Neoadyuvancia en melanoma estadio III: estudio NADINA

Un ingeniero de 52 años nota un bulto en la axila izquierda mientras se ducha. Dos años antes se había extirpado un lunar oscuro de la espalda, y el informe hablaba de un melanoma fino, con márgenes libres. La ecografía muestra dos ganglios linfáticos aumentados, y la punción con aguja gruesa confirma metástasis de melanoma. La tomografía de cuerpo entero y la resonancia del cráneo no muestran enfermedad en otros lugares. El cirujano ya tiene fecha para el vaciamiento axilar. En la reunión del tumor, la oncóloga pregunta si alguien pensó en tratar antes de operar. La escena es ficticia y fue escrita para enseñanza.

Este texto usa el cuadro como escenario de razonamiento clínico para estudiantes y profesionales de salud. El tema es la neoadyuvancia con ipilimumab y nivolumab en el melanoma estadio III resecable, a partir del estudio NADINA, y la pregunta que el Dr. Alexei propuso para la serie: ¿cuándo derivar para discusión de neoadyuvancia antes de realizar la cirugía? Junto con ella viene otra pregunta de la misma lista: ¿cómo incorporar evidencias de tratamiento neoadyuvante a la discusión multidisciplinaria de la enfermedad regional resecable? El texto no sustituye la guía de su país ni el protocolo de su servicio. Si usted juega el caso del día en NEXO, va a reconocer el desafío: el orden de las decisiones puede valer tanto como las decisiones en sí.

Puntos principales

• El NADINA comparó dos ciclos de nivolumab con ipilimumab antes de la cirugía con la cirugía seguida de nivolumab adyuvante, en 423 pacientes con melanoma estadio III macroscópico y resecable.
• La neoadyuvancia mejoró la supervivencia libre de eventos y la supervivencia libre de metástasis a distancia a 18 meses.
• La ganancia de supervivencia global aún no está establecida, y la guía europea pide que esto se le diga al paciente.
• La respuesta patológica en la pieza guió el resto del tratamiento: quienes tuvieron respuesta patológica mayor no recibieron terapia adyuvante.
• El punto crítico es el tiempo. La discusión debe ocurrir antes de la cirugía, porque después de ella la ventana neoadyuvante desaparece.
• La confirmación por biopsia, el estadificación completo y la prueba de BRAF forman parte de la preparación de la decisión.

Por qué este es un escenario de razonamiento

Durante años, el camino del melanoma con ganglio linfático clínicamente comprometido fue lineal. Primero la cirugía, con extirpación de los ganglios linfáticos de la región, y después la discusión sobre tratamiento adyuvante. Con la llegada de la inmunoterapia adyuvante, ese camino ganó una segunda etapa fuerte. En el estudio CheckMate 238, por ejemplo, el nivolumab adyuvante tuvo supervivencia libre de recaída a 5 años de 50 de cada 100 pacientes, frente a 39 de cada 100 con ipilimumab (Larkin y colaboradores, 2023). Aun así, la mitad de los pacientes todavía recaía.

La neoadyuvancia propone invertir el orden. El tratamiento sistémico viene primero, con el tumor todavía en su lugar, y la cirugía viene después. El cambio parece simple, pero exige que alguien piense en él en el momento correcto. Si el paciente llega al quirófano antes de pasar por la reunión multidisciplinaria, la oportunidad se pierde. No existe neoadyuvancia después de que el ganglio linfático ya salió.

Por eso el tema es un buen ejercicio de razonamiento. El error más probable no es elegir el medicamento equivocado. Es seguir el flujo antiguo por inercia, porque la cirugía estaba programada y parecía el paso natural. La serie ya trató la organización del equipo en el post sobre dermatología, cirugía y oncología en el melanoma. Aquí el foco es la decisión concreta de tratar antes de operar.

El sesgo que empuja hacia la cirugía

Cuando un plan ya está en marcha, cambiar de dirección cuesta esfuerzo. La fecha de la cirugía, la conversación ya hecha con la familia y la sensación de que extirpar el tumor resuelve el problema pesan a favor de mantener el plan. El post sobre heurísticas en el razonamiento clínico describe cómo funcionan los atajos mentales de ese tipo. El antídoto es una pausa estructurada antes de la cirugía, como la que el post sobre pausa diagnóstica propone para el diagnóstico.

La lógica biológica de la neoadyuvancia

La idea central es que el sistema inmunitario reacciona mejor cuando todavía hay mucho antígeno tumoral presente. Con el tumor en su lugar, los bloqueadores de PD-1 y de CTLA-4 encuentran linfocitos que ya reconocen el cáncer dentro del propio ganglio linfático comprometido. La revisión de Witt, Erstad y Wargo resume las ventajas propuestas: respuesta inmunitaria más amplia, posibilidad de evaluar la respuesta patológica, reducción del tumor antes de la cirugía y, potencialmente, menos necesidad de vaciamientos ganglionares extensos (Witt y colaboradores, 2022).

La misma revisión recuerda que los pacientes con melanoma resecable de alto riesgo corresponden a hasta un quinto de los casos nuevos, y que antes de la inmunoterapia el tratamiento adyuvante dependía de interferón y quimioterapia, con mucha toxicidad y poca eficacia (Witt y colaboradores, 2022). Ese historial explica por qué cada nueva estrategia pasó a compararse con la inmunoterapia adyuvante, y ya no con observación.

La pieza quirúrgica se convierte en un examen

Una ventaja práctica de la neoadyuvancia es hacer de la cirugía una medida de respuesta. En la adyuvancia, el tratamiento empieza sin ningún tumor visible, y no hay forma de saber si está funcionando hasta una eventual recidiva. En la neoadyuvancia, el patólogo mide cuánto tumor viable quedó en el lecho tratado. Esa información permite ajustar lo que viene después, y ese ajuste es lo que probó el NADINA.

Qué probó el NADINA

El NADINA fue un estudio de fase III, aleatorizado, con 423 pacientes con melanoma estadio III resecable, confirmado por biopsia, con afectación de ganglios linfáticos, con o sin hasta tres metástasis en tránsito (Amaral y colaboradores, 2025). Un grupo recibió dos ciclos de nivolumab con ipilimumab antes de la cirugía. El otro fue operado primero y recibió nivolumab adyuvante, el tratamiento estándar de la época.

El diseño trajo una novedad. En el grupo neoadyuvante, solo los pacientes con respuesta patológica parcial o sin respuesta recibieron tratamiento adyuvante después de la cirugía: dabrafenib con trametinib cuando el tumor tenía mutación de BRAF, o nivolumab en los demás (Amaral y colaboradores, 2025). Quienes tuvieron respuesta patológica mayor solo fueron seguidos. La guía de la ESMO explica que el esquema de dosis y el número de ciclos provinieron de dos estudios anteriores de fase II, el OpACIN-neo y el PRADO (Amaral y colaboradores, 2025).

De dónde vinieron las dosis

En el OpACIN-neo, el brazo que sirvió de base comparó combinaciones de dosis, y el esquema elegido fue ipilimumab 1 mg/kg con nivolumab 3 mg/kg por dos ciclos (Witt y colaboradores, 2022). En los estudios neerlandeses siguientes, el grupo usó dosis fijas. En el estudio DONIMI, por ejemplo, uno de los brazos recibió dos ciclos de nivolumab 240 mg con ipilimumab 80 mg cada 3 semanas (Reijers y colaboradores, 2023). Ese es el mismo formato de dos ciclos usado en el NADINA. Consulta la dosis en el protocolo de tu servicio, porque la neoadyuvancia con esa combinación no está aprobada por la FDA ni por la EMA para esa indicación (Amaral y colaboradores, 2025).

Qué mostró el NADINA y qué todavía no mostró

Con seguimiento mediano de 15,4 meses, la supervivencia libre de eventos estimada a 18 meses fue de cerca de 81 de cada 100 pacientes en el grupo neoadyuvante, frente a cerca de 54 de cada 100 en el grupo adyuvante, con razón de riesgo de 0,32 (Amaral y colaboradores, 2025). La supervivencia libre de metástasis a distancia siguió la misma dirección: cerca de 86 frente a 62 de cada 100, con razón de riesgo de 0,37 (Amaral y colaboradores, 2025).

En el grupo neoadyuvante, cerca de 61 de cada 100 pacientes tuvieron respuesta patológica mayor. En esos pacientes, la supervivencia libre de recidiva a 18 meses quedó en torno a 93 de cada 100. Entre los que tuvieron respuesta parcial, la cifra fue cerca de 80 de cada 100, y entre los que no respondieron, cerca de 55 de cada 100 (Amaral y colaboradores, 2025). La guía concluye que estos datos sugieren que quien tiene respuesta patológica mayor no necesita más tratamiento, pero pide un seguimiento más largo para confirmarlo.

La salvedad que hay que mencionar

La pregunta del Dr. Alexei viene con una advertencia clara, y él tiene razón. NADINA mostró una ganancia de supervivencia libre de eventos, no una ganancia ya establecida de supervivencia global. La guía de ESMO recomienda ofrecer la neoadyuvancia con nivolumab e ipilimumab seguida de cirugía, pero dice que la conversación con el paciente debe considerar los beneficios en supervivencia libre de eventos, de metástasis y de recaída y la falta de datos maduros de supervivencia global (Amaral y colaboradores, 2025). Hablar de curación o de vida más larga, en este momento, sería ir más allá de la evidencia.

El post sobre razonamiento pronóstico ayuda a separar lo que un desenlace intermedio muestra de lo que todavía no muestra. Aplazar o evitar la recaída tiene valor real para el paciente, incluso antes de que se conozca la supervivencia global.

Ítem	NADINA	SWOG S1801
Fase	III	II
Pacientes	423, estadio III con ganglio linfático	313, estadio IIIB a IV, la mayoría estadio III
Antes de la cirugía	Dos ciclos de nivolumab con ipilimumab	Tres dosis de pembrolizumab 200 mg cada 3 semanas
Después de la cirugía	Solo para quienes no tuvieron respuesta patológica mayor	Quince dosis de pembrolizumab para todos
Comparador	Cirugía y nivolumab adyuvante	Cirugía y dieciocho dosis de pembrolizumab
Desenlace principal	Supervivencia libre de eventos	Supervivencia libre de eventos
Supervivencia global	Sin datos maduros	Sin diferencia establecida

El SWOG S1801 y el pembrolizumab antes de la cirugía

El S1801 abrió el camino con un diseño diferente. Pacientes con melanoma estadio IIIB a IV medible y resecable, sin metástasis cerebral, fueron aleatorizados a cirugía seguida de 18 dosis de pembrolizumab 200 mg cada 3 semanas, o a 3 dosis de pembrolizumab antes de la cirugía y 15 después (Amaral y colaboradores, 2025). De los 313 pacientes, 288 tenían enfermedad estadio III, y la supervivencia libre de eventos fue mayor en el grupo neoadyuvante.

La interpretación tiene límites, y vale la pena leer la crítica publicada. Olivier y Prasad señalan que la supervivencia libre de eventos a 2 años fue de 72 de cada 100 frente a 49 de cada 100, pero plantean tres problemas: una regla arbitraria en la asignación de eventos, tasas diferentes de censura temprana entre los grupos y el riesgo natural de resultados casuales en un estudio de fase II (Olivier y Prasad, 2024). Los autores sostienen que la estrategia debe confirmarse en fase III antes de adoptarse de forma amplia.

Qué hacer con dos estudios diferentes

La guía de ESMO recomienda también la estrategia del S1801, con un nivel de evidencia menor que el de NADINA, y recuerda que ninguna de las dos está aprobada por las agencias reguladoras para esta indicación (Amaral y colaboradores, 2025). En la práctica, la elección entre combinación y monoterapia pasa por el perfil de toxicidad, las comorbilidades, la preferencia del paciente y el acceso. El razonamiento importante es que las dos estrategias comparten la misma premisa: tratar con el tumor en su lugar.

A quién derivar y cuándo

La respuesta a la pregunta del Dr. Alexei empieza por el perfil del paciente. Los estudios incluyeron enfermedad regional macroscópica, es decir, ganglios linfáticos clínicamente detectables y confirmados por biopsia, y resecables. No incluyeron micrometástasis hallada solo en la biopsia de ganglio centinela. La guía de ESMO recuerda que la biopsia del ganglio centinela se recomienda para tumores a partir de T2a, y ese es otro escenario, el de la enfermedad microscópica (Amaral y colaboradores, 2025).

El momento correcto es antes de cualquier cirugía ganglionar definitiva. Esto significa que la derivación debe partir de quien hace el primer diagnóstico: el dermatólogo que examina la axila, el radiólogo que describe el ganglio linfático sospechoso, el cirujano que recibe al paciente. Cada uno de ellos puede ser la persona que recuerde preguntar sobre la neoadyuvancia.

Señales de que el caso debe ir a la reunión antes de la cirugía

• Ganglio linfático palpable o visible en la imagen, con metástasis de melanoma confirmada por biopsia.
• Metástasis en tránsito asociadas a enfermedad ganglionar resecable.
• Recaída regional después de un melanoma primario ya tratado.
• Estadificación sin enfermedad a distancia, con imagen del cuerpo y del cráneo.
• Paciente con condición clínica para inmunoterapia combinada.
• Resultado de BRAF disponible o en curso, porque puede definir el tratamiento adyuvante después.

Quién queda fuera de los datos

Los pacientes con enfermedad irresecable o metástasis a distancia están en otro escenario, el de la enfermedad avanzada, que la serie discute en el post sobre terapia dirigida e inmunoterapia en el melanoma BRAF. Los pacientes con enfermedad autoinmune activa grave, trasplante de órgano sólido o condición clínica que contraindique la inmunoterapia combinada exigen una discusión individual. El melanoma de mucosa y el acral tienen una biología diferente, y los estudios con ellos son más pequeños, como muestran series específicas de neoadyuvancia en el melanoma de mucosa (Ho y colaboradores, 2022).

La respuesta patológica como brújula

En la neoadyuvancia del melanoma, la respuesta patológica se mide por la proporción de tumor viable que queda en el lecho tratado. Un estudio de concordancia describe las categorías usadas: respuesta patológica completa cuando no hay tumor viable, casi completa cuando queda hasta una décima parte, parcial cuando queda más de una décima parte y hasta la mitad, y ausencia de respuesta cuando queda más de la mitad (Tetzlaff y colaboradores, 2026). La respuesta patológica mayor reúne las dos primeras categorías.

Esta medida solo funciona si el patólogo sabe qué buscar. En el mismo estudio, la concordancia entre la lectura local y la central fue buena, con un coeficiente kappa ponderado de 0,79, y los tres revisores centrales coincidieron en la categoría en 54 de 61 participantes (Tetzlaff y colaboradores, 2026). El mensaje para el equipo es que la pieza debe llegar al laboratorio identificada como posneoadyuvancia, para que el lecho tumoral se muestree de forma adecuada.

Recidiva incluso con buena respuesta

La respuesta patológica mayor no elimina el riesgo. En un grupo de 140 pacientes con respuesta patológica después de la combinación neoadyuvante en los estudios OpACIN, OpACIN-neo y PRADO, 10 tuvieron recidiva (Versluis y colaboradores, 2025). Los autores no encontraron alteraciones genéticas que explicaran el escape inmunitario y sugieren que la respuesta inmunitaria inicial pudo haber disminuido con el tiempo. Para el razonamiento clínico, la lección es mantener el seguimiento incluso después de un informe excelente.

Biomarcadores en estudio

Dos marcadores están en investigación para refinar la decisión. El primero es la firma de interferón gamma en la biopsia inicial: en los estudios OpACIN-neo y PRADO, los pacientes con firma alta tuvieron respuesta patológica en 89 de cada 100, frente a 49 de cada 100 con firma baja (Reijers y colaboradores, 2023). El segundo es el ADN tumoral circulante. En un estudio con 40 pacientes de esos ensayos, los 4 con ADN tumoral detectable después de la cirugía tuvieron recidiva, pero la prueba dejó pasar más de la mitad de las recidivas (Chan y colaboradores, 2024). Ninguno de los dos está validado para decidir el tratamiento fuera de un estudio.

Otras combinaciones en prueba

La neoadyuvancia también se está estudiando con otras combinaciones. Con relatlimab y nivolumab, en un estudio de fase II con 30 pacientes, la respuesta patológica completa apareció en 57 de cada 100 pacientes, sin eventos inmunomediados de grados 3 y 4 en la fase neoadyuvante (Amaria y colaboradores, 2022). Son datos de fase II, útiles para generar hipótesis, pero que no sustituyen un estudio comparativo.

Toxicidad y conversación con el paciente

La combinación de ipilimumab y nivolumab tiene más efectos inmunomediados que la monoterapia. En la enfermedad avanzada, con dosis más altas de ipilimumab, la guía de la ESMO reporta eventos de grados 3 y 4 en 55 de cada 100 pacientes con la combinación, frente a cerca de 16 de cada 100 con nivolumab solo (Amaral y colaboradores, 2025). La neoadyuvancia usa una dosis menor de ipilimumab y solo dos ciclos, pero el riesgo existe y debe explicarse.

La ficha técnica de ipilimumab describe que las reacciones inmunomediadas pueden ocurrir en cualquier órgano o tejido, incluidos intestino, hígado, piel, glándulas endocrinas y pulmón, y orienta suspender ambos fármacos cuando la toxicidad aparece durante la combinación (ficha técnica de Yervoy). El hipotiroidismo y la insuficiencia suprarrenal pueden retrasar la cirugía si no se reconocen a tiempo. El post sobre incertidumbre diagnóstica ayuda a pensar cómo explicar el beneficio y el riesgo cuando parte de la respuesta todavía no existe.

Lo que debe entrar en la conversación

• El beneficio demostrado es en supervivencia libre de eventos y de metástasis, no en supervivencia global.
• Si hay una respuesta patológica mayor, el tratamiento puede terminar después de la cirugía.
• Los efectos inmunomediados pueden aparecer meses después y algunos son permanentes.
• La cirugía sigue prevista, y el tratamiento antes de ella no la sustituye.
• Una pequeña parte de los pacientes puede progresar durante la neoadyuvancia.

Errores de razonamiento comunes

• Marcar el vaciamiento antes de llevar el caso a la reunión multidisciplinaria.
• Confundir micrometástasis en el ganglio centinela con enfermedad macroscópica.
• Presentar la neoadyuvancia como una ganancia comprobada de supervivencia global.
• Enviar la pieza sin informar al patólogo que hubo tratamiento previo.
• Olvidar la prueba de BRAF, que puede definir el tratamiento después de la cirugía.

Cómo ayuda NEXO a entrenar este razonamiento

En NEXO, el caso del día es ficticio, con presentación clínica real y hasta seis pistas progresivas, y tú propones el diagnóstico buscando el código en la CIE-10. La neoadyuvancia en el melanoma es un buen ejercicio porque la pista decisiva no es un hallazgo nuevo, sino el momento en que se toma la decisión. El post sobre toma de decisiones clínicas ayuda a pensar el orden de las conductas, y el post sobre diagnóstico diferencial muestra cómo organizar las pistas.

Tres ejercicios con casos

Cambia el hallazgo. Di qué cambia si la enfermedad en el ganglio se hubiera encontrado solo en la biopsia del centinela, sin ganglio palpable.

Cambia el informe. Di qué harías si la pieza mostrara más de la mitad de tumor viable y el tumor tuviera mutación de BRAF.

Cambia el paciente. Di cómo cambia la conversación si el paciente tuviera enfermedad de Crohn en actividad.

Los límites de uso del juego están descritos en la página de economía de NEXO. Si investigas la enseñanza del razonamiento clínico, la página para Researcher explica cómo ponerse en contacto. Los profesionales que escriben o revisan casos encuentran información en Curator y en Creators, y las instituciones pueden conocer la propuesta en la página Closer.

Preguntas frecuentes

¿La neoadyuvancia aumenta la supervivencia en el melanoma en estadio III?

NADINA mostró una mejora de la supervivencia libre de eventos y de metástasis a distancia. Los datos de supervivencia global aún no están maduros, y la guía europea pide que esto se explique al paciente (Amaral y colaboradores, 2025).

¿Cuántos ciclos se dan antes de la cirugía?

En NADINA, dos ciclos de nivolumab con ipilimumab. En un estudio del mismo grupo, las dosis fueron nivolumab 240 mg e ipilimumab 80 mg cada 3 semanas (Reijers y colaboradores, 2023). Sigue el protocolo de tu servicio.

¿Todo paciente necesita tratamiento después de la cirugía?

En NADINA, no. Quienes tuvieron respuesta patológica mayor fueron seguidos sin tratamiento adyuvante, y quienes no la tuvieron recibieron nivolumab o terapia dirigida según el BRAF (Amaral y colaboradores, 2025).

¿Sirve para la enfermedad encontrada en el ganglio centinela?

Los estudios incluyeron enfermedad macroscópica confirmada por biopsia. La micrometástasis encontrada en el centinela es otro escenario, con otras evidencias.

¿El pembrolizumab solo es una alternativa?

S1801 sugiere un beneficio con pembrolizumab antes y después de la cirugía, pero es un estudio de fase II con limitaciones metodológicas señaladas en la literatura (Olivier y Prasad, 2024).

Lista de verificación final

• Confirmé la metástasis ganglionar por biopsia antes de cualquier cirugía definitiva.
• Completé el estadiaje con imagen del cuerpo y del cráneo.
• Pedí la prueba de BRAF.
• Llevé el caso a la reunión multidisciplinaria antes de programar el vaciamiento.
• Expliqué el beneficio en supervivencia libre de eventos y la falta de datos maduros de supervivencia global.
• Revisé las contraindicaciones de la inmunoterapia combinada y pedí exámenes basales de tiroides, suprarrenal e hígado.
• Informé al patólogo que la pieza viene después de neoadyuvancia.
• Planifiqué qué hacer después de la cirugía según la respuesta patológica.

¿Quieres practicar el razonamiento con pistas progresivas? Juega el caso del día.

Referencias

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