Efficacité et effectivité : lire une étude de vaccin

Toute actualité sur un vaccin apporte un chiffre de protection. Parfois il vient d'un essai clinique avec des dizaines de milliers de volontaires tirés au sort ; parfois, de registres de santé de millions de personnes vaccinées en routine. Les deux chiffres répondent à des questions différentes et se trompent pour des raisons différentes. Lire une étude de vaccin commence par savoir quelle question elle pose.

L'Organisation mondiale de la Santé (OMS) sépare les deux situations dans ses guides : l'évaluation clinique avant l'enregistrement, avec des règles pour les essais (OMS, 2017), et l'évaluation de l'efficacité sur le terrain après l'introduction, avec des plans observationnels (OMS, 2017 ; OMS, 2021). Ce texte suit cette division.

Le parcours passe par l'efficacité en essai, par l'efficacité sur le terrain, par le biais du vacciné en bonne santé, par le plan test-négatif, par des méthodes rapides de terrain et par la différence entre réduction relative, réduction absolue et nombre nécessaire pour vacciner (NNV).

Points principaux

• L'efficacité en essai est la protection mesurée dans un essai randomisé ; l'efficacité sur le terrain est la protection observée lors de l'usage en routine (OMS, 2021).
• Dans un essai de vaccin à ARN contre la covid-19, la covid-19 a été confirmée chez 8 vaccinés et chez 162 participants du groupe placebo, soit une efficacité de 95 sur 100 (Polack, 2020).
• Une étude d'efficacité sur le terrain avec près de 600 000 personnes par groupe a trouvé une protection semblable à celle de l'essai (Dagan, 2021).
• Les études observationnelles peuvent trouver une protection là où elle est impossible, comme avant la saison de la grippe, à cause du biais du vacciné en bonne santé (Lipsitch, 2016).
• Le plan test-négatif réduit la confusion liée à la recherche de soins, en échange de ses propres hypothèses (OMS, 2017 ; Lewnard, 2018).
• La même réduction relative peut signifier des NNV très différents, selon le risque de base (Olliaro, 2021).

Sommaire

• Efficacité en essai et efficacité sur le terrain : deux questions différentes
• Comment l'essai clinique mesure l'efficacité en essai
• De l'essai au monde réel : l'efficacité sur le terrain
• Le plan test-négatif
• Autres plans de terrain : dépistage et épidémie
• Réduction relative, réduction absolue et NNV
• En pratique : parcours pour lire une étude de vaccin
• Comment NEXO aide à entraîner ce raisonnement
• Questions fréquentes
• Take-home messages

Efficacité en essai et efficacité sur le terrain : deux questions différentes

L'efficacité en essai est la mesure dans laquelle le vaccin protège dans des conditions contrôlées : participants choisis selon des critères définis, tirage au sort entre vaccin et placebo, schéma appliqué au bon intervalle, surveillance active et confirmation en laboratoire des cas. L'efficacité sur le terrain est la mesure dans laquelle il protège lors de l'usage en routine, avec des personnes de tous âges et de toutes maladies, des retards dans le schéma, un transport et une conservation réels et des virus qui changent avec le temps (OMS, 2021).

Le calcul de base est le même dans les deux cas. La protection est un moins le risque relatif : si les vaccinés tombent malades avec un cinquième du risque des non-vaccinés, le vaccin a évité 4 maladies sur 5 qui seraient survenues. Ce qui change, c'est la façon dont chaque plan estime ce risque relatif et quels biais entrent dans l'estimation. Les deux plans utilisent cette logique : l'essai compare les taux d'attaque entre les groupes tirés au sort (Orenstein, 1985), et la cohorte de registres estime l'efficacité sur le terrain comme un moins le rapport de risques (Dagan, 2021).

Effet direct, indirect et impact du programme

Un vaccin agit à plus d'un niveau. L'effet direct est la protection de celui qui a reçu le vaccin, comparé à celui qui ne l'a pas reçu. L'effet indirect est la protection de celui qui est resté sans vaccin parce que la circulation de l'agent a baissé autour de lui. L'effet global d'un programme additionne les deux, et les études de séries temporelles, souvent écartées comme "écologiques", sont le seul plan observationnel capable de le mesurer (Lipsitch, 2016).

L'OMS sépare pour cela les études d'efficacité sur le terrain des études d'impact, qui regardent la charge de la maladie dans la population après l'introduction du vaccin (OMS, 2021). Le lecteur doit savoir si le chiffre parle de l'individu vacciné ou de la population entière.

Comment l'essai clinique mesure l'efficacité en essai

L'essai randomisé est la référence pour enregistrer un vaccin. L'OMS réunit dans un guide ce que les autorités réglementaires attendent de l'évaluation clinique des vaccins, avec des chapitres sur l'immunogénicité, l'efficacité et la sécurité, et avec l'exigence que les cas répondent à une définition prévue dans le protocole (OMS, 2017). Le tirage au sort équilibre, en moyenne, tout ce qui peut influencer le risque, y compris ce que personne n'a mesuré. C'est pourquoi la comparaison est équitable, comme nous l'avons discuté dans les essais randomisés.

À la lecture de la section des méthodes d'un essai de vaccin, quatre définitions pèsent davantage. La première est le critère de jugement principal, qui peut être l'infection, la maladie symptomatique, l'hospitalisation ou le décès, et chaque choix donne un chiffre différent. La deuxième est la confirmation du cas, avec symptômes et test de laboratoire, pour éviter de compter d'autres maladies. La troisième est la fenêtre de comptage, c'est-à-dire à partir de combien de jours après la dernière injection les cas entrent dans l'analyse. La quatrième est la population de l'analyse : tous les participants tirés au sort ou seulement ceux qui ont suivi le schéma conformément au protocole. Olliaro et ses collaborateurs montrent que les essais des premiers vaccins contre la covid-19 différaient précisément sur ces points, ce qui rend leur comparaison difficile (Olliaro, 2021).

Un exemple : l'essai du vaccin à ARN contre la covid-19

Dans l'essai qui a conduit à l'enregistrement du premier vaccin à ARN messager, 43 548 participants ont été tirés au sort pour recevoir le vaccin ou un placebo. À partir de 7 jours après la deuxième injection, la covid-19 a été confirmée chez 8 vaccinés et chez 162 participants du groupe placebo, une efficacité estimée à 95 sur 100, avec un intervalle de crédibilité de 90,3 à 97,6 (Polack, 2020). Sur les 10 formes graves survenues après la première injection, 9 sont apparues dans le groupe placebo (Polack, 2020).

Le même article montre les limites du plan d'étude. La médiane du suivi de sécurité était de 2 mois (Polack, 2020). L'OMS rappelle que la plupart de ces essais ont utilisé la covid-19 symptomatique comme critère de jugement principal, que de nombreux participants du groupe placebo recevraient le vaccin avant la fin de l'étude et que des questions comme la protection contre la maladie grave et le décès et la durée de la protection resteraient pour les études d'efficacité en conditions réelles (OMS, 2021). Les événements indésirables rares demandent d'autres plans d'étude, comme la série de cas autocontrôlée.

Ce que l'efficacité laisse encore en suspens

L'essai mesure l'effet direct chez ceux qui y ont participé, dans des conditions contrôlées. L'OMS énumère ce que seule l'évaluation après l'introduction permet de savoir : la performance avec une chaîne du froid réelle, avec des schémas retardés ou incomplets, dans la population générale, y compris les groupes exclus des essais, et face à des variants différents (OMS, 2021).

De l'essai au monde réel : l'efficacité en conditions réelles

Dans la routine, personne ne tire au sort ceux qui se font vacciner. Les études d'efficacité en conditions réelles comparent des vaccinés et des non-vaccinés arrivés à cet état par choix, accès ou indication, et toute différence entre les groupes qui influence le risque contamine l'estimation. La lecture critique des études observationnelles vaut ici pleinement.

Un exemple de cohorte appariée

Peu après le début de la vaccination contre la covid-19 en Israël, une étude a utilisé les registres d'une grande organisation de santé et a apparié chaque vacciné à un non-vacciné aux caractéristiques similaires, formant deux groupes de 596 618 personnes. À partir de 7 jours après la deuxième injection, l'efficacité estimée était de 92 sur 100 contre l'infection documentée, 94 contre la maladie symptomatique, 87 contre l'hospitalisation et 92 contre la maladie grave (Dagan, 2021). Les auteurs ont conclu que le résultat était compatible avec celui de l'essai (Dagan, 2021).

Les auteurs ont déclaré avoir conçu l'étude pour émuler un essai cible (Dagan, 2021). Hernán et Robins proposent exactement cela : écrire le protocole de l'essai que l'on aimerait faire, avec les critères d'éligibilité, les stratégies comparées, le mode d'allocation, la période de suivi, le critère de jugement, le contraste causal et la stratégie d'analyse, puis utiliser les données pour l'imiter (Hernán et Robins, 2016). Le choix du moment zéro du suivi reçoit une attention particulière, car des erreurs à ce stade créent des biais courants (Hernán et Robins, 2016).

Le biais du vacciné en bonne santé

Les personnes qui cherchent le vaccin ont souvent de meilleurs comportements de santé, un meilleur accès aux services et, chez les personnes âgées, une moindre fragilité. Cela fait paraître le groupe vacciné protégé contre des issues que le vaccin ne pourrait pas éviter : c'est le biais du vacciné en bonne santé (OMS, 2017). L'effet du vaccin antigrippal sur la mortalité ne devrait apparaître que pendant la saison ; tout avantage des vaccinés lors des mois précédents indique un biais (Lipsitch, 2016).

Une étude menée auprès de personnes âgées a testé cette idée en séparant la mortalité avant, pendant et après la saison. La plus forte réduction est apparue justement avant la circulation du virus, et les ajustements statistiques habituels pour l'état de santé ont même accentué la surestimation (Lipsitch, 2016). Lipsitch et ses collaborateurs appellent cette approche contrôle négatif : mesurer l'association du vaccin avec quelque chose qu'il ne peut pas affecter, ou sur une période où il ne peut pas agir (Lipsitch, 2016).

Outre le vacciné en bonne santé, l'OMS recense d'autres distorsions importantes dans les études observationnelles. L'une est le biais de confusion lié au recours aux soins et au risque d'exposition. Une autre est la mauvaise classification de l'issue par erreur diagnostique. L'infection antérieure et les fausses inférences de baisse de la protection complètent la liste (OMS, 2021). Le raisonnement du contrôle négatif ressemble à celui de la comparaison entre observé et attendu en pharmacovigilance.

Le schéma test-négatif

Le schéma test-négatif est de plus en plus utilisé pour estimer l'efficacité annuelle du vaccin antigrippal (OMS, 2017), et l'OMS le recommande comme la méthode la plus efficiente et la plus faisable pour évaluer les vaccins contre la covid-19 dans les pays à revenu faible et intermédiaire (OMS, 2021). L'idée est simple : toutes les personnes qui consultent pour un tableau respiratoire aigu entrent dans l'étude, et toutes passent le test de laboratoire.

Ceux qui testent positif sont les cas ; ceux qui testent négatif sont les témoins. L'efficacité est un moins le rapport entre la probabilité d'être vacciné chez les cas et la probabilité d'être vacciné chez les témoins (OMS, 2017). Comme les cas et les témoins ont consulté le même service pour le même type de symptômes, ils viennent en général des mêmes communautés, et la différence de comportement entre ceux qui consultent et ceux qui évitent les soins pèse moins (OMS, 2017 ; Sullivan, 2016).

Un exemple numérique hypothétique

Imaginez 1 000 adultes reçus pour un syndrome grippal au cours d'une saison. Parmi eux, 200 testent positif pour la grippe, et 40 de ces derniers étaient vaccinés, soit 1 sur 5. Sur les 800 négatifs, 320 étaient vaccinés, soit 2 sur 5. La probabilité de vaccination chez les cas est de 40 pour 160, un quart ; chez les témoins, de 320 pour 480, deux tiers. Le rapport entre les deux est de 0,375, et l'efficacité estimée s'approche de 62 pour 100, selon la formule du guide de l'OMS (OMS, 2017).

Les hypothèses qui soutiennent le schéma

L'avantage a un coût en hypothèses. Pour que l'estimation soit valide, il faut accepter (OMS, 2017 ; Lewnard, 2018) :

• que le vaccin antigrippal protège uniquement contre la grippe, sans modifier les autres causes du tableau respiratoire qui génèrent les témoins ;
• que l'étude se limite à la période de circulation du virus et traite le temps calendaire comme un possible facteur de confusion ;
• que les critères d'entrée et de test soient stricts et identiques pour tous ;
• que la décision de se faire vacciner ne soit pas liée à l'exposition ou à la susceptibilité.

Lewnard et ses collaborateurs ont montré que le rapport de cotes ne retrouve l'effet direct du vaccin que sous deux conditions : des décisions de vaccination sans lien avec l'exposition ou la susceptibilité, et une protection de type "tout ou rien" ; hors de ces conditions, l'estimation est biaisée, et le schéma peut ne plus corriger le recours aux soins si les critères d'inclusion et de test sont laxistes (Lewnard, 2018). L'OMS ajoute que les témoins recrutés hors saison doivent être exclus de l'analyse (OMS, 2017).

Le test compte

Comme tout dépend d'une bonne classification des cas et des témoins, la qualité de l'examen entre en compte. Le guide de l'OMS montre qu'avec une spécificité presque parfaite, comme pour la PCR, même une sensibilité de 70 sur 100 a un impact négligeable sur l'estimation (OMS, 2017). La spécificité pèse davantage : un faux positif fait passer un témoin dans le groupe des cas. Le raisonnement sur la probabilité pré-test aide à voir pourquoi le même examen est plus rentable au pic de la saison que pendant les mois de faible circulation.

Le guide demande aussi de la prudence avec les critères de jugement graves. À l'hôpital, les maladies cardiaques et pulmonaires chroniques augmentent à la fois la probabilité de vaccination et celle d'hospitalisation pour des symptômes respiratoires, et des critères d'inclusion trop larges remplissent le groupe témoin de patients présentant des exacerbations de ces maladies (OMS, 2017).

D'autres plans de terrain : dépistage et épidémie

Avant les grandes bases de données, les équipes de surveillance devaient déjà savoir vite si un vaccin fonctionnait. Un article publié dans le bulletin de l'OMS en 1985 a organisé les méthodes de terrain disponibles : dépistage, investigation d'épidémie, taux d'attaque secondaire dans les familles, évaluation de la couverture et cas-témoins (Orenstein, 1985).

La méthode de dépistage

La méthode de dépistage ne demande que deux chiffres : la proportion de cas qui étaient vaccinés et la couverture vaccinale dans la population d'où viennent les cas (Orenstein, 1985). L'efficacité est la différence entre la couverture et la proportion de vaccinés parmi les cas, divisée par la couverture multipliée par la proportion de non-vaccinés parmi les cas (Orenstein, 1985).

Un exemple hypothétique montre la logique. Si 9 enfants sur 10 d'une région sont vaccinés contre la rougeole et que la moitié des cas survient chez des vaccinés, le calcul donne une efficacité proche de 89 sur 100 (Orenstein, 1985). Le chiffre surprend qui ne regarde que la proportion de cas chez les vaccinés : avec une couverture élevée, même un très bon vaccin laisse beaucoup de cas chez les vaccinés, parce que presque tous sont vaccinés. Le taux de base est la pièce qui manque à cette lecture intuitive.

La méthode est rapide, mais grossière. Orenstein et ses collaborateurs avertissent qu'elle indique la nécessité d'une évaluation plus soignée, sans servir à des estimations précises, et que l'efficacité peut être surestimée si la couverture est surestimée, surtout au-delà de 8 sur 10 (Orenstein, 1985). Le guide de l'OMS ajoute que la méthode dépend entièrement de données correctes de couverture dans la population d'où viennent les cas et qu'ajuster les facteurs de confusion exige des couvertures séparées par sous-groupe (OMS, 2017).

Investigation d'épidémie

Lors d'une épidémie, l'équipe compte les cas chez les vaccinés et les non-vaccinés d'une population bien définie, comme une école, et compare les taux d'attaque. Orenstein et ses collaborateurs considèrent l'épidémie dans un milieu défini, comme un village, une ville ou une école, probablement la meilleure situation pour mesurer la protection, à condition que le taux d'attaque soit élevé et que les registres de vaccination soient bons (Orenstein, 1985). La couverture et le statut vaccinal viennent des carnets et des registres, et un registre défaillant fausse tout ce qui suit.

Réduction relative, réduction absolue et NNP

L'efficacité en essai et l'efficacité en conditions réelles sont des réductions relatives du risque. Elles indiquent quelle fraction des cas attendus le vaccin a évitée, mais pas combien de cas cela représente. Pour cela, il faut connaître le risque de base, le même raisonnement d'effet relatif et effet absolu utilisé pour tout traitement.

Le nombre nécessaire pour vacciner est l'inverse de la réduction absolue : combien de personnes doivent être vaccinées pour éviter un cas de plus pendant la période étudiée (Olliaro, 2021).

Les essais de la covid-19 en chiffres absolus

Olliaro et ses collaborateurs ont recalculé les essais des premiers vaccins contre la covid-19. Dans l'essai du vaccin à ARN, le risque de covid-19 dans le groupe placebo était d'environ 0,9 sur 100 participants pendant la période de l'étude, et le NNP s'établissait à 119 (Olliaro, 2021). Dans d'autres essais, les NNP variaient de 78 à 108, avec des réductions relatives entre 67 et 95 sur 100 (Olliaro, 2021).

Le même article montre comment le NNV dépend du scénario. Pour l'un des vaccins, la réduction relative est restée stable entre 66 et 67 pour 100, mais le taux d'attaque est passé de 1,8 à 2,4 pour 100, et le NNV a chuté de 84 à 64 (Olliaro, 2021). Le vaccin était le même ; ce qui a changé, c'est le risque alentour. L'article fait le même calcul pour la cohorte israélienne : réduction relative de 94 pour 100, presque identique à celle de l'essai, mais NNV de 217, contre 119 dans l'essai (Olliaro, 2021).

Pourquoi le NNV d'un essai ne se transpose pas

Le NNV vaut pour la durée de suivi, la population et la circulation du pathogène de l'étude. Un essai de quelques mois, mené dans une phase de transmission modérée, donne un NNV élevé qui ne dit rien d'une année entière de pandémie ni de personnes âgées dont le risque est bien plus grand. Olliaro et ses collaborateurs préconisent de rapporter les deux mesures, relative et absolue, pour éviter des lectures biaisées dans un sens ou dans l'autre (Olliaro, 2021). Les comités qui recommandent les vaccins font ce lien en pesant les données par le cadre de l'évidence à la décision.

En pratique : un mode d'emploi pour lire une étude de vaccin

Chaque plan d'étude répond à une question, avec une force et une faiblesse typique. Le tableau résume ce que décrivent les sources.

Plan d'étude	Ce qu'il estime	Force principale	Faiblesse typique	Source
Essai randomisé	Efficacité directe	Le tirage au sort équilibre les facteurs mesurés et non mesurés	Suivi court, peu de cas graves	Polack, 2020
Cohorte sur registres	Effectivité directe	Grand nombre de personnes et d'événements graves	Biais du vacciné en bonne santé	Dagan, 2021
Test négatif	Effectivité directe	Réduit la confusion liée au recours aux soins	Hypothèses difficiles à tester	OMS, 2017
Méthode de dépistage	Effectivité approximative	Rapidité, peu de données	Sensible aux erreurs de couverture	Orenstein, 1985
Séries temporelles du programme	Effet global	Mesure ensemble les effets directs et indirects	Tendances étrangères au vaccin	Lipsitch, 2016
Émulation d'essai cible	Effet des stratégies	Explicite le temps zéro et les critères	Dépend de la qualité des registres	Hernán et Robins, 2016

Questions à poser à toute étude

Face à un chiffre de protection, ces questions aident à décider dans quelle mesure lui faire confiance :

1. Quel est l'effet estimé : direct, indirect ou de programme ?
2. Quel est l'événement, et comment le cas a-t-il été confirmé ?
3. À partir de quand les cas ont-ils été comptés après l'administration ?
4. Comment les groupes ont-ils atteint leur statut vaccinal, et qu'a-t-on fait contre le biais du vacciné en bonne santé ?
5. Y a-t-il eu un contrôle négatif, comme une période sans circulation de l'agent ?
6. Quel est le risque de base, et quelle est la réduction absolue et le NNV ?
7. Les résultats de différents plans d'étude concordent-ils ?

La concordance entre plans d'étude différents est l'un des signaux les plus forts. Quand l'essai et la cohorte sur registres aboutissent à des estimations proches, comme pour la covid-19 (Dagan, 2021), il devient moins probable qu'un biais propre à l'un des plans explique le résultat. La liste des plans d'étude et de leurs faiblesses complète ce mode d'emploi.

De l'évidence à la recommandation

Les guides de l'OMS pour les études d'effectivité des vaccins contre la grippe et contre la covid-19 proposent des protocoles standardisés, afin que différents pays mesurent la même chose de la même façon et que les résultats puissent être additionnés (OMS, 2017 ; OMS, 2021). Ces estimations alimentent le groupe consultatif d'experts en immunisation de l'OMS, le SAGE, puis les comités nationaux, comme nous l'expliquons dans le SAGE et les recommandations mondiales de l'OMS. Peser les bénéfices et les dommages attendus est le même exercice que la décision clinique, désormais à l'échelle des populations.

Comment NEXO aide à entraîner ce raisonnement

Dans NEXO, le cas du jour est fictif, avec une présentation clinique réelle et jusqu'à six indices progressifs, et vous proposez le diagnostic en cherchant le code dans la CIM-10. Peser la probabilité d'une maladie évitable par la vaccination selon les antécédents vaccinaux, l'âge et la saison est le type de raisonnement que les indices entraînent. Savoir comment le code de la CIM-10 est construit accélère la recherche.

Les limites d'usage du jeu sont décrites sur la page Économie de NEXO. Si vous faites de la recherche sur l'enseignement du raisonnement clinique, la page pour les Researcher explique comment nous contacter. Les professionnels qui écrivent ou révisent des cas trouvent des informations sur la page Curator, et ceux qui produisent des contenus de santé peuvent consulter la page Creators.

Questions fréquentes

Quelle est la différence entre efficacité et effectivité ?

L'efficacité est la protection mesurée dans un essai randomisé, en conditions contrôlées. L'effectivité est la protection observée en usage courant, estimée par des études observationnelles (OMS, 2021).

Si de nombreux cas surviennent chez des personnes vaccinées, le vaccin a-t-il échoué ?

Cela dépend de la couverture. Avec 9 personnes vaccinées sur 10, la moitié des cas chez les vaccinés correspond encore à une effectivité proche de 89 sur 100, par la méthode de dépistage (Orenstein, 1985).

Qu'est-ce que le plan test-négatif ?

Une étude dans laquelle toutes les personnes prises en charge pour un tableau donné font le test ; les positifs sont les cas et les négatifs, les témoins. L'effectivité vient de la comparaison de la vaccination entre les deux groupes (OMS, 2017).

Pourquoi les études observationnelles surestiment-elles parfois la protection ?

À cause du biais du vacciné en bonne santé : les personnes qui se font vacciner ont souvent un risque de base plus faible. Chez les personnes âgées, le vaccin contre la grippe semblait réduire la mortalité avant même le début de la saison (Lipsitch, 2016).

Une efficacité de 95 sur 100 signifie-t-elle que 5 personnes vaccinées sur 100 tombent malades ?

Cela signifie que les personnes vaccinées avaient environ un vingtième du risque du groupe placebo. La fraction de personnes vaccinées qui tombent malades dépend de la circulation et de la durée du suivi (Polack, 2020 ; Olliaro, 2021).

Qu'est-ce que le NNI ?

C'est le nombre de personnes à vacciner pour éviter un cas pendant la période étudiée, l'inverse de la réduction absolue du risque (Olliaro, 2021).

Messages à retenir

• L'efficacité vient de l'essai randomisé ; l'effectivité, de l'usage courant. Les deux valent un moins le risque relatif.
• Précisez toujours quel effet l'étude estime : direct, indirect ou lié au programme.
• Le biais du vacciné en bonne santé peut créer une protection là où elle est impossible ; des témoins négatifs aident à le détecter.
• Le plan test-négatif réduit la confusion liée au recours aux soins, mais dépend d'hypothèses et de critères stricts.
• Avec une couverture élevée, de nombreux cas chez les vaccinés sont attendus même avec un très bon vaccin.
• Une réduction relative sans risque de base est une demi-information : demandez la réduction absolue et le NNI.

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Références

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2. World Health Organization. Evaluation of influenza vaccine effectiveness: a guide to the design and interpretation of observational studies. Geneva: WHO; 2017. Page de l'OMS.
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7. Hernán MA, Robins JM. Using Big Data to Emulate a Target Trial When a Randomized Trial Is Not Available. Am J Epidemiol. 2016;183(8):758-764. PMID 26994063. DOI 10.1093/aje/kwv254.
8. Lipsitch M, Jha A, Simonsen L. Observational studies and the difficult quest for causality: lessons from vaccine effectiveness and impact studies. Int J Epidemiol. 2016;45(6):2060-2074. PMID 27453361. DOI 10.1093/ije/dyw124.
9. Sullivan SG, Tchetgen Tchetgen EJ, Cowling BJ. Theoretical Basis of the Test-Negative Study Design for Assessment of Influenza Vaccine Effectiveness. Am J Epidemiol. 2016;184(5):345-353. PMID 27587721. DOI 10.1093/aje/kww064.
10. Lewnard JA, Tedijanto C, Cowling BJ, Lipsitch M. Measurement of Vaccine Direct Effects Under the Test-Negative Design. Am J Epidemiol. 2018;187(12):2686-2697. PMID 30099505. DOI 10.1093/aje/kwy163.
11. Olliaro P, Torreele E, Vaillant M. COVID-19 vaccine efficacy and effectiveness – the elephant (not) in the room. Lancet Microbe. 2021;2(7):e279-e280. PMID 33899038. DOI 10.1016/S2666-5247(21)00069-0.