMID 17895886.
8. Schraa SJ, van Rooijen KL, van der Kruijssen DEW, et al. Circulating tumor DNA guided adjuvant chemotherapy in stage II colon cancer (MEDOCC-CrEATE): study protocol for a trial within a cohort study. BMC Cancer. 2020. PMID 32819390.
9. Tie J, Cohen JD, Lahouel K, et al. Circulating Tumor DNA Analysis Guiding Adjuvant Therapy in Stage II Colon Cancer. N Engl J Med. 2022. PMID 35657320.
10. Tie J, Wang Y, Tomasetti C, et al. Circulating tumor DNA analysis detects minimal residual disease and predicts recurrence in patients with stage II colon cancer. Sci Transl Med. 2016. PMID 27384348.
11. Yang E, Wang X, Zhang J, et al. Postoperative circulating tumor DNA in stage II colon cancer: biological rationale, clinical evidence, and unresolved challenges. Front Oncol. 2026. PMID 42798930.
12. Yang L, He W, Yang Q, et al. Combination of primary tumor location and mismatch repair status guides adjuvant chemotherapy in stage II colon cancer. Oncotarget. 2017. PMID 29228759.