Cardiologie aéronautique : risque d'incapacité soudaine

Un commandant de 55 ans, qui pilote un avion commercial avec deux pilotes, raconte au médecin que depuis quelques semaines il ressent parfois une pression dans la poitrine. La douleur n'a pas de lien clair avec l'effort, apparaît parfois au repos et passe seule. Il a fumé jusqu'à 40 ans, son cholestérol a déjà été qualifié d'élevé et son père a eu un infarctus. Il se sent bien, ne veut pas arrêter de voler et demande s'il est possible de "faire un test d'effort et de régler ça rapidement". La scène est fictive et a été écrite pour l'enseignement.

Ce texte utilise le tableau comme scénario de raisonnement clinique. L'accent n'est pas sur le passager atteint d'une maladie cardiaque qui va voyager, mais sur le pilote, qui porte la responsabilité de tous à bord. La question clinique change : outre savoir s'il a une maladie coronarienne, le médecin doit estimer quelle est la probabilité que cette maladie cause une incapacitation en vol. Le texte n'est pas un résumé des règles d'un régulateur, ne remplace pas l'évaluation cardiologique et ne donne pas de doses, car les sources consultées ne les définissent pas pour les pilotes. Si vous jouez le cas du jour sur NEXO, vous reconnaîtrez la logique : chaque indice modifie la probabilité, et l'erreur courante est de décider trop tôt.

Points principaux

• La maladie cardiovasculaire est l'une des principales causes d'inaptitude médicale des pilotes.
• La question du médecin porte sur le risque d'incapacitation soudaine, et pas seulement sur le diagnostic.
• La règle d'un pour cent par an est née d'un raisonnement sur l'exploitation avec deux pilotes.
• Le test d'effort isolé a une faible valeur prédictive chez ceux qui ont peu de risque de maladie.
• L'imagerie anatomique des coronaires aide à classer le risque avec plus de précision.
• Le traitement du patient passe avant la décision concernant le vol.

Pourquoi le cœur du pilote est un scénario de raisonnement

La maladie cardiovasculaire fait rarement perdre un pilote en vol, mais elle est responsable de 50 sur 100 des licences refusées ou retirées pour raison médicale en Europe de l'Ouest (Nicol et collaborateurs, 2019).

Les mêmes auteurs européens rappellent que le risque de complications cardiovasculaires augmente avec l'âge et inclut la douleur ischémique aiguë, les événements thromboemboliques et les troubles du rythme, qui importent autant par la distraction que par l'incapacitation soudaine (Nicol et collaborateurs, 2019). Avec des pilotes qui volent plus tard, la charge de maladie silencieuse au-delà de 40 ans devient une question réelle.

Ce que la scène enseigne

Le commandant apporte trois types d'indices : un symptôme qui n'est pas typique, des facteurs de risque qui s'additionnent et une pression pour résoudre vite. Le scénario entraîne à séparer ce qui modifie la probabilité de maladie de ce qui ne fait qu'augmenter l'anxiété de celui qui décide. L'article sur signes, symptômes et histoire montre comment lire la plainte avant de demander des examens.

La bonne question : risque d'incapacitation, et pas seulement diagnostic

En clinique courante, la question est de savoir si la douleur est coronarienne et si elle mérite un traitement. En médecine aéronautique, une deuxième question s'ajoute : quelle est la probabilité annuelle d'un événement qui écarte le pilote de l'action, de façon soudaine ou subtile. Les auteurs européens résument l'ordre des priorités en une phrase : le patient vient d'abord, le membre d'équipage ensuite (Nicol et collaborateurs, 2019).

Cela a des conséquences pratiques. Une même constatation peut ne pas nécessiter d'intervention selon la directive clinique et pourtant écarter le pilote du vol. Les auteurs citent la sténose supérieure à 50 pour 100 du diamètre, qui peut écarter quelqu'un du vol même en étant sous le seuil courant d'intervention (Nicol et collaborateurs, 2019). Le raisonnement inverse vaut aussi : bien traiter le patient ne garantit pas, à lui seul, le retour au vol.

Incapacitation soudaine et subtile

L'incapacité soudaine est la perte complète de la capacité d'agir, comme dans un infarctus avec arythmie. La subtile est plus trompeuse : douleur, malaise ou baisse de performance qui distraient le pilote sans qu'il perçoive à quel point il est compromis. Les deux entrent en compte, et c'est pourquoi la douleur ischémique figure dans la liste des complications pertinentes aux côtés de l'arythmie (Nicol et collaborateurs, 2019).

La règle d'un sur cent par an

La règle la plus citée sur le sujet dit qu'un pilote dont la probabilité d'incapacité est inférieure à 1 sur 100 par an peut continuer à voler en opération à deux pilotes. L'article d'introduction de la série européenne explique la logique dans un encadré : la règle suppose qu'environ 10 sur 100 seulement du temps de vol se déroulent dans des phases critiques, comme le décollage et l'atterrissage, et que le copilote parvient à prendre les commandes 99 fois sur 100 (Nicol et collaborateurs, 2019). En multipliant ces probabilités, on aboutit à un objectif de sécurité d'un événement fatal d'origine médicale par milliard d'heures de vol (Nicol et collaborateurs, 2019).

Le point clinique est que la règle est un modèle, et non une loi de la nature. Les mêmes auteurs disent que, dans certains contextes, un risque allant jusqu'à 2 sur 100 par an pourrait être acceptable, et que pour les aéronefs à pilote unique le seuil devrait être plus bas (Nicol et collaborateurs, 2019). Ils reconnaissent aussi que la base de preuves du domaine est surtout un consensus d'experts.

Ce qui change si le copilote n'est pas là

Tout le calcul dépend de la présence de quelqu'un prêt à prendre les commandes. Quand le pilote vole seul, la seconde barrière n'existe pas, et le même risque individuel devient un risque plus grand pour le vol.

La matrice de risque

Le groupe de travail de l'OTAN a proposé une matrice qui croise la gravité de l'événement avec sa probabilité annuelle, en quatre bandes : probable au-dessus de 2 pour cent par an, possible entre 1 et 2, improbable entre 0,5 et 1 et très improbable en dessous de 0,5 (Gray et collaborateurs, risque, 2019). Une troisième dimension prend en compte la fonction de la personne à bord, car le même risque ne pèse pas de la même façon pour qui pilote seul, pour qui partage le cockpit et pour qui ne pilote pas (Gray et collaborateurs, risque, 2019).

Physiopathologie : pourquoi la petite plaque compte aussi

La plupart des syndromes coronariens aigus chez les adultes plus jeunes surviennent sans avertissement, et peu de membres d'équipage impliqués dans des accidents présentaient une maladie coronarienne symptomatique auparavant (Gray et collaborateurs, dépistage, 2019). La raison tient à la plaque vulnérable. Les plaques mixtes ou non calcifiées, avec infiltrat inflammatoire, ont plus de risque de se rompre et de former un thrombus, et peuvent se trouver dans un vaisseau dont le rétrécissement, s'il était stable, ne causerait ni symptôme ni ischémie (Davenport et collaborateurs, 2019).

D'anciennes études de pathologie suggèrent qu'une sténose de 30 à 40 pour 100 du diamètre peut déjà précipiter un événement coronarien fatal (Davenport et collaborateurs, 2019). C'est pourquoi le raisonnement aéronautique ne se contente pas de la question « y a-t-il une ischémie ? ». Il veut savoir quelle quantité de plaque existe, où elle se trouve et de quel type elle est.

Effort, G et médicaments

L'environnement de vol ajoute une charge au système cardiovasculaire. Dans l'aviation militaire et acrobatique, l'accélération exige un débit cardiaque élevé et une perfusion coronaire optimale, et une sténose valvulaire, même légère, peut limiter ce débit (Nicol et collaborateurs, 2019). Les auteurs rappellent que les médicaments qui réduisent la fréquence cardiaque peuvent gêner la tachycardie physiologique nécessaire pour tolérer l'accélération. Pour un pilote de ligne, cette charge est moindre, mais le raisonnement sur les effets des médicaments reste valable.

Probabilité pré-test : le raisonnement de Bayes

Avant tout examen, le médecin estime la probabilité de maladie à partir de l'âge, du sexe, du type de douleur et des facteurs de risque. C'est le point de départ de Bayes, et le groupe de l'OTAN le place au centre du dépistage des membres d'équipage (Gray et collaborateurs, dépistage, 2019). L'article sur le taux de base dans le diagnostic explique pourquoi ignorer ce point de départ mène à des erreurs prévisibles.

Les modèles classiques de probabilité pré-test utilisent l'âge, le sexe et le type de douleur. La recommandation américaine de 2021 sur la douleur thoracique déconseille de qualifier la douleur d'« atypique » et préfère la décrire comme cardiaque, possiblement cardiaque ou non cardiaque (Gulati et collaborateurs, 2021). Le commandant de bord du cas est un homme de 55 ans, avec des facteurs de risque et une douleur qui ne correspond pas au tableau classique, ce qui le place dans la zone où la probabilité pré-test décide de la valeur de chaque examen.

Ce que les facteurs de risque ajoutent

Pour les personnes sans symptômes, le groupe de l'OTAN suggère de commencer par une calculatrice de risque adaptée à la population et un ECG de repos (Gray et collaborateurs, dépistage, 2019). Le même texte propose qu'un risque estimé de 10 sur 100 sur dix ans soit le seuil pour un dépistage élargi. L'ECG de repos ne discrimine pas bien la maladie coronarienne à lui seul, mais il peut révéler un bloc de branche gauche, un QT long, un syndrome de Brugada et des cardiomyopathies qui augmentent le risque de mort subite (Gray et collaborateurs, dépistage, 2019).

Le diagnostic différentiel

Chez le commandant de bord, le différentiel a deux niveaux. Le premier est celui de la clinique courante : si la douleur est ou non d'origine coronarienne. Le second est celui de la sécurité : s'il existe une condition capable de le rendre inapte, même si elle n'explique pas la douleur. La liste ci-dessous suit ce que décrivent les sources cardiologiques aéronautiques, et la section suivante présente les causes non cardiaques.

• Maladie coronarienne obstructive, avec une sténose qui limite le flux.
• Maladie coronarienne non obstructive, avec une plaque qui peut se rompre.
• Troubles du rythme et de la conduction, qui peuvent apparaître à l'ECG de repos.
• Cardiomyopathies et syndromes héréditaires, comme le QT long et le Brugada.
• Valvulopathie, qui pèse davantage dans les environnements à forte accélération.
• Absence de maladie cardiaque, lorsque l'investigation est négative.

Chez l'équipage, palpitations, vertiges, pré-syncope ou syncope doivent faire suspecter une arythmie. Le groupe européen rappelle que la pré-syncope et la syncope peuvent rendre inapte, et que les palpitations ou les vertiges peuvent distraire le pilote et nuire à la sécurité du vol. Les extrasystoles ventriculaires fréquentes, la tachycardie ventriculaire non soutenue et la fibrillation atriale sont les arythmies les plus observées dans ce groupe (Guettler et collaborateurs, 2019).

Dans les cardiomyopathies, les principales préoccupations aéromédicales sont les arythmies et la dysfonction du ventricule gauche. L'accélération soutenue peut aggraver l'arythmie, réduire soudainement le débit cardiaque et conduire à une perte de conscience induite par la force G (D'Arcy et collaborateurs, 2019).

Les causes non cardiaques

La recommandation américaine de 2021 rappelle que plus de la moitié des personnes reçues aux urgences pour une douleur thoracique ont une cause non cardiaque, et que les causes menaçant le pronostic vital à écarter en premier sont le syndrome coronarien aigu, l'embolie pulmonaire, la dissection aortique et la rupture de l'œsophage (Gulati et collaborateurs, 2021). Parmi les causes non ischémiques que cite la recommandation figurent :

• Péricardite.
• Œsophagite et ulcère peptique.
• Pneumonie et pneumothorax.
• Costochondrite et syndrome de Tietze.
• Zona.

La même recommandation décrit des caractéristiques qui rendent l'ischémie moins probable : douleur pleurétique ou qui change avec la position, douleur qui dure quelques secondes et douleur localisée en un point. Une douleur à la palpation du thorax ou à l'inspiration réduit nettement la probabilité de syndrome coronarien aigu, et le soulagement par la nitroglycérine ne sert pas à poser le diagnostic (Gulati et collaborateurs, 2021). Chez le commandant de bord, ces questions entrent dans l'anamnèse avant tout examen, car une cause non cardiaque bien caractérisée modifie la probabilité pré-test.

Conclure trop tôt

La demande du commandant de bord, « un test sur tapis roulant et c'est réglé », invite à clore le raisonnement avant l'heure, l'une des erreurs cognitives décrites par Croskerry, où la recherche s'arrête dès qu'une explication acceptable apparaît (Croskerry, 2003). Le texte sur le diagnostic différentiel avec des indices montre comment garder les hypothèses ouvertes, et l'article sur la pause diagnostique aide à reconnaître le moment de s'arrêter et de réviser.

Examens : pourquoi l'épreuve d'effort seule trompe

Les Européens ne recommandent pas l'ECG d'effort comme examen unique dans l'évaluation des membres d'équipage (Nicol et collaborateurs, 2019). Le groupe de l'OTAN explique le motif par Bayes : la spécificité du test est, au mieux, de 60 à 70 sur 100, et dans une population à faible probabilité de maladie un résultat positif a plus de chances d'être faux que vrai (Gray et collaborateurs, dépistage, 2019).

Les données de l'armée de l'air américaine citées dans le même texte illustrent l'ampleur du problème. Pour détecter une sténose supérieure à 70 sur 100, la sensibilité était de 53 sur 100 avec l'épreuve sur tapis, 67 avec le thallium et 76 avec la fluoroscopie, et la valeur prédictive positive n'était que de 8, 13 et 18 sur 100 (Gray et collaborateurs, dépistage, 2019).

Ce que l'étude SUSPECT a montré

L'étude néerlandaise SUSPECT a évalué par angiotomodensitométrie des membres d'équipage militaires asymptomatiques de 40 ans ou plus. La maladie coronarienne cliniquement pertinente est apparue chez 12 sur 100, et la maladie pertinente pour le vol chez 13 sur 100 (Frijters et collaborateurs, 2025). L'ECG d'effort était modifié chez 7 personnes, et une seule d'entre elles avait une maladie pertinente. Certains membres d'équipage avec un score calcique nul avaient une maladie pertinente, et la tomodensitométrie s'est révélée sûre.

Calcium, angiotomodensitométrie et cathétérisme

La proposition de l'OTAN est une échelle en trois phases : d'abord un calculateur de risque et un ECG de repos, ensuite un score calcique avec ou sans angiotomodensitométrie pour ceux dont le risque est augmenté, et enfin une exploration secondaire quand quelque chose apparaît (Gray et collaborateurs, dépistage, 2019). Le calcium coronarien représente en général environ 20 sur 100 de la charge totale d'athérome, et c'est pourquoi un score bas n'exclut pas une plaque non calcifiée (Davenport et collaborateurs, 2019).

Les mêmes auteurs demandent d'éviter l'étiquette de maladie coronarienne « présumée » à partir d'un test fonctionnel. Pour décider du vol, la maladie doit être confirmée par l'anatomie, avec une angiotomodensitométrie ou une angiographie invasive (Davenport et collaborateurs, 2019).

De l'anatomie au risque : comment la sténose devient une décision

Le groupe européen a publié un tableau qui traduit le degré de sténose en risque annuel d'événement cardiovasculaire majeur et en conduite à tenir pour le vol. Les chiffres ci-dessous viennent de ce tableau, et la colonne de conduite à tenir est un exemple de raisonnement, et non une règle de quelque pays que ce soit (Davenport et collaborateurs, 2019).

Constat anatomique	Risque annuel d'événement majeur estimé	Raisonnement pour le vol
Sténose de 70 sur 100 ou plus, ou réserve de flux inférieure à 0,8 (Davenport, 2019)	Plus de 3 pour cent par an (Davenport, 2019)	Aptitude au vol suspendue
Sténose de 50 à 69 sur 100	Entre 1 et 3 pour cent par an	Vol avec restrictions
Sténose de 30 à 49 sur 100	Entre 1 et 3 pour cent par an	Vol avec restrictions
Sténose jusqu'à 30 sur 100	Entre 0,5 et 1 pour cent par an (Davenport, 2019)	Vol possible, avec suivi
Tronc coronaire gauche avec 50 sur 100 ou plus	Élevé	Aptitude au vol suspendue

Les auteurs ajoutent que la somme des sténoses, lorsqu'elle atteint 120 ou plus, conduit aussi à la suspension, et que les approches américaine et européenne diffèrent sur des détails (Davenport et collaborateurs, 2019). Ils utilisent le risque d'événement cardiovasculaire majeur comme marqueur du risque d'incapacité soudaine, parce que décès, infarctus et besoin de revascularisation décrivent des personnes porteuses de lésions capables de causer des symptômes invalidants ou une défaillance brutale.

Quand la recommandation clinique et le vol divergent

Les mêmes auteurs donnent un exemple. Une sténose unique supérieure à 70 sur 100 chez un patient asymptomatique peut être traitée par médicaments ou par revascularisation selon la recommandation clinique, mais seule la seconde option permettrait le retour au vol, pour réduire le risque à long terme (Davenport et collaborateurs, 2019). Cette décision demande le consentement du patient, qui doit comprendre que le choix comporte une dimension professionnelle.

Conduite à tenir : le patient d'abord, le vol ensuite

Dans le cas du commandant de bord, la première étape est de s'occuper de lui comme patient : explorer la douleur selon la recommandation clinique, traiter les facteurs de risque et, s'il y a une maladie, traiter la maladie. La décision sur le vol vient en parallèle, avec la même information. Une suspension temporaire pendant que l'exploration avance protège les deux aspects.

Si l'exploration confirme une maladie avec infarctus ou revascularisation, le groupe européen décrit un retour au vol pas avant six mois, limité à une opération avec deux pilotes sur un aéronef sans hautes performances (Davenport et collaborateurs, après infarctus, 2019). Le suivi proposé est annuel, avec ECG, échocardiogramme et Holter.

Médicaments cités, sans doses

Le même texte cite l'aspirine pour une durée indéterminée, une double antiagrégation pendant 12 mois après angioplastie, une statine pour tous et l'abandon obligatoire de la cigarette (Davenport et collaborateurs, après infarctus, 2019). Les sources consultées ne donnent pas de doses, et ce texte non plus. L'introduction de la série ajoute que l'anticoagulation éloigne beaucoup de pilotes du vol et que certains médicaments cardiovasculaires ont des effets qui comptent en vol (Nicol et collaborateurs, 2019).

Une conversation possible avec le commandant

• Expliquer que la douleur mérite une investigation, indépendamment du vol.
• Montrer pourquoi un test de tapis roulant normal ne clôt pas le cas chez lui.
• Parler de la possibilité d'une imagerie anatomique des coronaires.
• Dire clairement ce qu'il advient du vol tant que le cas est ouvert.
• Convenir dès maintenant du traitement des facteurs de risque.

Raisonnement : ce que le cas laisse

Le commandant n'a pas encore de diagnostic, et c'est le point central. Le scénario montre trois idées qui fonctionnent dans n'importe quelle spécialité. La première est que la valeur d'un examen dépend de la probabilité de maladie avant lui. La deuxième est que la décision peut dépendre d'un risque que le patient ne ressent pas. La troisième est que la hâte du patient ne change pas les calculs.

Le même raisonnement vaut pour le médecin qui évalue le passager, mais avec une autre question : là, l'attention porte sur la tolérance du corps à l'environnement du vol, et non sur la sécurité de la personne transportée. Séparer ces questions évite de confondre deux scénarios qui emploient les mêmes mots.

Erreurs fréquentes

Quatre erreurs apparaissent souvent dans ce type de cas. La première est de demander un test d'effort isolé et d'accepter un résultat normal comme preuve d'absence de maladie. La deuxième est de confondre "pas besoin d'intervention" avec "peut voler". La troisième est d'utiliser la règle d'un sur cent comme s'il s'agissait d'un chiffre exact, alors que les auteurs eux-mêmes la traitent comme un modèle. La quatrième est d'oublier que la fonction à bord change le poids du même risque.

Comment NEXO aide à entraîner ce raisonnement

Pour utiliser le cas du jour comme entraînement, essayez trois habitudes. Avant la première hypothèse, estimez la probabilité de l'hypothèse principale. À chaque nouvel indice, demandez-vous s'il fait monter ou baisser cette probabilité. Après le résultat, notez si vous avez clos le cas trop tôt.

Trois exercices avec des cas

Estimez avant de tester. Écrivez la probabilité que vous donneriez à l'hypothèse principale avant de lire l'indice suivant.

Cherchez l'examen qui change la décision. Demandez quelle information changerait la conduite et laquelle n'apporterait que de la tranquillité.

Séparez le patient et la fonction. Écrivez la conduite clinique et, à côté, ce qui changerait si la personne avait une fonction de sécurité.

L'article sur l'apprentissage fondé sur des cas cliniques montre comment les cas aident à ancrer cette habitude.

Les limites d'usage du jeu sont décrites sur la page Économie de NEXO. Si vous faites de la recherche sur l'enseignement du raisonnement clinique, la page pour les Researcher explique comment prendre contact. Les professionnels qui écrivent ou révisent des cas trouvent des informations dans Curator et dans Creators, et les institutions peuvent découvrir la proposition sur la page pour les partenariats.

Questions fréquentes

La maladie cardiovasculaire est-elle une cause importante d'inaptitude des pilotes ?

Oui. Elle représente 50 sur 100 des licences refusées ou retirées pour raison médicale en Europe de l'Ouest (Nicol et collaborateurs, 2019).

La règle d'un sur cent par an dépend-elle de la présence de deux pilotes ?

Oui. La logique de la règle suppose que le copilote prenne les commandes presque toujours, et les auteurs suggèrent un seuil plus bas pour ceux qui volent seuls (Nicol et collaborateurs, 2019).

La probabilité pré-test change-t-elle la valeur du test d'effort ?

Oui. Chez une personne ayant peu de chances d'être malade, un test positif a plus de chances d'être faux (Gray et collaborateurs, dépistage, 2019).

L'angiotomodensitométrie aide-t-elle à classer le risque ?

Oui. Dans l'étude SUSPECT, elle a trouvé une maladie pertinente chez des membres d'équipage sans symptômes et s'est révélée sûre (Frijters et collaborateurs, 2025).

Un pilote peut-il revoler après un infarctus ?

Oui, dans de nombreux cas. Le groupe européen décrit un retour après au moins six mois, avec des restrictions et un suivi annuel (Davenport et collaborateurs, après infarctus, 2019).

Liste de vérification finale

• J'ai estimé la probabilité pré-test avant de demander des examens.
• J'ai pris en compte l'âge, le sexe, le type de douleur et les facteurs de risque.
• J'ai lu l'ECG de repos en cherchant aussi des troubles de conduction et des syndromes héréditaires.
• J'ai considéré l'épreuve d'effort isolée comme insuffisante pour écarter une maladie.
• J'ai envisagé le score calcique et l'angiotomodensitométrie selon le risque.
• J'ai confirmé l'anatomie avant de nommer la maladie.
• J'ai séparé la conduite clinique de la décision concernant le vol.
• J'ai tenu compte de la fonction à bord et du type d'opération.
• J'ai traité les facteurs de risque dès la première consultation.
• Je me suis rappelé que les règles de certification varient d'un pays à l'autre.

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Références

1. Croskerry P. The importance of cognitive errors in diagnosis and strategies to minimize them. Acad Med. 2003. PMID 12915363.
2. D'Arcy JL, Manen O, Davenport ED, et al. Heart muscle disease management in aircrew. Heart. 2019. PMID 30425086.
3. Davenport ED, Gray G, Rienks R, et al. Management of established coronary artery disease in aircrew without myocardial infarction or revascularisation. Heart. 2019. PMID 30425083.
4. Davenport ED, Syburra T, Gray G, et al. Management of established coronary artery disease in aircrew with previous myocardial infarction or revascularisation. Heart. 2019. PMID 30425084.
5. Frijters E, Nathoe H, Grobben R, et al. Prevalence and severity of coronary artery disease in asymptomatic military air crew in the Netherlands: a prospective, cross-sectional study (SUSPECT). BMJ Open. 2025. PMID 40550709.
6. Gray G, Bron D, Davenport ED, et al. Assessing aeromedical risk: a three-dimensional risk matrix approach. Heart. 2019. PMID 30425081.
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8. Guettler N, Bron D, Manen O, et al. Management of cardiac conduction abnormalities and arrhythmia in aircrew. Heart. 2019. PMID 30425085.
9. Gulati M, Levy PD, Mukherjee D, et al. 2021 AHA/ACC/ASE/CHEST/SAEM/SCCT/SCMR Guideline for the Evaluation and Diagnosis of Chest Pain. Circulation. 2021. PMID 34709879.
10. Nicol ED, Rienks R, Gray G, et al. An introduction to aviation cardiology. Heart. 2019. PMID 30425080.