Melanoma estadio III: beneficio absoluto de la adyuvancia

Un ingeniero de 52 años se extirpó un melanoma del muslo de 2,4 mm de espesor con ulceración. La biopsia del ganglio centinela de la ingle mostró una micrometástasis de 1,5 mm, y las pruebas de imagen no mostraron enfermedad a distancia. El estudio de mutación mostró BRAF V600E. Está bien, sin síntomas, y pregunta si realmente necesita un año de medicamento después de haberlo extirpado todo, y cuál medicamento sería mejor. La escena es ficticia y fue escrita para enseñanza.

Este texto usa el cuadro como escenario de razonamiento clínico para estudiantes y profesionales de salud. La pregunta viene de la lista del Dr. Alexei para la serie de oncología: ¿cómo define el estadiaje el riesgo en el melanoma estadio III resecado y cuál es el beneficio absoluto del tratamiento adyuvante? Los estudios de referencia son el KEYNOTE-054 con pembrolizumab, el CheckMate 238 con nivolumab y el COMBI-AD con dabrafenib y trametinib. El texto no sustituye la guía de su país ni el protocolo de su servicio. Si usted juega el caso del día en NEXO, reconocerá el desafío: traducir razones de riesgo en números que el paciente entiende.

Puntos principales

• El tratamiento adyuvante en el melanoma estadio III reduce el riesgo de recidiva, y el tamaño de la ganancia absoluta depende del riesgo inicial.
• En el KEYNOTE-054, la supervivencia libre de recidiva a 3 años fue de 63,7 de cada 100 con pembrolizumab y de 44,1 de cada 100 con placebo.
• En el COMBI-AD, para tumores con BRAF V600, la supervivencia libre de recidiva a 4 años fue de 54 de cada 100 con dabrafenib y trametinib y de 38 de cada 100 con placebo.
• El CheckMate 238 comparó nivolumab con ipilimumab, no con placebo.
• Un registro sueco no encontró ganancia de supervivencia global después de la introducción de la adyuvancia.
• Los efectos adversos inmunes crónicos son frecuentes y deben entrar en la conversación.

Por qué este es un escenario de razonamiento

El ingeniero del escenario no tiene enfermedad visible. Todo el tratamiento adyuvante se hace para reducir la probabilidad de una recidiva que tal vez nunca ocurra. Por eso, la decisión depende de dos estimaciones: el riesgo de recidiva sin tratamiento y cuánto reduce el tratamiento ese riesgo. Los dos números deben venir de estudios, no de impresiones.

También tiene dos opciones de clase diferente, porque el tumor tiene mutación de BRAF: inmunoterapia con anticuerpo contra PD-1 o terapia dirigida con inhibidores de BRAF y MEK. Cada una tiene efectos adversos y calendario propios. El artículo sobre melanoma y el trabajo conjunto de dermatología, cirugía y oncología muestra cómo se organiza el equipo.

El error que el escenario quiere evitar

El error más común es presentar la reducción relativa del riesgo como si fuera el beneficio del paciente. Una razón de riesgos de 0,56 suena como la mitad del riesgo, pero lo que importa es cuántas personas de cada 100 dejan de tener recidiva. El error opuesto es decir que la adyuvancia no vale nada porque no hay ganancia comprobada de supervivencia global en todos los estudios.

Estadiaje y riesgo

El estadio III incluye los melanomas con metástasis en ganglios linfáticos regionales o metástasis en tránsito. El riesgo dentro del estadio III varía mucho, según el espesor y la ulceración del tumor primario y el número y el tamaño de las metástasis en los ganglios linfáticos. Los estudios de adyuvancia usaron la séptima edición del estadiaje del American Joint Committee on Cancer, pero la octava edición reclasificó a parte de los pacientes.

Qué cambia la octava edición en la lectura de los estudios

En el KEYNOTE-054, el efecto del pembrolizumab en la supervivencia libre de recidiva fue similar en los subgrupos definidos por la séptima y la octava edición (Eggermont y colaboradores, 2020). En el COMBI-AD, la supervivencia libre de recidiva también se analizó por subgrupos de las dos ediciones, y el beneficio fue similar independientemente del estadio, la carga ganglionar y la ulceración (Hauschild y colaboradores, 2018). Un análisis de mundo real con nivolumab adyuvante usó la octava edición para comparar pacientes del CheckMate 238 con pacientes tratados fuera del estudio (Moser y colaboradores, 2024).

El papel del ganglio centinela

La estadificación depende de la biopsia del ganglio centinela. Un estudio neerlandés mostró que la proporción de pacientes estadificados con esa biopsia pasó de 40 a 65 por cada 100 en el período evaluado, pero fue menor en personas mayores y en tumores de cabeza y cuello (Deckers y colaboradores, 2020). Sin la biopsia, el paciente puede ser estadificado por debajo del riesgo verdadero y quedarse sin la discusión de adyuvancia.

Para organizar la estadificación antes de hablar de tratamiento, conviene revisar:

• Espesor de Breslow y presencia de ulceración en el tumor primario.
• Número de ganglios comprometidos y tamaño de la mayor metástasis.
• Presencia de metástasis en tránsito o satélites.
• Estudios de imagen para descartar enfermedad a distancia.
• Búsqueda de mutación de BRAF en el tejido tumoral.

KEYNOTE-054: pembrolizumab contra placebo

El KEYNOTE-054 incluyó 1.019 pacientes con melanoma cutáneo en estadio IIIA con metástasis ganglionar mayor de 1 mm, IIIB o IIIC sin metástasis en tránsito, después de linfadenectomía completa (Eggermont y colaboradores, 2020). Recibieron pembrolizumab en dosis fija de 200 mg o placebo cada 3 semanas, con un total de 18 dosis durante cerca de 1 año (Eggermont y colaboradores, 2020).

Los resultados a 3 años

Con un seguimiento mediano de 3,05 años, la supervivencia libre de recidiva a 3 años fue de 63,7 por cada 100 con pembrolizumab y de 44,1 por cada 100 con placebo, con razón de riesgos de 0,56 (Eggermont y colaboradores, 2020). En términos absolutos, cerca de 20 personas por cada 100 más estaban sin recidiva a 3 años (Eggermont y colaboradores, 2020). El efecto fue semejante con y sin mutación de BRAF V600 y en el subgrupo con PD-L1 positivo (Eggermont y colaboradores, 2020).

Estudio	Comparación	Supervivencia libre de recidiva	Razón de riesgos
KEYNOTE-054	Pembrolizumab contra placebo	63,7 contra 44,1 por cada 100 a 3 años	0,56
CheckMate 238	Nivolumab contra ipilimumab	50 contra 39 por cada 100 a 5 años	0,72
COMBI-AD	Dabrafenib y trametinib contra placebo	54 contra 38 por cada 100 a 4 años	0,49

Fuente de los números de la tabla: Eggermont y colaboradores, 2020, Larkin y colaboradores, 2023, y Hauschild y colaboradores, 2018 (Eggermont y colaboradores, 2020) (Larkin y colaboradores, 2023) (Hauschild y colaboradores, 2018).

CheckMate 238: nivolumab contra ipilimumab

El CheckMate 238 incluyó pacientes con melanoma en estadio IIIB, IIIC o IV resecado, que recibieron nivolumab 3 mg/kg cada 2 semanas o ipilimumab 10 mg/kg cada 3 semanas durante 4 dosis y luego cada 12 semanas, durante 1 año (Larkin y colaboradores, 2023). Con un seguimiento mínimo de 62 meses, la supervivencia libre de recidiva a 5 años fue de 50 por cada 100 con nivolumab y de 39 por cada 100 con ipilimumab, con razón de riesgos de 0,72 (Larkin y colaboradores, 2023).

Supervivencia global y biomarcadores

La supervivencia global a 5 años fue de 76 por cada 100 con nivolumab y de 72 por cada 100 con ipilimumab (Larkin y colaboradores, 2023). Como el comparador era activo, esa diferencia no muestra la ganancia del nivolumab frente a la observación. La carga mutacional, PD-L1, los linfocitos CD8 en el tumor y otros marcadores se asociaron a mejor evolución, pero con valor predictivo limitado en la práctica (Larkin y colaboradores, 2023). Un estudio del Melanoma Institute Australia mostró que una mayor proporción de linfocitos CD39 positivos residentes en el tumor predijo mejor supervivencia libre de recidiva con anti-PD-1 adyuvante (Attrill y colaboradores, 2022).

Subgrupos pequeños

En un análisis del subgrupo japonés del CheckMate 238, con 28 pacientes, la supervivencia libre de recidiva a 12 y a 18 meses fue de 56 por cada 100 con nivolumab y de 30 por cada 100 con ipilimumab, con razón de riesgos de 0,66 e intervalo de confianza amplio, de 0,19 a 2,24 (Yokota y colaboradores, 2019). Los autores consideraron el resultado coherente con el de la población global (Yokota y colaboradores, 2019). Subgrupos tan pequeños sirven para confirmar coherencia, no para cambiar la conducta.

¿El estudio vale fuera del protocolo?

Una comparación entre 369 pacientes del CheckMate 238 y 452 pacientes tratados con nivolumab en la práctica, en una base de datos estadounidense, no encontró diferencia de supervivencia global después de los ajustes, con supervivencia a 2 años de 84 de cada 100 en los dos grupos (Moser y colaboradores, 2024). El resultado sugiere que el beneficio observado en el estudio se mantiene fuera de él, al menos en el seguimiento disponible (Moser y colaboradores, 2024).

COMBI-AD: terapia dirigida para BRAF V600

El COMBI-AD aleatorizó a 870 pacientes con melanoma en estadio III resecado y mutación de BRAF V600 a 12 meses de dabrafenib 150 mg dos veces al día con trametinib 2 mg una vez al día o placebo (Hauschild y colaboradores, 2018). Con un seguimiento mediano de 44 meses en el grupo tratado y de 42 meses en el grupo placebo, la supervivencia libre de recaída a 4 años fue de 54 de cada 100 frente a 38 de cada 100, con razón de riesgos de 0,49 (Hauschild y colaboradores, 2018).

Recaída y tasa de curación estimada

Tuvieron recaída 174 pacientes en el grupo tratado, o 40 de cada 100, y 253 en el grupo placebo, o 59 de cada 100, la mayoría a distancia (Hauschild y colaboradores, 2018). Un modelo de fracción de curación estimó que 54 de cada 100 pacientes tratados y 37 de cada 100 del grupo placebo quedarían sin recaída a largo plazo (Hauschild y colaboradores, 2018). La supervivencia libre de metástasis a distancia también favoreció al tratamiento, con razón de riesgos de 0,53 (Hauschild y colaboradores, 2018).

El beneficio absoluto y la supervivencia global

Los tres estudios muestran reducción de recaída. La ganancia de supervivencia global es más difícil de medir, porque los pacientes que recaen reciben tratamientos eficaces después. Un estudio de registro sueco comparó 634 pacientes con estadio III diagnosticados antes y 737 diagnosticados después de la introducción de la adyuvancia (Helgadottir y colaboradores, 2023). La supervivencia global a 2 años fue de 84,3 frente a 86,1 de cada 100, sin diferencia estadística, con razón de riesgos ajustada de 0,91 (Helgadottir y colaboradores, 2023). Los autores recomendaron evaluar con cuidado las recomendaciones actuales (Helgadottir y colaboradores, 2023).

El diseño del estudio sueco merece atención. Los pacientes se dividieron según el diagnóstico antes o a partir de julio de 2018, cuando se introdujo la adyuvancia en el país, y se siguieron hasta finales de 2021 (Helgadottir y colaboradores, 2023). Los autores señalaron como limitación las diferencias entre los grupos, con melanomas más gruesos y menos estadio IIIA en el grupo más reciente, y escribieron que, si existe ganancia de supervivencia, es probablemente bastante menor que la ganancia en la supervivencia libre de recaída (Helgadottir y colaboradores, 2023). Tampoco encontraron una tendencia positiva en la supervivencia específica por melanoma en los grupos con mayor probabilidad de haber recibido adyuvancia, como los más jóvenes y los que tenían tumor ulcerado (Helgadottir y colaboradores, 2023). El dato recuerda que la ganancia en la recaída no se convierte de forma automática en ganancia de supervivencia en la población.

Las estimaciones de curación

Un análisis de 2025 aplicó modelos de fracción de curación a los datos del CheckMate 238 y del EORTC 18071, estudio de ipilimumab contra placebo (Weber y colaboradores, 2025). La tasa de curación estimada fue de 48,3 de cada 100 con nivolumab y de 38,2 de cada 100 con ipilimumab en el CheckMate 238, y de 38,0 con ipilimumab frente a 29,2 de cada 100 con placebo en el EORTC 18071 (Weber y colaboradores, 2025). En la comparación indirecta, la probabilidad de curación fue mayor con nivolumab que con placebo, con razón de momios de 2,33 (Weber y colaboradores, 2025). Las comparaciones indirectas, sin embargo, tienen sesgos propios, y esos números son estimaciones de modelo.

Cómo presentarlo al paciente

Para el ingeniero, una forma honesta de presentar los números es:

• Sin tratamiento, cerca de 44 de cada 100 pacientes como él estarían sin recaída a 3 años en el grupo placebo del KEYNOTE-054.
• Con pembrolizumab, cerca de 64 de cada 100.
• Con dabrafenib y trametinib, en el COMBI-AD, 54 frente a 38 de cada 100 sin recaída a 4 años.
• La ganancia de supervivencia global todavía es incierta, y un registro poblacional no la encontró.
• Parte de los pacientes nunca tendría recidiva y recibe el tratamiento sin necesitarlo.

Las fuentes de estas cifras son los artículos ya citados (Eggermont y colaboradores, 2020) (Hauschild y colaboradores, 2018) (Helgadottir y colaboradores, 2023). El post sobre incertidumbre diagnóstica ayuda a conversar sobre decisiones con beneficio probable y no garantizado.

Efectos adversos que duran

En una cohorte de 318 pacientes tratados con anti-PD-1 adyuvante, 63,7 de cada 100 tuvieron efectos adversos inmunes agudos, y 13,8 de cada 100 tuvieron eventos de grado 3 a 5 (Goodman y colaboradores, 2023). Los efectos adversos crónicos, que persistieron al menos 3 meses después del fin del tratamiento, ocurrieron en 46,2 de cada 100 (Goodman y colaboradores, 2023). En el último seguimiento, 29,2 de cada 100 de la cohorte todavía tenían efectos persistentes, y el más común fue el hipotiroidismo (Goodman y colaboradores, 2023).

Efectos raros y la relación con la eficacia

Se notificaron reacciones granulomatosas y sarcoides en 11 de 2.878 pacientes en los estudios E1609 y S1404, la mayoría de grado 3, en pulmón, ganglios linfáticos del mediastino, piel y ojos (Eljilany y colaboradores, 2023). Se discute la relación entre los efectos inmunes y la eficacia. Una carta de 2022 sostuvo que, en CheckMate 238, la razón de riesgos de 0,62 con efectos adversos en el grupo ipilimumab no debería leerse como ausencia de asociación (Eggermont y colaboradores, 2022). Un estudio turco de 2025 asoció los efectos adversos de piel con una mejor supervivencia libre de recidiva (Şahin y colaboradores, 2025).

La lista de efectos que el paciente debe conocer antes de empezar incluye:

• Hipotiroidismo y otras alteraciones hormonales, que pueden exigir reposición de por vida.
• Insuficiencia suprarrenal e hipofisitis, raras pero graves.
• Artritis y dolores articulares persistentes.
• Reacciones granulomatosas y sarcoides, raras, en pulmón, ganglios linfáticos, piel y ojos.
• Con dabrafenib y trametinib, fiebre, cansancio y náusea, que son los efectos más comunes de la terapia dirigida.

Las fuentes de esta lista son la cohorte de efectos crónicos, la serie de reacciones granulomatosas y el COMBI-AD (Goodman y colaboradores, 2023) (Eljilany y colaboradores, 2023) (Hauschild y colaboradores, 2018).

Los efectos de la terapia dirigida

En el análisis primario del COMBI-AD, los efectos adversos más comunes con dabrafenib y trametinib fueron fiebre, en 63 de cada 100 pacientes, con 5 de cada 100 de grado 3 o 4, cansancio en 47 de cada 100 y náusea en 40 de cada 100 (Hauschild y colaboradores, 2018). Son efectos distintos de los de la inmunoterapia: suelen aparecer durante el tratamiento y mejoran con la pausa o el ajuste de la dosis, mientras que parte de los efectos inmunes puede quedar después del fin. Para un ingeniero que trabaja en campo, la fiebre recurrente puede pesar más que un riesgo pequeño de hipotiroidismo, y su preferencia debe entrar en la elección.

Cuando la enfermedad vuelve

En CheckMate 238, tuvieron recidiva 198 de 453 pacientes tratados con nivolumab y 232 de 453 tratados con ipilimumab (Weber y colaboradores, 2024). Entre los tratados con nivolumab, la supervivencia global mediana fue de 19,8 meses cuando la recidiva ocurrió temprano y de 42,8 meses cuando ocurrió después de 12 meses (Weber y colaboradores, 2024). Los pacientes con recidiva temprana durante el nivolumab tuvieron mejor supervivencia con esquemas con ipilimumab o con terapia dirigida que con nueva monoterapia con anti-PD-1 (Weber y colaboradores, 2024).

Las cifras de la recidiva en detalle

En el grupo nivolumab, 122 recidivas fueron tempranas y 76 tardías (Weber y colaboradores, 2024). La supervivencia libre de progresión mediana en el tratamiento siguiente fue de 4,7 meses en la recidiva temprana y de 12,4 meses en la tardía, y la supervivencia global a 24 meses fue de 37 contra 73 de cada 100 (Weber y colaboradores, 2024). Los pacientes con recidiva tardía respondieron mejor a la nueva monoterapia con anti-PD-1 (Weber y colaboradores, 2024). Estos datos muestran que el momento de la recidiva es una pista pronóstica y orienta el tratamiento siguiente.

Este dato ayuda en la elección inicial. Quien recibe terapia dirigida como adyuvancia todavía puede recibir inmunoterapia en la recidiva, y quien recibe inmunoterapia todavía puede recibir terapia dirigida si tiene BRAF mutado. Para pacientes con enfermedad nodal voluminosa aún no operada, el post sobre neoadyuvancia en melanoma estadio III trata de la inmunoterapia antes de la cirugía. El post sobre toma de decisiones clínicas trata de elecciones que preservan opciones futuras.

Cómo ayuda NEXO a entrenar este razonamiento

En NEXO, el caso del día es ficticio, con presentación clínica real y hasta seis pistas progresivas, y tú propones el diagnóstico buscando el código en la CIE-10. El melanoma adyuvante es un buen ejercicio porque la decisión depende de pistas de la pieza quirúrgica, del ganglio centinela y de la biología del tumor. El post sobre diagnóstico diferencial con pistas muestra cómo entrenar con pistas progresivas.

Tres ejercicios con casos

Cambia el BRAF. Di qué opciones quedan si el tumor del ingeniero no tiene mutación de BRAF.

Cambia la enfermedad de base. Di cómo pesa la elección si tiene una enfermedad autoinmune activa en tratamiento con corticoide.

Cambia el tiempo. Di qué cambia si la recidiva aparece en el octavo mes de pembrolizumab.

Los límites de uso del juego están en la página de economía de NEXO. Si investigas la enseñanza del razonamiento clínico, la página para investigadores explica cómo ponerse en contacto.

Preguntas frecuentes

¿Cuál es la dosis de pembrolizumab en el KEYNOTE-054?

200 mg cada 3 semanas, en un total de 18 dosis durante cerca de 1 año (Eggermont y colaboradores, 2020). Consulta el prospecto de tu país.

¿Cuál es la dosis de dabrafenib y trametinib en el COMBI-AD?

Dabrafenib 150 mg dos veces al día con trametinib 2 mg una vez al día durante 12 meses (Hauschild y colaboradores, 2018).

¿La adyuvancia aumenta la supervivencia global?

Reduce la recidiva, pero la ganancia de supervivencia global es incierta, y un registro sueco no encontró diferencia (Helgadottir y colaboradores, 2023).

¿Los efectos adversos desaparecen después del tratamiento?

No siempre. En una cohorte, 46,2 de cada 100 pacientes tuvieron efectos crónicos (Goodman y colaboradores, 2023).

¿Se comparó nivolumab con placebo?

No. En el CheckMate 238 el comparador fue ipilimumab (Larkin y colaboradores, 2023).

Lista de verificación final

• Confirmé el estadio con espesor, ulceración y ganglio centinela.
• Descarté enfermedad a distancia con estudios de imagen.
• Busqué la mutación de BRAF.
• Presenté el beneficio en números absolutos.
• Expliqué que la ganancia de supervivencia global es incierta.
• Discutí los efectos adversos agudos y crónicos.
• Acordé el calendario de exámenes y de seguimiento.
• Registré la preferencia del paciente.

¿Quieres practicar el razonamiento con pistas progresivas? Juega el caso del día.

Referencias

1. Attrill GH, Owen CN, Ahmed T, et al. Higher proportions of CD39+ tumor-resident cytotoxic T cells predict recurrence-free survival in patients with stage III melanoma treated with adjuvant immunotherapy. J Immunother Cancer. 2022. PMID 35688560.
2. Deckers EA, Louwman MW, Kruijff S, et al. Increase of sentinel lymph node melanoma staging in The Netherlands; still room and need for further improvement. Melanoma Manag. 2020. PMID 32399176.
3. Eggermont A, Kicinski M, Suciu S. Association of selected (immune-related) adverse events and outcome in two adjuvant phase III trials, Checkmate-238 and EORTC1325/KEYNOTE-054. J Immunother Cancer. 2022. PMID 35042824.
4. Eggermont AMM, Blank CU, Mandala M, et al. Longer Follow-Up Confirms Recurrence-Free Survival Benefit of Adjuvant Pembrolizumab in High-Risk Stage III Melanoma: Updated Results From the EORTC 1325-MG/KEYNOTE-054 Trial. J Clin Oncol. 2020. PMID 32946353.
5. Eljilany I, Noor A, Paravathaneni M, et al. Granulomatous and Sarcoid-like Immune-Related Adverse Events following CTLA4 and PD1 Blockade Adjuvant Therapy of Melanoma: A Combined Analysis of ECOG-ACRIN E1609 and SWOG S1404 Phase III Trials and a Literature Review. Cancers (Basel). 2023. PMID 37174027.
6. Goodman RS, Lawless A, Woodford R, et al. Extended Follow-Up of Chronic Immune-Related Adverse Events Following Adjuvant Anti-PD-1 Therapy for High-Risk Resected Melanoma. JAMA Netw Open. 2023. PMID 37535354.
7. Hauschild A, Dummer R, Schadendorf D, et al. Longer Follow-Up Confirms Relapse-Free Survival Benefit With Adjuvant Dabrafenib Plus Trametinib in Patients With Resected BRAF V600-Mutant Stage III Melanoma. J Clin Oncol. 2018. PMID 30343620.
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