Pembrolizumab adjuvant dans le cancer du rein : KEYNOTE-564

Un professeur de 52 ans a subi une néphrectomie radicale pour une tumeur rénale de 9 centimètres. Le compte rendu décrit un carcinome à cellules claires, stade pT3a, grade nucléaire 3, sans ganglion envahi et avec des marges saines. Le scanner après la chirurgie ne montre pas de maladie. L'équipe propose du pembrolizumab pendant un an pour réduire le risque de récidive. Il demande si cela vaut la peine de recevoir un an d'immunothérapie alors que la tumeur a déjà été retirée, et ce qui peut arriver à son corps pendant cette période. La scène est fictive et a été écrite pour l'enseignement.

Ce texte utilise le tableau comme scénario de raisonnement clinique pour les étudiants et les professionnels de santé. Le thème est le pembrolizumab adjuvant dans le cancer du rein à partir de l'étude KEYNOTE-564, et la question que le Dr Alexei a proposée pour la série : quels patients ont un risque suffisant pour justifier un traitement adjuvant et une exposition à la toxicité immuno-médiée ? Le texte ne remplace ni la recommandation de votre pays ni le protocole de votre service. Si vous jouez le cas du jour dans NEXO, vous reconnaîtrez le défi : décider quand traiter une personne qui, après la chirurgie, n'a pas de maladie visible.

Points principaux

• KEYNOTE-564 a comparé le pembrolizumab pendant jusqu'à un an à un placebo après la néphrectomie, chez 994 patients à risque intermédiaire-élevé ou élevé de récidive.
• Le pembrolizumab a prolongé la survie sans maladie, avec un rapport de risque de 0,68.
• L'étude a aussi montré un gain de survie globale, avec un rapport de risque de 0,62 et une survie à 48 mois d'environ 91 contre 86 sur 100.
• Des événements indésirables graves sont survenus chez environ 20 patients sur 100, et environ 21 sur 100 ont interrompu le traitement à cause d'un effet indésirable.
• Les critères de l'étude regroupent des patients aux risques très différents, et la sélection exige de regarder au-delà du stade.
• Certains effets immuno-médiés, comme l'hypothyroïdie, l'insuffisance surrénale et le diabète de type 1, peuvent nécessiter une substitution hormonale ou de l'insuline.

Pourquoi il s'agit d'un scénario de raisonnement

Le traitement adjuvant est donné à ceux qui n'ont pas de maladie visible après la chirurgie. La logique est d'éliminer des cellules qui auraient pu rester dans le corps et qui, sans traitement, donneraient lieu à une récidive. Le problème est que tous les patients n'ont pas ces cellules. Une partie des opérés n'aurait jamais de récidive, et ces patients reçoivent le traitement et ses effets sans aucun bénéfice possible.

Dans le cancer du rein, cette question est restée sans réponse pendant longtemps. Une revue de 2020 rappelait que les études avec chimiothérapie, radiothérapie, cytokines, hormones, vaccins et inhibiteurs de tyrosine kinase avaient donné des résultats décevants ou contradictoires, et qu'il n'existait pas de thérapie adjuvante d'usage courant capable d'améliorer les résultats avec sûreté (Tacconi et collaborateurs, 2020). KEYNOTE-564 a changé ce tableau. Le post sur la prise de décision clinique aide à penser des choix avec un bénéfice pour peu et un risque pour tous.

La question a deux moitiés

La question du Dr Alexei réunit deux évaluations. La première est le risque de récidive, qui définit combien de bénéfice est possible. La seconde est le risque de toxicité, qui vaut pour tous les traités. Le raisonnement clinique consiste à mettre les deux dans la même balance, patient par patient. Le post sur la probabilité pré-test travaille l'idée que le même effet relatif produit des gains absolus différents selon le risque de base.

Le risque de récidive après la néphrectomie

Une revue sur les facteurs pronostiques estime qu'environ 20 patients sur 100 atteints de cancer du rein arrivent déjà avec des métastases, et que plus de 30 sur 100 de ceux qui ont une maladie localisée développent des métastases après l'ablation complète de la tumeur (Mattila et collaborateurs, 2022). La plupart des récidives surviennent dans les cinq premières années, mais jusqu'à 10 sur 100 apparaissent après.

La même revue souligne que des facteurs anatomopathologiques simples, comme la taille de la tumeur, le grade, l'invasion vasculaire et l'extension au-delà du rein, restent de bons prédicteurs du risque de récidive (Mattila et collaborateurs, 2022). Ces facteurs ont été combinés dans des modèles pronostiques, comme l'UISS, le SSIGN et le score de Leibovich, utilisés dans différents centres pour estimer le risque individuel.

Facteurs qui pèsent sur le risque

• Taille et extension locale de la tumeur, qui définissent le stade T.
• Atteinte des ganglions lymphatiques régionaux.
• Grade nucléaire, surtout le grade 4.
• Différenciation sarcomatoïde.
• Nécrose tumorale et invasion vasculaire.
• Métastase réséquée complètement, le cas échéant.

La conception du KEYNOTE-564

La notice américaine du Keytruda décrit le KEYNOTE-564 comme une étude multicentrique, randomisée, en double aveugle et contrôlée par placebo, avec 994 patients qui présentaient un risque intermédiaire-élevé ou élevé de récidive, ou une maladie métastatique réséquée sans signe de maladie (notice du Keytruda). Les patients devaient avoir subi une néphrectomie partielle ou radicale avec marges négatives au moins 4 semaines avant la sélection.

Les catégories de risque de l'étude

• Risque intermédiaire-élevé : tumeur pT2 de grade 4, ou pT3 de tout grade, sans atteinte ganglionnaire et sans métastase.
• Risque élevé : tumeur pT4 de tout grade, ou tout pT avec ganglions atteints, sans métastase.
• Maladie métastatique réséquée : ablation complète de la tumeur primitive et des métastases.

Selon la notice, environ 86 patients sur 100 étaient dans la catégorie intermédiaire-élevée, 8 sur 100 dans la catégorie élevée et 6 sur 100 avaient une métastase réséquée. L'âge médian était de 60 ans, et environ 11 patients sur 100 avaient une composante sarcomatoïde. Ont été exclus les patients atteints d'une maladie auto-immune active ou d'une affection exigeant une immunosuppression (notice du Keytruda).

La dose

Dans l'étude, les patients ont reçu du pembrolizumab 200 mg par voie intraveineuse toutes les 3 semaines ou un placebo pendant jusqu'à un an, jusqu'à la récidive ou une toxicité inacceptable. La notice américaine indique, pour le traitement adjuvant du cancer du rein, 200 mg toutes les 3 semaines ou 400 mg toutes les 6 semaines en monothérapie (notice du Keytruda). L'analyse de qualité de vie de l'étude décrit le même schéma comme allant jusqu'à 17 cycles (Choueiri et collaborateurs, 2024).

Ce que le KEYNOTE-564 a montré

Le critère principal était la survie sans maladie évaluée par l'investigateur, définie comme le temps jusqu'à la récidive, la métastase ou le décès. La survie globale était un critère supplémentaire. La notice américaine rapporte une amélioration statistiquement significative sur les deux critères, dans des analyses intermédiaires planifiées (notice du Keytruda).

Résultat	Pembrolizumab	Placebo
Patients randomisés	496	498
Récidive, métastase ou décès	Environ 22 sur 100	Environ 30 sur 100
Sans maladie à 24 mois	Environ 77 sur 100	Environ 68 sur 100
Rapport de risque pour la survie sans maladie	0,68, avec intervalle de confiance de 0,53 à 0,87
Décès	Environ 11 sur 100	Environ 17 sur 100
Vivants à 48 mois	Environ 91 sur 100	Environ 86 sur 100
Rapport de risque pour la survie globale	0,62, avec intervalle de confiance de 0,44 à 0,87

Source des chiffres du tableau : notice du Keytruda.

Pourquoi le gain de survie globale compte

Dans le traitement adjuvant, le gain en temps sans maladie ne se traduit pas toujours par plus d'années de vie, car les patients qui récidivent peuvent être traités ensuite avec des médicaments efficaces. C'est pourquoi la démonstration de survie globale dans le KEYNOTE-564 est le point central de l'étude. Une revue de 2023, écrite avant ce résultat, indiquait encore que les données disponibles ne montraient pas d'amélioration de la survie globale avec l'immunothérapie adjuvante, seulement une tendance favorable au pembrolizumab (Cosso et collaborateurs, 2023). La lecture des preuves doit tenir compte de la date de chaque source.

En chiffres absolus, la différence de survie à 48 mois était d'environ 5 personnes sur 100 traitées. C'est un bénéfice qui doit être présenté avec le chiffre absolu, à côté du rapport de risque, pour que le patient comprenne l'ampleur du gain. Le post sur l'incertitude diagnostique aide à communiquer des chiffres sans exagérer ni minimiser.

Le sous-groupe d'Asie de l'Est

Une analyse ultérieure des 126 participants du Japon, de Corée du Sud et de Taïwan, avec un suivi médian de 62,1 mois, a trouvé un rapport de risque de 0,70 pour la survie sans maladie et de 0,47 pour la survie globale, avec des intervalles de confiance larges qui franchissaient 1 (Park et collaborateurs, 2026). Des événements indésirables liés au traitement sont survenus chez environ 71 patients sur 100 sous pembrolizumab, de grade 3 ou 4 chez environ 29 sur 100. Les petits sous-groupes servent à vérifier la cohérence, pas à décider seuls.

La toxicité dysimmunitaire

Le pembrolizumab bloque le récepteur PD-1 et libère la réponse immunitaire. La notice américaine explique que ce mécanisme peut rompre la tolérance périphérique et provoquer des réactions dysimmunitaires graves ou fatales dans n'importe quel organe, pendant le traitement ou après son arrêt (notice du Keytruda). La notice demande de doser les enzymes hépatiques, la créatinine et la fonction thyroïdienne avant le début et périodiquement.

Dans KEYNOTE-564, l'exposition médiane au pembrolizumab était de 11,1 mois. Des événements indésirables graves sont survenus chez environ 20 patients sur 100, dont une lésion rénale aiguë, une insuffisance surrénale, une pneumonie, une colite et une acidocétose diabétique, chacun chez environ 1 patient sur 100. Environ 21 sur 100 ont interrompu le traitement pour un effet indésirable, et il y a eu un décès par pneumonie (notice du Keytruda).

Les effets les plus fréquents

Selon le tableau de la notice, les différences par rapport au placebo sont apparues surtout pour la fatigue, environ 40 contre 31 sur 100, l'éruption cutanée, 30 contre 15, le prurit, 23 contre 13, et la diarrhée, 27 contre 23 (notice du Keytruda). L'hypothyroïdie est survenue chez environ 21 patients sur 100 sous pembrolizumab, contre moins de 4 sur 100 sous placebo, et l'hyperthyroïdie chez environ 12 sur 100.

Des effets qui exigent un traitement continu

Certains effets dysimmunitaires touchent les glandes. La notice américaine recommande d'instaurer une hormonothérapie substitutive dans l'hypothyroïdie et l'insuffisance surrénale, et décrit le diabète de type 1, qui peut se présenter avec une acidocétose et exige de l'insuline (notice du Keytruda). Pour ceux qui n'auraient pas de récidive, ces effets sont un coût sans bénéfice. C'est le cœur de la seconde moitié de la question du Dr Alexei.

Il existe aussi des effets rares et mal connus. Un cas décrit un homme de 37 ans avec des fractures pathologiques de l'humérus pendant un pembrolizumab adjuvant après néphrectomie, et les auteurs rappellent que les effets des inhibiteurs de checkpoint sur le squelette restent mal compris (Kang et collaborateurs, 2024).

Et la qualité de vie ?

L'analyse des résultats rapportés par les patients de KEYNOTE-564 n'a pas trouvé de différence cliniquement importante entre pembrolizumab et placebo à la semaine 52 pour la santé globale, la fonction physique et les symptômes liés au cancer du rein (Choueiri et collaborateurs, 2024). La plupart des patients ont maintenu ou amélioré leurs scores, même si la proportion était un peu plus faible sous pembrolizumab. Une étude qualitative menée auprès de participants d'un autre essai d'immunothérapie adjuvante a montré que beaucoup accordaient plus d'importance à la durée et au caractère chronique des effets dysimmunitaires qu'à leur gravité (Merrick et collaborateurs, 2026).

Qui présente un risque suffisant

Voici le cœur de la question. Les critères de KEYNOTE-564 définissent qui peut recevoir le traitement, mais ne garantissent pas que tous les patients éligibles aient le même risque. Une analyse publiée après l'étude a montré que, selon le score de Leibovich, la survie sans métastase estimée à 5 ans chez les patients éligibles peut varier d'environ 12 à 95 sur 100, et selon le modèle de l'étude ASSURE, la survie sans maladie varie de 8 à 79 sur 100 (Marchioni et collaborateurs, 2022).

Dans la série de 681 patients analysée par ces auteurs, environ 26 sur 100 seraient éligibles selon les critères du KEYNOTE-564, et la plupart d'entre eux avaient un stade pT3a sans ganglion (Marchioni et collaborateurs, 2022). Ces patients se situent dans la catégorie intermédiaire-élevée, mais leur risque de rechute varie beaucoup. Les auteurs soutiennent que, plus le risque de rechute est élevé, meilleur est le rapport coût-bénéfice du pembrolizumab adjuvant.

Comment l'appliquer au professeur de la scène

Le professeur a une tumeur pT3a, de grade 3, sans ganglion. Il remplit les critères de l'étude dans la catégorie intermédiaire-élevée, mais le risque individuel dépend d'autres facteurs, comme la nécrose, l'invasion vasculaire et la taille exacte de la tumeur. Un modèle pronostique aide à estimer ce risque et à présenter le bénéfice absolu de façon honnête. Si le risque estimé est faible, le gain possible est mince face à un an d'exposition à la toxicité.

Profils qui pèsent pour et contre

• Pour : ganglions atteints, tumeur pT4, grade 4 ou composante sarcomatoïde.
• Pour : métastase réséquée complètement, la catégorie de plus haut risque de l'étude.
• Contre : maladie auto-immune active ou nécessité d'immunosuppression, critères d'exclusion de l'étude.
• Contre : risque estimé de rechute faible dans la catégorie intermédiaire-élevée.
• Contre : forte préférence pour éviter des effets pouvant exiger un traitement continu.
• À considérer : histologie différente des cellules claires, peu représentée dans l'étude.

Ce que d'autres études enseignent

Le résultat du KEYNOTE-564 n'a pas été reproduit par d'autres inhibiteurs de checkpoint. Dans CheckMate 914, le nivolumab pendant environ 24 semaines n'a pas amélioré la survie sans maladie par rapport au placebo, avec un rapport de risque de 0,87 et un intervalle de confiance qui croisait 1 (Motzer et collaborateurs, 2025). La première partie de la même étude, avec nivolumab et ipilimumab, n'a pas non plus montré de bénéfice.

Ce contraste est une leçon de raisonnement. Des médicaments de la même classe, dans des populations similaires, ont donné des résultats différents. Les explications possibles incluent la durée du traitement, la population incluse et la façon d'évaluer la rechute, mais aucune n'a été prouvée. Ce que l'on peut affirmer, c'est que le bénéfice démontré vaut pour le pembrolizumab dans le schéma et la population du KEYNOTE-564. Le post sur les heuristiques dans le raisonnement clinique aide à éviter les généralisations par classe de médicament.

Les données de la pratique

Dans l'étude ARON-1, qui a réuni 311 patients traités par pembrolizumab adjuvant dans 40 hôpitaux de 12 pays, la survie globale à 2 ans était d'environ 95 sur 100 et la survie sans maladie d'environ 69 sur 100, avec un suivi médian de 15,4 mois (Kopp et collaborateurs, 2025). La rechute est survenue chez environ 20 sur 100, principalement aux poumons et aux os.

Une série japonaise d'un seul centre montre comment la décision se prend au cabinet. Sur les 21 patients éligibles opérés après l'approbation du médicament au Japon, 16 ont reçu du pembrolizumab et 5 non, en raison de la préférence du patient, de la fonction rénale, de l'âge avec démence ou de la priorité de traiter un autre cancer (Furubayashi et collaborateurs, 2026). Parmi les traités, la durée médiane était de 7,3 mois, et des événements de grade 3 ou plus sont survenus chez 5 patients.

Comment mener la conversation

Le professeur de la scène a posé deux questions. La réponse honnête à la première est que le pembrolizumab adjuvant, dans l'étude, a réduit les rechutes et augmenté la survie, mais le gain absolu dépend de son risque individuel, qui doit être estimé avec les données du compte rendu. La réponse à la seconde est que beaucoup d'effets sont légers, mais environ 20 sur 100 patients ont eu des événements graves, et certains effets, comme l'hypothyroïdie et l'insuffisance surrénale, exigent une substitution hormonale.

Avec ces informations, la décision dépend alors des valeurs. Certaines personnes acceptent un an de traitement et le risque d'effets qui exigent un traitement continu pour réduire la chance de rechute. D'autres préfèrent un suivi par examens, en sachant que la rechute, si elle survient, se traite. Les deux voies sont raisonnables quand le risque de rechute est intermédiaire, et le choix doit être consigné comme décision partagée.

Erreurs de raisonnement courantes

• Traiter tous les patients éligibles comme s'ils avaient le même risque de récidive.
• Ne présenter que le rapport de risque, sans le bénéfice absolu.
• Étendre le résultat du pembrolizumab à d'autres inhibiteurs de point de contrôle.
• Omettre que certains effets immuno-médiés exigent une substitution hormonale ou de l'insuline.
• Indiquer le traitement à un patient ayant une maladie auto-immune active sans discuter de son exclusion de l'étude.
• Oublier de doser la fonction thyroïdienne, hépatique et rénale avant et pendant le traitement.

Comment NEXO aide à entraîner ce raisonnement

Dans NEXO, le cas du jour est fictif, avec une présentation clinique réelle et jusqu'à six indices progressifs, et vous proposez le diagnostic en cherchant le code dans la CIM-10. Le traitement adjuvant est un bon exercice parce qu'il oblige à estimer un risque invisible et à peser un bénéfice que seuls certains auront. L'article sur le diagnostic différentiel rappelle comment chaque indice du compte rendu modifie l'estimation.

Trois exercices avec des cas

Changez le compte rendu. Dites comment votre recommandation change si la tumeur présente des ganglions envahis.

Changez l'histoire. Dites ce que vous feriez si le patient avait une polyarthrite rhumatoïde sous immunosuppresseur.

Changez la préférence. Dites comment vous consigneriez la décision d'un patient qui préfère une simple surveillance.

Les limites d'usage du jeu sont décrites sur la page Économie de NEXO. Si vous faites de la recherche sur l'enseignement du raisonnement clinique, la page pour les Researcher explique comment prendre contact. Les professionnels qui écrivent ou révisent des cas trouvent des informations dans Curator et dans Creators, et les institutions peuvent découvrir la proposition sur la page pour les partenariats.

Questions fréquentes

Le pembrolizumab adjuvant augmente-t-il la survie ?

Oui. Dans KEYNOTE-564, le rapport de risque pour la survie globale était de 0,62, et la survie à 48 mois était d'environ 91 contre 86 sur 100 avec le placebo (notice du Keytruda).

Pendant combien de temps le traitement est-il administré ?

Jusqu'à un an, avec 200 mg toutes les 3 semaines ou 400 mg toutes les 6 semaines, selon la notice américaine.

Tout patient opéré d'un cancer du rein doit-il recevoir ce traitement ?

Non. L'étude n'a inclus que des patients à risque intermédiaire-élevé, élevé ou avec métastase réséquée, et même parmi eux le risque varie beaucoup.

Les effets indésirables disparaissent-ils après la fin du traitement ?

Pas toujours. Certains, comme l'hypothyroïdie et l'insuffisance surrénale, exigent une substitution hormonale, et la notice signale que des effets immuno-médiés peuvent aussi apparaître après l'arrêt (notice du Keytruda).

Un autre inhibiteur de point de contrôle peut-il le remplacer ?

Le nivolumab n'a pas montré de bénéfice dans CheckMate 914 (Motzer et collaborateurs, 2025). Le bénéfice démontré vaut pour le pembrolizumab.

La qualité de vie se dégrade-t-elle pendant le traitement ?

L'analyse de l'étude n'a pas trouvé de différence cliniquement importante à la semaine 52 (Choueiri et collaborateurs, 2024), mais chaque patient vit les effets à sa manière.

Liste de vérification finale

• J'ai confirmé que le patient correspond aux critères de risque de KEYNOTE-564.
• J'ai estimé le risque individuel de récidive avec un modèle pronostique et les données du compte rendu.
• J'ai présenté le bénéfice en survie sans maladie et en survie globale, avec des chiffres absolus.
• J'ai expliqué les effets immuno-médiés, y compris ceux qui exigent une substitution hormonale ou de l'insuline.
• J'ai vérifié une maladie auto-immune et la prise d'immunosuppresseurs.
• J'ai dosé la fonction thyroïdienne, hépatique et rénale avant le début.
• J'ai convenu de la façon dont le patient doit signaler des symptômes nouveaux pendant et après le traitement.
• J'ai consigné la décision comme partagée.

Vous voulez pratiquer le raisonnement avec des indices progressifs ? Jouez le cas du jour.

Références

1. Choueiri TK, Tomczak P, Park SH, et al. Patient-Reported Outcomes in KEYNOTE-564: Adjuvant Pembrolizumab Versus Placebo for Renal Cell Carcinoma. Oncologist. 2024. PMID 37589219.
2. Cosso F, Roviello G, Nesi G, et al. Adjuvant Therapy for Renal Cell Carcinoma: Hype or Hope? Int J Mol Sci. 2023. PMID 36835654.
3. Furubayashi N, Kojima T, Nakano Y, et al. Real-world Implementation of Adjuvant Pembrolizumab for High-risk Clear-cell Renal Cell Carcinoma After Surgery. In Vivo. 2026. PMID 42379743.
4. Kang JK, Lee EH, Lee JN, et al. Pathologic fractures of the humerus during adjuvant pembrolizumab in patients with renal cell carcinoma after radical nephrectomy: A case report. Int J Surg Case Rep. 2024. PMID 38245944.
5. Kopp RM, Massari F, Grande E, et al. Real-world evidences on adjuvant Pembrolizumab for renal cell carcinoma: results from the multicenter real-world ARON-1 study. Cancer Immunol Immunother. 2025. PMID 41236632.
6. Marchioni M, Amparore D, Marandino L, et al. Is Adjuvant Immunotherapy Worth for All Patients with Clear-cell Renal Cell Carcinoma at High Risk of Recurrence? Eur Urol Open Sci. 2022. PMID 36325369.
7. Mattila KE, Vainio P, Jaakkola PM. Prognostic Factors for Localized Clear Cell Renal Cell Carcinoma and Their Application in Adjuvant Therapy. Cancers (Basel). 2022. PMID 35008402.
8. Merck Sharp & Dohme LLC. KEYTRUDA (pembrolizumab) injection, for intravenous use. Prescribing information. DailyMed. 2026. DailyMed.
9. Merrick S, South A, Frangou E, et al. Health-related quality of life with adjuvant immune checkpoint inhibition in renal cell carcinoma: A qualitative study of UK participants in the phase III RAMPART trial. PLoS One. 2026. PMID 42766600.
10. Motzer RJ, Bex A, Russo P, et al. Adjuvant Nivolumab for Localized Renal Cell Carcinoma at High Risk of Recurrence After Nephrectomy: Part B of the Randomized, Placebo-Controlled, Phase III CheckMate 914 Trial. J Clin Oncol. 2025. PMID 39303200.
11. Park SH, Chang YH, Lee JL, et al. Adjuvant Pembrolizumab Versus Placebo for Renal Cell Carcinoma in the East Asian Subgroup of the Phase 3 KEYNOTE-564 Study. Cancer Res Treat. 2026. PMID 40575946.
12. Tacconi EMC, Tuthill M, Protheroe A. Review of Adjuvant Therapies in Renal Cell Carcinoma: Evidence to Date. Onco Targets Ther. 2020. PMID 33299326.