Influenza: por qué la vacuna cambia cada año

Casi todas las vacunas del calendario son las mismas durante décadas. La de influenza cambia cada temporada, y quien la recibe escucha todos los años que debe volver al año siguiente. La explicación está en el propio virus: las proteínas de la superficie cambian poco a poco, de forma continua, y los anticuerpos de la temporada anterior reconocen cada vez peor las variantes nuevas (OMS, 2022).

Para seguir ese cambio, una red global de laboratorios vigila los virus en circulación, y la Organización Mundial de la Salud (OMS) recomienda dos veces al año qué cepas entran en la vacuna, una vez para cada hemisferio. La elección se hace meses antes de la temporada, porque fabricar la vacuna lleva tiempo, y a veces el virus cambia en el camino. El resultado es una efectividad que varía de un año a otro.

Este texto recorre la biología del cambio anual, el proceso de elección de las cepas, los motivos de los desajustes, lo que muestran los números de efectividad y por qué los estudios observacionales sobre la vacuna exigen una lectura cuidadosa.

Puntos principales

• La deriva antigénica, la acumulación gradual de mutaciones en la hemaglutinina y en la neuraminidasa, obliga a actualizar la vacuna y a vacunar todos los años (OMS, 2022; Krammer, 2018).
• La composición se decide en febrero para el hemisferio norte y en septiembre para el sur (Hampson, 2017), unos 6 a 8 meses antes de que la vacuna llegue al uso (Morris, 2018).
• Con cepas sin correspondencia, la vacuna inactivada aún protegió a adultos, pero menos: 52 contra 65 de cada 100 con cepas correspondientes (Tricco, 2013).
• Las mutaciones de la cepa vacunal durante la producción en huevo pueden reducir la efectividad contra el H3N2 (Skowronski, 2014; Zost, 2017).
• Estudios observacionales antiguos sobreestimaron el efecto de la vacuna en la mortalidad de personas mayores por el sesgo del vacunado sano (Fireman, 2009).

Sumario

• Por qué la vacuna cambia todos los años
• Cómo la OMS elige las cepas
• Cuando la elección falla: desajuste y adaptación al huevo
• Efectividad variable: lo que muestran los números
• Caída de la protección y vacunación repetida
• El sesgo del vacunado sano
• En la práctica: cómo orientar la vacunación anual
• Cómo NEXO ayuda a entrenar este razonamiento
• Preguntas frecuentes
• Take-home messages

Por qué la vacuna cambia todos los años

El virus influenza tiene un genoma de ARN dividido en ocho segmentos. Dos proteínas de superficie dominan la respuesta inmunitaria: la hemaglutinina (HA), que une el virus a la célula, y la neuraminidasa (NA), que libera las partículas nuevas. Los anticuerpos que neutralizan el virus apuntan sobre todo a la cabeza de la HA (Krammer, 2018).

Deriva antigénica

La enzima que copia el ARN del virus se equivoca con frecuencia y no corrige los errores. En cada ciclo surgen mutaciones, y las que alteran los puntos de la HA reconocidos por anticuerpos dan ventaja al virus en una población que ya fue infectada o vacunada. Esa acumulación gradual de mutaciones en la HA y en la NA es la deriva antigénica. Una o pocas sustituciones cerca de los sitios funcionales de la cabeza de la HA bastan para producir una deriva relevante (Krammer, 2018).

La cabeza de la HA evoluciona más rápido que el tallo y es inmunodominante, es decir, concentra la respuesta de anticuerpos (Wu y Wilson, 2020). Es una combinación desfavorable: el sistema inmunitario se enfoca justamente en la parte que más cambia. Por eso los anticuerpos generados contra el virus de dos o tres años atrás pierden afinidad por el virus actual.

La OMS resume la consecuencia práctica: todos los virus influenza sufren deriva antigénica, lo que exige vacunas nuevas e inmunización anual (OMS, 2022).

Deriva y salto

La deriva es distinta del salto antigénico. El salto es un cambio drástico de la HA, en general por la mezcla de segmentos de virus de orígenes diferentes, y está ligado a las pandemias, porque casi nadie tiene anticuerpos contra la proteína nueva (Krammer, 2018). La vacuna estacional se ocupa de la deriva; el salto exige una vacuna pandémica.

El peso de la enfermedad

La actualización anual se justifica por la carga de la influenza. La OMS estima cerca de 1.000 millones de infecciones por año en el mundo, de 3 a 5 millones de casos graves y de 290.000 a 650.000 muertes por causa respiratoria. En cada temporada, la infección alcanza a cerca de 1 de cada 5 niños y 1 de cada 10 adultos sin vacuna (OMS, 2022).

En las regiones templadas las epidemias ocurren en el invierno. En los trópicos la influenza puede circular todo el año, con brotes irregulares (OMS, 2022).

Cómo elige la OMS las cepas

La elección depende del Sistema Global de Vigilancia y Respuesta a la Influenza (GISRS, por su sigla en inglés). En septiembre de 2015, la red reunía 143 centros nacionales de influenza en 113 países y 6 centros colaboradores de la OMS (Hampson, 2017). Los centros nacionales recolectan muestras de pacientes, aíslan y secuencian los virus y envían una parte a los centros colaboradores, que hacen la caracterización antigénica.

Dos reuniones por año

Las reuniones de composición de la vacuna se realizan en febrero, para el invierno del hemisferio norte, y en septiembre, para el del hemisferio sur. Las recomendaciones para los dos hemisferios son separadas desde 1998 (Hampson, 2017). La OMS mantiene la revisión dos veces por año mediante el GISRS (OMS, 2022).

Los especialistas comparan los virus recientes con las cepas de la vacuna en uso. Una de las pruebas más usadas es la inhibición de la hemaglutinación (HI): sueros de hurones infectados con una cepa y de personas vacunadas se ponen frente a los virus nuevos. Cuando los anticuerpos contra la cepa vacunal reaccionan mal con los virus que están circulando, la cepa se cambia. También entran en la cuenta datos genéticos, la proporción de cada grupo de virus en circulación y la disponibilidad de virus candidatos adecuados para la producción (Hampson, 2017).

Una apuesta hecha con anticipación

La elección debe salir temprano. Producir una vacuna actualizada lleva al menos 6 a 8 meses, lo que obliga a decidir casi un año antes del pico de la temporada (Morris, 2018). Las reuniones se realizan antes de que termine la temporada en curso, y las variantes que surgen después de ellas escapan del análisis (Hampson, 2017).

Por eso la elección es, en la práctica, una previsión. Modelos de biología evolutiva intentan anticipar qué grupos de virus van a predominar con base en las mutaciones y en la velocidad de crecimiento de cada grupo. Según la revisión de Morris y colaboradores, esos modelos son prometedores, pero todavía complementan la decisión de los especialistas (Morris, 2018).

Trivalente o cuadrivalente

La vacuna suele contener dos virus A (H1N1 y H3N2) y uno o dos virus B. El linaje B/Yamagata dejó de detectarse desde marzo de 2020, y por eso, en Estados Unidos, por ejemplo, las vacunas para 2024–25 volvieron a ser trivalentes (Grohskopf, 2024). La misma recomendación muestra otro detalle: las cepas de referencia de H1N1 y H3N2 difieren entre las vacunas producidas en huevo y las producidas en células o por tecnología recombinante.

Cuando la elección falla: desajuste y adaptación al huevo

Hay dos formas principales de que la vacuna quede desalineada con el virus. En la primera, una variante surge o crece después de la reunión. En la segunda, la cepa elegida es correcta, pero cambia durante la fabricación (Hampson, 2017).

Cepas sin correspondencia

Un metaanálisis reunió 34 ensayos clínicos aleatorizados, 47 temporadas y 94.821 participantes para comparar la eficacia contra cepas correspondientes y sin correspondencia. En adultos, la vacuna inactivada trivalente tuvo una eficacia de 52 de cada 100 (IC 95: 37 a 63) contra cepas sin correspondencia y de 65 (54 a 73) contra cepas correspondientes. En niños de 6 a 36 meses, la vacuna atenuada tuvo 54 contra 83 (Tricco, 2013).

El hallazgo tiene dos lecturas. La protección cae cuando la correspondencia es mala. Pero la vacuna sigue siendo útil, porque los anticuerpos tienen reacción cruzada con virus parecidos (Tricco, 2013). Un año de desajuste reduce el beneficio, sin anularlo.

La mutación dentro del huevo

La mayor parte de las vacunas inactivadas todavía se produce en huevos embrionados de gallina. Para crecer bien en el huevo, el virus puede acumular mutaciones que lo adaptan a ese ambiente, y algunas de ellas caen justamente en los sitios reconocidos por los anticuerpos.

La temporada 2012-13 en Canadá ilustró el problema. La efectividad fue de 50 de cada 100 (IC 95: 33 a 63) en general y de 41 contra el H3N2. El análisis genético mostró que los virus en circulación seguían parecidos a la cepa elegida. El problema estaba en la cepa vacunal adaptada al huevo, con mutaciones en los sitios antigénicos B (H156Q y G186V) y D (S219Y), que redujeron en 16 veces el título de HI contra los virus en circulación (Skowronski, 2014).

En 2016-17 el mecanismo fue otro. Los virus H3N2 del grupo 3C.2a habían adquirido, en 2014-15, un sitio de glicosilación en el sitio antigénico B. La cepa vacunal adaptada al huevo perdió ese sitio durante la producción, y los anticuerpos de hurones y de personas vacunadas neutralizaron mal los virus en circulación (Zost, 2017).

Es una de las razones del interés en vacunas producidas en cultivo de células y recombinantes, que prescinden del huevo y usan cepas de referencia propias (Grohskopf, 2024). La OMS incluye la adaptación al huevo entre los factores que hacen variar la efectividad (OMS, 2022).

Efectividad variable: lo que muestran los números

Eficacia es el efecto medido en ensayo clínico aleatorizado; efectividad es el efecto medido en el mundo real, en estudios observacionales. Para la influenza, ambas varían con la temporada, la población, el subtipo dominante, la correspondencia entre vacuna y virus y la adaptación al huevo (OMS, 2022).

Por subtipo

La OMS reunió estimaciones de varias temporadas. En adultos de 18 a 65 años, la eficacia combinada de la vacuna trivalente en 12 temporadas fue de 59 de cada 100 (IC 95: 51 a 67). Por subtipo, la efectividad fue de 38 (31 a 44) contra el H3N2, de 65 contra el H1N1pdm09 y de 63 contra el virus B (OMS, 2022). El H3N2 es el subtipo más difícil: cambia más rápido, sufre más con la adaptación al huevo y predomina en temporadas más graves para los ancianos.

Lo que muestran los ensayos clínicos

La revisión Cochrane en adultos sanos encontró que la vacuna inactivada redujo la influenza confirmada de 2,3 a 0,9 de cada 100 personas (RR 0,41). Habría que vacunar a 71 adultos para evitar un cuadro de influenza. El síndrome gripal cayó de 21,5 a 18,1 de cada 100, con 29 vacunados para evitar un episodio. El efecto sobre la internación fue pequeño e incierto (14,7 contra 14,1 de cada mil; RR 0,96; IC 95: 0,85 a 1,08; certeza baja), y casi nulo sobre los días de trabajo perdidos (Demicheli, 2018a).

En ancianos, el mismo equipo encontró una reducción de la influenza de 6 a 2,4 de cada 100 (RR 0,42), con 30 vacunados para evitar un episodio, y del síndrome gripal de 6 a 3,5 de cada 100, pero con certeza baja. Los autores observan que los estudios observacionales en ancianos fueron históricamente de baja calidad y que desde hace tres décadas faltan ensayos elegibles en ese grupo etario (Demicheli, 2018b).

Estos números ayudan a calibrar la conversación. La vacuna reduce el riesgo de influenza, pero el beneficio absoluto depende del riesgo basal: en un adulto sano, la probabilidad de tener influenza en una temporada ya es baja. Es la misma lógica de la tasa básica en el diagnóstico. En grupos con más complicaciones, como ancianos, gestantes y personas con enfermedades crónicas, cada episodio evitado vale más.

Un ejemplo del hemisferio sur

Un estudio combinó datos de ocho países del hemisferio sur, en Oceanía, el Sudeste Asiático y América del Sur, y analizó 31.368 internaciones por síndrome respiratorio agudo grave en 2023. La efectividad combinada contra la internación por influenza fue de 51,9 de cada 100 (IC 95: 37,2 a 66,7), con gran variación entre países. En la red de América del Sur, la estimación fue de 43,9. Los autores señalan además que, en 2023, la circulación en Nueva Zelanda y Tailandia se apartó del pico habitual de mayo a julio del hemisferio sur (Gharpure, 2025).

Estos estudios usan el diseño de casos y controles con prueba negativa, en el que los casos son pacientes con prueba positiva para influenza y los controles son pacientes con el mismo cuadro clínico y prueba negativa. El diseño y sus trampas serán el tema del próximo texto de la serie.

Caída de la protección y vacunación repetida

Protección que disminuye en la temporada

La protección también cae a lo largo de la propia temporada. En un estudio de Kaiser Permanente en California con datos de 2010 a 2017, la probabilidad de influenza aumentó cerca de 16 de cada 100 cada 28 días después de la vacunación. Quien había sido vacunado de 42 a 69 días antes tuvo una probabilidad 1,32 veces mayor que quien había sido vacunado de 14 a 41 días antes (Ray, 2019).

Esto pesa a la hora de elegir la fecha de la campaña. Vacunar muy temprano puede dejar a la persona con menos protección en el pico de la temporada; vacunar demasiado tarde pierde las semanas iniciales de circulación. La OMS recomienda vacunar todos los años antes del inicio de la temporada. En áreas tropicales y subtropicales con varios picos o circulación todo el año, la vacuna debe administrarse antes del principal período de aumento de la actividad, con base en la vigilancia local y en la recomendación de composición más reciente de la OMS, independientemente del hemisferio en que esté el país (OMS, 2022).

¿Vacunar todos los años interfiere?

Una duda común es si la vacunación repetida reduce la respuesta. El metaanálisis de Ramsay y colaboradores reunió 20 estudios. En comparación con la ausencia de vacuna, la vacunación en la temporada actual aumentó la protección en 62 de cada 100 contra el H1N1, en 45 contra el H3N2 y en 64 contra el B. Quien también había sido vacunado en la temporada anterior tuvo una protección algo menor contra H3N2 y B que quien fue vacunado solo en la actual, sin diferencia para el H1N1 (Ramsay, 2019).

La conclusión de los autores es práctica: vacunar en la temporada actual es mejor que dejar de vacunar, independientemente del historial. La OMS llega a la misma conclusión a partir de los datos de vacunación repetida (OMS, 2022). El fenómeno interesa a la investigación sobre el diseño de vacunas, pero está lejos de ser motivo para saltarse el año.

El sesgo del vacunado sano

Buena parte de la evidencia sobre la vacuna de influenza en personas mayores proviene de estudios observacionales, que comparan a quienes se vacunaron con quienes no se vacunaron. Los dos grupos difieren en mucho más que la vacuna, y eso puede crear un efecto aparente mayor que el real.

La prueba fuera de temporada

El estudio de Fireman y colaboradores mostró el problema con claridad. Los autores siguieron a personas de 65 años o más en Kaiser Permanente del norte de California entre 1996 y 2005, con 115.823 muertes. Si la vacuna actúa por la protección contra la influenza, solo puede reducir muertes cuando el virus circula. Aun así, fuera de las semanas de influenza, los vacunados morían bastante menos: la razón de momios fue de 0,34 a principios de noviembre, antes de la temporada, y subió a 0,56 en enero, 0,67 en abril y 0,76 en agosto (Fireman, 2009).

Ese "efecto" fuera de temporada solo puede ser sesgo. Las personas muy frágiles, cerca del final de la vida, dejan de vacunarse, y por eso el grupo sin vacuna concentra más muertes por cualquier causa. Después de descontar ese sesgo, el efecto neto de la vacuna sobre la mortalidad general fue de 4,6 de cada 100 (IC 95: 0,7 a 8,3), muy por debajo de las estimaciones de cerca de 50 que circulaban en la época (Fireman, 2009).

Dos sesgos en direcciones opuestas

Una revisión sistemática evaluó 23 estudios observacionales de efectividad y clasificó 19 de ellos, 83 de cada 100, como de alto riesgo de sesgo. Dos sesgos actúan al mismo tiempo. El sesgo del vacunado sano infla la efectividad, porque quien se vacuna tiende a tener hábitos más saludables y mejor acceso a cuidados. La confusión por indicación tira en sentido opuesto, porque las personas enfermas reciben más recomendación de vacuna. En los estudios analizados, el ajuste por factores de confusión aumentó la efectividad estimada en 12 puntos para mortalidad, 9 para hospitalización y 7 para síndrome gripal (Remschmidt, 2015).

La lección vale más allá de la influenza. El mismo razonamiento aparece en la evaluación de eventos adversos tras la vacuna, en la que la secuencia en el tiempo engaña, y en la forma en que los sesgos retrospectivos distorsionan el juicio. Los desenlaces que la vacuna debería afectar y los desenlaces que jamás podría afectar ayudan a separar efecto de sesgo.

En la práctica: cómo orientar la vacunación anual

La tabla resume las recomendaciones de la OMS y los hallazgos de las fuentes leídas. La composición de la vacuna es revisada por la OMS cada temporada, para cada hemisferio.

Tema	Qué dicen las fuentes	Consecuencia práctica	Fuente
Repetición anual	La deriva en la HA y en la NA reduce el reconocimiento por los anticuerpos	Vacunar cada temporada	OMS, 2022
Composición	Recomendación en febrero (norte) y septiembre (sur)	Usar la recomendación más reciente de la OMS para la temporada	Hampson, 2017
Correspondencia deficiente	Menor eficacia, con protección cruzada	Vacunar incluso en un año de desajuste	Tricco, 2013
Momento	Antes del inicio de la temporada; en los trópicos, antes del principal periodo de actividad	Definir la fecha con la vigilancia local	OMS, 2022
Descenso en la temporada	La probabilidad de influenza aumenta con el tiempo desde la vacuna	Evitar vacunar mucho antes de la circulación	Ray, 2019
Vacunación previa	Vacunar en la temporada actual supera quedarse sin vacuna	Mantener la vacunación independientemente del historial	Ramsay, 2019
Seguridad	Vacunas inactivadas con excelente perfil; dolor local frecuente	Avisar sobre dolor en el lugar de la aplicación	OMS, 2022

La conversación en la consulta

"Me vacuné el año pasado y me dio gripe" es una frase común. Mezcla tres cosas: cuadros respiratorios causados por otros virus, la eficacia parcial de la vacuna y años de desajuste. Explicar que la vacuna reduce el riesgo, sin eliminarlo, y que la cepa cambia de un año a otro suele funcionar mejor que prometer protección total. Las técnicas de recomendación presuntiva o participativa y la comprensión de por qué aparece la duda ayudan en ese momento.

La seguridad también entra en la conversación. Las vacunas inactivadas tienen un excelente perfil de seguridad; el dolor en el lugar de la inyección aparece en 60 a 80 de cada 100 vacunados (OMS, 2022). Quien tuvo una reacción alérgica grave a una vacuna anterior necesita evaluación, y el texto sobre anafilaxia tras la vacuna resume quién tiene más riesgo.

De la recomendación de la OMS a los programas

La OMS recomienda que todos los países consideren programas de vacunación estacional contra la influenza. Para quien inicia o amplía un programa, enumera como grupos a considerar, sin orden de prioridad, profesionales de salud, personas con comorbilidades, personas mayores y gestantes; niños y otros grupos pueden entrar según la carga de enfermedad y la capacidad de cada sistema (OMS, 2022). El proceso de decisión, del cuadro de la evidencia a la recomendación, y el papel del SAGE en las recomendaciones globales explican por qué la misma evidencia genera esquemas diferentes. Para las personas mayores, la vacuna de influenza suele ofrecerse junto con otras, como la de VRS. Pesar beneficios y daños con números absolutos ayuda a comunicar qué esperar.

Cómo NEXO ayuda a entrenar este razonamiento

En NEXO, el caso del día es ficticio, con presentación clínica real y hasta seis pistas progresivas, y tú propones el diagnóstico buscando el código en la CIE-10. Reconocer un síndrome gripal en una persona mayor en pleno invierno, o sospechar influenza fuera de la temporada habitual, es el tipo de razonamiento que entrenan las pistas. Saber cómo se compone el código de la CIE-10 acelera la búsqueda.

Los límites de uso del juego están descritos en la página de Economía de NEXO. Si investigas la enseñanza del razonamiento clínico, la página para Researcher explica cómo entrar en contacto. Los profesionales que escriben o revisan casos encuentran información en la página de Curator, y quienes producen contenido de salud pueden conocer la página de Creators.

Preguntas frecuentes

¿Por qué tengo que vacunarme de influenza todos los años?

Por dos motivos. El virus cambia por deriva antigénica, y la vacuna se actualiza para seguir las cepas en circulación (OMS, 2022). Además, la protección disminuye a lo largo de los meses después de la vacunación (Ray, 2019).

¿Quién elige las cepas de la vacuna?

La OMS, con base en los datos de la red global de vigilancia (GISRS), en reuniones de febrero para el hemisferio norte y de septiembre para el hemisferio sur (Hampson, 2017).

Si la vacuna falla en la cepa, ¿aún protege?

Protege menos, pero protege. En adultos, la eficacia fue de 52 de cada 100 contra cepas sin correspondencia y de 65 contra cepas correspondientes (Tricco, 2013).

¿La vacuna da gripe?

La vacuna inactivada contiene virus inactivado o partes de él y es incapaz de causar influenza. El dolor en el lugar de la inyección es frecuente (OMS, 2022). Los cuadros respiratorios después de la vacuna suelen ser causados por otros virus, y la coincidencia en el tiempo engaña.

¿Vacunarse todos los años reduce el efecto de la vacuna?

En algunas temporadas, quienes se vacunaron en los dos años tuvieron una protección algo menor contra H3N2 y B que quienes se vacunaron solo en el año actual. Aun así, vacunar en la temporada actual protege más que dejar de vacunar (Ramsay, 2019).

¿Por qué estudios antiguos mostraban que la vacuna reducía a la mitad la mortalidad de las personas mayores?

Por el sesgo del vacunado sano: los ancianos más frágiles se vacunaban menos. El efecto aparecía incluso fuera de la temporada de influenza, lo que muestra que era sesgo (Fireman, 2009).

Mensajes clave

• La deriva antigénica en la HA y en la NA obliga a actualizar la vacuna y a vacunar todos los años.
• La OMS recomienda la composición en febrero para el norte y en septiembre para el sur, con meses de antelación.
• El desajuste y la adaptación al huevo reducen la efectividad, sobre todo contra el H3N2, sin anular la protección.
• El beneficio absoluto depende del riesgo basal: es mayor en quien tiene más probabilidad de complicación.
• Vacunar en la temporada actual supera a quedarse sin vacuna, cualquiera que sea el historial.
• Los estudios observacionales exigen atención al sesgo del vacunado sano y al confundimiento por indicación.

Juega el caso del día en NEXO.

Referencias

1. World Health Organization. Vaccines against influenza: WHO position paper – May 2022. Wkly Epidemiol Rec. 2022;97(19):185-208. Página de la OMS.
2. Krammer F, Smith GJD, Fouchier RAM, Peiris M, et al. Influenza. Nat Rev Dis Primers. 2018;4(1):3. PMID 29955068. DOI 10.1038/s41572-018-0002-y.
3. Wu NC, Wilson IA. Influenza Hemagglutinin Structures and Antibody Recognition. Cold Spring Harb Perspect Med. 2020;10(8):a038778. PMID 31871236. DOI 10.1101/cshperspect.a038778.
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6. Grohskopf LA, Ferdinands JM, Blanton LH, Broder KR, et al. Prevention and Control of Seasonal Influenza with Vaccines: Recommendations of the Advisory Committee on Immunization Practices – United States, 2024–25 Influenza Season. MMWR Recomm Rep. 2024;73(5):1-25. PMID 39197095. DOI 10.15585/mmwr.rr7305a1. Título original con raya larga, sustituida por raya media.
7. Tricco AC, Chit A, Soobiah C, Hallett D, et al. Comparing influenza vaccine efficacy against mismatched and matched strains: a systematic review and meta-analysis. BMC Med. 2013;11:153. PMID 23800265. DOI 10.1186/1741-7015-11-153.
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