Cáncer de colon estadio III: oxaliplatino tres o seis meses

Una contadora de 63 años fue operada de un adenocarcinoma del colon transverso. El informe muestra tumor pT3, 2 de 21 ganglios linfáticos comprometidos, sin perforación, con reparación de apareamiento preservada. Es un estadio III de riesgo más bajo, pT3N1. Toca el piano como pasatiempo y, al oír que la quimioterapia con oxaliplatino puede causar hormigueo en las manos, pregunta si realmente necesita seis meses de tratamiento y si puede tomar comprimidos en lugar de estar conectada a una bomba de infusión. La escena es ficticia y fue escrita para enseñanza.

Este texto usa el cuadro como escenario de razonamiento clínico para estudiantes y profesionales de salud. La pregunta viene de la lista del Dr. Alexei para la serie de oncología: ¿cuál es el beneficio del oxaliplatino en la adyuvancia del cáncer de colon estadio III, y cuándo bastan tres meses? Los estudios de referencia son el MOSAIC, que estableció el FOLFOX en la adyuvancia, y la colaboración IDEA, que comparó tres y seis meses de tratamiento. El texto no sustituye la guía de su país ni el protocolo de su servicio. Si usted juega el caso del día en NEXO, va a reconocer el desafío: pesar una pequeña ganancia de eficacia contra un daño que puede durar años.

Puntos principales

• En el estadio III, el oxaliplatino sumado a la fluoropirimidina redujo la recidiva y la muerte en el estudio MOSAIC.
• La neuropatía sensitiva periférica es el efecto adverso que más limita el oxaliplatino y depende de la dosis acumulada.
• La colaboración IDEA reunió 6 estudios y más de 12 mil pacientes para comparar tres y seis meses de tratamiento.
• Con CAPOX, tres meses no fueron inferiores a seis meses, sobre todo en el grupo de riesgo más bajo, pT1 a pT3 y N1.
• Con FOLFOX, y en el grupo de riesgo alto, pT4 o N2, seis meses mantuvieron una pequeña ventaja en la supervivencia libre de enfermedad.
• Tres meses de tratamiento redujeron de forma importante la neuropatía de grado 2 o más.

Por qué este es un escenario de razonamiento

En el estadio III del cáncer de colon hay compromiso de ganglios linfáticos regionales y el riesgo de recidiva es lo bastante alto para que la quimioterapia adyuvante sea estándar. La pregunta dejó de ser si tratar y pasó a ser con qué y por cuánto tiempo. El oxaliplatino agrega beneficio, pero también agrega una neuropatía que puede persistir por años y afectar actividades finas, como tocar el piano, abotonar una camisa o teclear.

La contadora del escenario tiene un estadio III de riesgo más bajo y una preocupación concreta con las manos. También prefiere comprimidos a una bomba de infusión. Esas preferencias no son detalles: entran en la elección entre CAPOX, que usa capecitabina oral, y FOLFOX, que usa 5-fluorouracilo en infusión continua, y en la elección de la duración.

El post sobre por qué el equipo multidisciplinario difiere en el colon y en el recto muestra quién participa en las decisiones. El post sobre quimioterapia en el estadio II trata del grupo en el que la ganancia es menor.

El error que el escenario quiere evitar

El error más común es prescribir seis meses de FOLFOX para todo estadio III por costumbre, sin clasificar el riesgo ni considerar la neuropatía. El error opuesto es acortar el tratamiento de quien tiene tumor pT4 o N2 sin discutir la pequeña pérdida de eficacia. Otro error es continuar el oxaliplatino a pesar de una neuropatía que ya interfiere en la función.

MOSAIC: el lugar del oxaliplatino

El MOSAIC comparó el esquema FOLFOX4, con 5-fluorouracilo, leucovorina y oxaliplatino, con 5-fluorouracilo y leucovorina, ambos por seis meses, en pacientes con cáncer de colon estadio II y III, según el protocolo de la colaboración IDEA (André y colaboradores, 2013). Entre los pacientes en estadio III, la supervivencia libre de enfermedad a 5 años fue de 66,4 de cada 100 con FOLFOX4 y de 58,9 de cada 100 sin oxaliplatino, con razón de riesgos de 0,78 (André y colaboradores, 2013). La supervivencia global a 6 años fue de 72,9 de cada 100 con FOLFOX4 y de 68,7 de cada 100 en el grupo control, con razón de riesgos de 0,80 (André y colaboradores, 2013).

Esos números muestran una ganancia absoluta de unos 4 puntos en la supervivencia global en el estadio III. Es un beneficio moderado, pero importante en una enfermedad tratada con intención curativa. El estudio NSABP C-07, con oxaliplatino sumado a 5-fluorouracilo en bolo, también mostró ganancia, de acuerdo con el mismo protocolo (André y colaboradores, 2013).

¿Y en el estadio II?

En el estadio II, la ganancia del oxaliplatino es menos clara. Un análisis post hoc del MOSAIC mostró que solo los pacientes con estadio II de alto riesgo y CEA posoperatorio superior a 2,35 nanogramos por mililitro se beneficiaron con el oxaliplatino (Auclin y colaboradores, 2019). La supervivencia libre de enfermedad a 3 años fue de 88,5 de cada 100 con CEA hasta ese valor y de 78,7 de cada 100 por encima de él (Auclin y colaboradores, 2019). Es un análisis exploratorio, útil para entender que el CEA después de la cirugía aporta información pronóstica.

La neuropatía que queda

El oxaliplatino causa dos tipos de neurotoxicidad. La forma aguda, desencadenada por el frío, aparece en las horas y los días posteriores a la infusión y suele pasar. La forma crónica, acumulativa, produce adormecimiento y hormigueo en las manos y los pies, empeora con la dosis total y puede persistir después del fin del tratamiento.

Cuánto tiempo dura

En el MOSAIC, 48 meses después del fin de la quimioterapia, la neuropatía sensitiva periférica de grado 1, 2 y 3 estaba presente en 11,9, 2,8 y 0,7 de cada 100 pacientes evaluados, respectivamente (André y colaboradores, 2013). En la evaluación a largo plazo de los estudios NSABP C-07 y LTS-01, el oxaliplatino duplicó la probabilidad de adormecimiento y hormigueo en las manos, con razón de probabilidades de 2,00, y casi la triplicó en los pies, con 2,78 (Kidwell y colaboradores, 2012). Los autores concluyeron que la puntuación total de neurotoxicidad no tuvo un aumento clínicamente significativo, pero que el adormecimiento y el hormigueo de manos y pies seguían siendo más frecuentes (Kidwell y colaboradores, 2012).

Para la contadora del escenario, que toca el piano, este dato es central. La neuropatía de grado 1 puede parecer leve en la escala, pero interferir en una actividad que ella valora. La conversación debe traducir los grados a funciones del día a día.

Signos que el equipo debe preguntar

La neuropatía crónica tiene signos que el equipo puede buscar en cada ciclo:

• Adormecimiento u hormigueo en las puntas de los dedos que no desaparece entre los ciclos.
• Dificultad para abotonar la ropa, escribir o tomar objetos pequeños.
• Pérdida de equilibrio o sensación de pisar algodón.
• Dolor en ardor en las manos o los pies.
• Caída de objetos de las manos sin darse cuenta.

Cuando la neuropatía empieza a interferir en la función, la conducta habitual es reducir la dosis o suspender el oxaliplatino y mantener la fluoropirimidina. El ACHIEVE preveía ese cambio de mFOLFOX6 a 5-fluorouracilo y leucovorina, y de CAPOX a capecitabina sola, cuando los efectos adversos del oxaliplatino dificultaban la continuación (Kotaka y colaboradores, 2018).

IDEA: tres o seis meses

Como la neuropatía depende de la dosis acumulada, acortar el tratamiento era la forma más directa de reducirla. La colaboración IDEA reunió 6 estudios aleatorizados, realizados en Italia, el Reino Unido y Australia, Francia, Japón, Grecia y Estados Unidos y Canadá, para probar si tres meses no eran inferiores a seis (André y colaboradores, 2013).

Qué significa no inferioridad

Un estudio de no inferioridad no pregunta si el tratamiento más corto es mejor. Pregunta si es peor más allá de un margen aceptado antes del inicio del estudio. En el IDEA, ese margen se definió para la razón de riesgos de la supervivencia libre de enfermedad, y el resultado depende de dónde cae el límite superior del intervalo de confianza (Grothey y colaboradores, 2018). Por eso, un resultado puede no confirmar la no inferioridad en la población total y, al mismo tiempo, mostrar diferencias absolutas pequeñas. La lectura clínica exige mirar los números absolutos, los subgrupos de riesgo y los efectos adversos que evita el tratamiento más corto. Los protocolos de los seis equipos también diferían en el esquema permitido y en la proporción de pacientes de alto riesgo, lo que hace el análisis combinado más rico y más difícil de interpretar (André y colaboradores, 2013).

El resultado principal

En el análisis de 2018, con 12.834 pacientes, no se confirmó la no inferioridad de tres meses en la población total, con razón de riesgos de 1,07 e intervalo de 1,00 a 1,15 (Grothey y colaboradores, 2018). Con CAPOX, tres meses fueron no inferiores, con razón de riesgos de 0,95, pero con FOLFOX no, con razón de riesgos de 1,16 (Grothey y colaboradores, 2018).

En el análisis exploratorio por riesgo, entre los pacientes con tumores pT1 a pT3 y N1, la supervivencia libre de enfermedad a 3 años fue de 83,1 de cada 100 con tres meses y de 83,3 de cada 100 con seis meses (Grothey y colaboradores, 2018). Entre los pacientes con pT4, N2 o ambos, seis meses fueron superiores, con 64,4 frente a 62,7 de cada 100 (Grothey y colaboradores, 2018).

Grupo en IDEA	Tres meses	Seis meses
Riesgo más bajo, pT1 a pT3 y N1, supervivencia libre de enfermedad a 3 años	83,1 de cada 100	83,3 de cada 100
Riesgo alto, pT4 o N2, supervivencia libre de enfermedad a 3 años	62,7 de cada 100	64,4 de cada 100
Neuropatía de grado 2 o más con FOLFOX	16,6 de cada 100	47,7 de cada 100
Neuropatía de grado 2 o más con CAPOX	14,2 de cada 100	44,9 de cada 100

Fuente de los números de la tabla: Grothey y colaboradores, 2018 (Grothey y colaboradores, 2018).

La supervivencia global

En el análisis final de IDEA, con seguimiento mediano de 72 meses, la supervivencia global a 5 años fue de 82,4 de cada 100 con tres meses y de 82,8 de cada 100 con seis meses (André y colaboradores, 2020). Con CAPOX, fue de 82,1 frente a 81,2 de cada 100, y con FOLFOX, de 82,6 frente a 83,8 de cada 100 (André y colaboradores, 2020). Los autores concluyeron que la diferencia absoluta de 0,4 puntos debe verse en su contexto y que los datos apoyan tres meses de CAPOX para la gran mayoría de los pacientes con estadio III (André y colaboradores, 2020). En el grupo de alto riesgo tratado con CAPOX, la diferencia en la supervivencia global fue de cerca de 1 punto, no significativa, a favor de seis meses (André y colaboradores, 2020).

La neuropatía con tres meses

En IDEA, la neurotoxicidad de grado 2 o más durante el tratamiento bajó de 47,7 a 16,6 de cada 100 con FOLFOX y de 44,9 a 14,2 de cada 100 con CAPOX al acortar a tres meses (Grothey y colaboradores, 2018). En el estudio británico SCOT, la neuropatía de grado 2 o más apareció en 58 de cada 100 pacientes del grupo de seis meses y en 25 de cada 100 del grupo de tres meses, en el subconjunto con datos de seguridad, y fue duradera y se asoció a peor calidad de vida (Iveson y colaboradores, 2018). En el ACHIEVE japonés, la neuropatía que persistía 3 años después fue de 9,7 de cada 100 con tres meses y de 24,3 de cada 100 con seis meses (Yoshino y colaboradores, 2019).

CAPOX o FOLFOX

El CAPOX combina oxaliplatino intravenoso cada tres semanas con capecitabina oral. En SCOT, el oxaliplatino se administró en dosis de 130 mg por metro cuadrado el primer día, y la capecitabina, 1.000 mg por metro cuadrado dos veces al día en los primeros 14 días de cada ciclo, con 4 ciclos en tres meses y 8 en seis meses (Iveson y colaboradores, 2018). El protocolo permitía iniciar la capecitabina con 75 de cada 100 de la dosis en pacientes con aclaramiento de creatinina entre 30 y 50 mililitros por minuto (Iveson y colaboradores, 2018).

El mFOLFOX6 de ACHIEVE usaba oxaliplatino 85 mg por metro cuadrado en 2 horas, 5-fluorouracilo en bolo de 400 mg por metro cuadrado, levoleucovorina 200 mg por metro cuadrado e infusión de 5-fluorouracilo de 2.400 mg por metro cuadrado en 46 horas, cada 14 días (Kotaka y colaboradores, 2018). Consulte las dosis en el protocolo de su servicio y en la ficha técnica antes de prescribir.

Cómo elegir

La elección entre los dos esquemas sopesa varios factores:

• Preferencia del paciente entre comprimidos e infusión con bomba portátil.
• Necesidad de catéter venoso central, más frecuente con FOLFOX.
• Función renal, que exige ajuste de la capecitabina.
• Capacidad de manejar el síndrome mano-pie y la diarrea en casa.
• Adhesión esperada al comprimido oral.
• Duración prevista, ya que tres meses tienen más respaldo con CAPOX.

En ACHIEVE, los pacientes tratados con CAPOX y con depuración de creatinina de hasta 50 mililitros por minuto tuvieron más eventos adversos de grado 3 o superior, con razón de momios de 1,67 (Kotaka y colaboradores, 2018). La neuropatía que persistía 3 años después también fue menor con CAPOX que con mFOLFOX6, tanto en el grupo de tres meses como en el de seis meses (Yoshino y colaboradores, 2019).

Una comparación retrospectiva turca de CAPOX y FOLFOX en la adyuvancia no encontró diferencia en la supervivencia global y mostró que los pacientes tratados con CAPOX eran mayores (Degirmencioglu y colaboradores, 2019). Los datos retrospectivos tienen sesgo de selección y no sustituyen la comparación aleatorizada.

El costo

Un modelo neerlandés de costo y efectividad en el estadio II de alto riesgo concluyó que tres meses de CAPOX debían considerarse el estándar, por dar como resultado el mismo número de muertes, más años de vida ajustados por calidad y menor costo (Jongeneel y colaboradores, 2020). Para FOLFOX, tres meses dieron como resultado más muertes por cáncer de colon en el modelo, 393 contra 316 por mil pacientes (Jongeneel y colaboradores, 2020).

Cómo definir el riesgo en el estadio III

El IDEA dividió el estadio III en dos grupos simples: riesgo más bajo, pT1 a pT3 con N1, y riesgo alto, pT4 o N2 (Grothey y colaboradores, 2018). Esta división es la base de la decisión sobre la duración, pero otros hallazgos del informe también aportan información.

Invasión linfovascular y perineural

En una serie china de pacientes con estadio III, la invasión linfovascular estaba presente en 35,1 de cada 100 y se asoció con peor supervivencia libre de enfermedad a 3 años, de 76,3 contra 86,5 de cada 100 (Zhang y colaboradores, 2023). Entre los pacientes con invasión linfovascular, quienes completaron de 6 a 8 ciclos tuvieron una supervivencia libre de enfermedad a 3 años de 80,0 de cada 100, contra 64,9 de cada 100 con menos de 6 ciclos (Zhang y colaboradores, 2023). Son datos retrospectivos, pero sugieren que la invasión linfovascular puede pesar en la decisión sobre la duración en quienes estarían en el grupo de riesgo más bajo.

Reparación de apareamiento

La reparación de apareamiento debe conocerse en todo cáncer de colon. En el estadio III, la deficiencia de reparación no exime de la quimioterapia con oxaliplatino, pero forma parte de la evaluación del pronóstico y orienta la investigación de síndrome de Lynch. El post sobre toma de decisiones clínicas trata de cómo elegir exámenes que cambian la conducta.

Para la contadora del escenario, con pT3N1, sin perforación y sin otros hallazgos de riesgo, el grupo es el de riesgo más bajo. Tres meses de CAPOX son una opción con respaldo directo de los datos del IDEA (Grothey y colaboradores, 2018) (André y colaboradores, 2020).

Cómo conducir el tratamiento

La conducción de la quimioterapia adyuvante en el estadio III sigue algunos pasos prácticos:

• Iniciar la quimioterapia, de preferencia, en las primeras semanas después de la recuperación quirúrgica.
• Evaluar la función renal y la capacidad de manejar el comprimido oral.
• Explicar la neurotoxicidad aguda al frío y orientar a evitar bebidas y objetos helados en los días de la infusión.
• Preguntar sobre la neuropatía en cada ciclo, con preguntas sobre funciones concretas.
• Reducir o suspender el oxaliplatino si la neuropatía interfiere en la función.
• Orientar sobre diarrea, síndrome mano-pie y fiebre, con un canal de contacto entre las consultas.

El seguimiento

Después del fin de la quimioterapia, el seguimiento incluye consultas, CEA, tomografía y colonoscopia en intervalos definidos. La neuropatía debe seguir preguntándose en el seguimiento, porque puede persistir por años (Kidwell y colaboradores, 2012) (Yoshino y colaboradores, 2019). El post sobre incertidumbre diagnóstica ayuda a conversar sobre beneficios pequeños y riesgos que duran.

Cómo NEXO ayuda a entrenar este razonamiento

En NEXO, el caso del día es ficticio, con presentación clínica real y hasta seis pistas progresivas, y tú propones el diagnóstico buscando el código en la CIE-10. La adyuvancia en el estadio III es un buen ejercicio porque la pista decisiva puede estar en el informe, como el N2 o el pT4, y en la anamnesis, como el pasatiempo que depende de las manos. El post sobre diagnóstico diferencial con pistas muestra cómo entrenar con pistas progresivas.

Tres ejercicios con casos

Cambie el informe. Diga qué cambia si el tumor es pT4 con 5 ganglios linfáticos comprometidos.

Cambie el riñón. Diga cómo ajustar la elección si el aclaramiento de creatinina es de 40 mililitros por minuto.

Cambie la neuropatía. Diga qué hacer si, en el tercer ciclo de CAPOX, la paciente relata que se le caen objetos de las manos.

Los límites de uso del juego están en la página de economía de NEXO. Si usted investiga la enseñanza del razonamiento clínico, la página para investigadores explica cómo entrar en contacto.

Preguntas frecuentes

¿Bastan tres meses de CAPOX en el estadio III de riesgo bajo?

Para pT1 a pT3 con N1, el IDEA mostró una supervivencia libre de enfermedad a 3 años similar con tres y seis meses, y el análisis final apoyó tres meses de CAPOX (Grothey y colaboradores, 2018) (André y colaboradores, 2020).

¿Y en el estadio III de riesgo alto?

Con pT4 o N2, seis meses tuvieron una pequeña ventaja en la supervivencia libre de enfermedad en el análisis combinado (Grothey y colaboradores, 2018). Con CAPOX, la diferencia en la supervivencia global fue de cerca de 1 punto, no significativa (André y colaboradores, 2020).

¿Pasa la neuropatía de la oxaliplatina?

En muchos pacientes mejora, pero puede persistir durante años. En el ACHIEVE, persistía 3 años después en 9,7 de cada 100 con tres meses y en 24,3 de cada 100 con seis meses (Yoshino y colaboradores, 2019).

¿Cuál es la dosis de oxaliplatina en el CAPOX?

130 mg por metro cuadrado el primer día de cada ciclo de 3 semanas, con capecitabina 1.000 mg por metro cuadrado dos veces al día en los días 1 a 14, como en el SCOT (Iveson y colaboradores, 2018). Consulte el prospecto y el protocolo de su servicio.

¿Puedo suspender la oxaliplatina y mantener la fluoropirimidina?

Sí. Los protocolos del IDEA preveían ese cambio cuando los efectos adversos de la oxaliplatina dificultaban la continuación (Kotaka y colaboradores, 2018).

Lista de verificación final

• Clasifiqué el estadio III como riesgo más bajo o alto por el pT y el pN.
• Revisé la invasión linfovascular, la perineural y la reparación de apareamiento.
• Discutí CAPOX y FOLFOX con las preferencias del paciente.
• Definí la duración con base en el riesgo y el esquema.
• Evalué la función renal antes de la capecitabina.
• Expliqué la neurotoxicidad aguda y la crónica.
• Acordé preguntar sobre la neuropatía en cada ciclo.
• Planifiqué el seguimiento después del tratamiento.

¿Quiere practicar el razonamiento con pistas progresivas? Juegue el caso del día.

Referencias

1. André T, Iveson T, Labianca R, et al. The IDEA (International Duration Evaluation of Adjuvant Chemotherapy) Collaboration: Prospective Combined Analysis of Phase III Trials Investigating Duration of Adjuvant Therapy with the FOLFOX (FOLFOX4 or Modified FOLFOX6) or XELOX (3 versus 6 months) Regimen for Patients with Stage III Colon Cancer: Trial Design and Current Status. Curr Colorectal Cancer Rep. 2013. PMID 24032000.
2. André T, Meyerhardt J, Iveson T, et al. Effect of duration of adjuvant chemotherapy for patients with stage III colon cancer (IDEA collaboration): final results from a prospective, pooled analysis of six randomised, phase 3 trials. Lancet Oncol. 2020. PMID 33271092.
3. Auclin E, André T, Taieb J, et al. Association of post-operative CEA with survival and oxaliplatin benefit in patients with stage II colon cancer: a post hoc analysis of the MOSAIC trial. Br J Cancer. 2019. PMID 31296923.
4. Degirmencioglu S, Tanrıverdi O, Demiray AG, et al. Retrospective comparison of efficacy and safety of CAPOX and FOLFOX regimens as adjuvant treatment in patients with stage III colon cancer. J Int Med Res. 2019. PMID 31099282.
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