Pembrolizumab adyuvante en cáncer de riñón: KEYNOTE-564

Un profesor de 52 años se sometió a una nefrectomía radical por un tumor renal de 9 centímetros. El informe describe carcinoma de células claras, estadio pT3a, grado nuclear 3, sin ganglios linfáticos comprometidos y con márgenes libres. La tomografía posterior a la cirugía no muestra enfermedad. El equipo propone pembrolizumab durante un año para reducir el riesgo de recaída. Él pregunta si vale la pena recibir un año de inmunoterapia cuando el tumor ya fue extirpado, y qué puede pasarle a su cuerpo en ese período. La escena es ficticia y fue escrita para enseñanza.

Este texto usa el cuadro como escenario de razonamiento clínico para estudiantes y profesionales de la salud. El tema es el pembrolizumab adyuvante en el cáncer de riñón a partir del estudio KEYNOTE-564, y la pregunta que el Dr. Alexei propuso para la serie: ¿qué pacientes tienen riesgo suficiente para justificar tratamiento adyuvante y exposición a la toxicidad inmunomediada? El texto no sustituye la guía de su país ni el protocolo de su servicio. Si usted juega el caso del día en NEXO, reconocerá el desafío: decidir cuándo tratar a alguien que, después de la cirugía, no tiene enfermedad visible.

Puntos principales

• El KEYNOTE-564 comparó pembrolizumab durante hasta un año con placebo después de la nefrectomía, en 994 pacientes con riesgo intermedio-alto o alto de recaída.
• El pembrolizumab prolongó la supervivencia libre de enfermedad, con razón de riesgo de 0,68.
• El estudio también mostró una ganancia de supervivencia global, con razón de riesgo de 0,62 y supervivencia a 48 meses de alrededor de 91 contra 86 de cada 100.
• Los eventos adversos graves ocurrieron en cerca de 20 de cada 100 pacientes, y cerca de 21 de cada 100 interrumpieron el tratamiento por efecto adverso.
• Los criterios del estudio agrupan pacientes con riesgos muy diferentes, y la selección exige mirar más allá del estadio.
• Algunos efectos inmunomediados, como el hipotiroidismo, la insuficiencia suprarrenal y la diabetes tipo 1, pueden exigir reposición hormonal o insulina.

Por qué este es un escenario de razonamiento

El tratamiento adyuvante se da a quien no tiene enfermedad visible después de la cirugía. La lógica es eliminar células que puedan haber quedado en el cuerpo y que, sin tratamiento, darían origen a una recaída. El problema es que no todo paciente tiene esas células. Parte de los operados nunca habría tenido recaída, y esos pacientes reciben el tratamiento y sus efectos sin ningún beneficio posible.

En el cáncer de riñón, esta cuestión quedó sin respuesta durante mucho tiempo. Una revisión de 2020 recordaba que los estudios con quimioterapia, radioterapia, citocinas, hormonas, vacunas e inhibidores de tirosina quinasa habían dado resultados decepcionantes o conflictivos, y que no había terapia adyuvante de uso rutinario capaz de mejorar los desenlaces con seguridad (Tacconi y colaboradores, 2020). El KEYNOTE-564 cambió ese panorama. El post sobre toma de decisiones clínicas ayuda a pensar en elecciones con beneficio para pocos y riesgo para todos.

La pregunta tiene dos mitades

La pregunta del Dr. Alexei reúne dos evaluaciones. La primera es el riesgo de recaída, que define cuánto beneficio es posible. La segunda es el riesgo de toxicidad, que vale para todos los tratados. El razonamiento clínico consiste en poner las dos en la misma balanza, paciente por paciente. El post sobre probabilidad pretest trabaja la idea de que el mismo efecto relativo produce ganancias absolutas diferentes según el riesgo de base.

El riesgo de recaída después de la nefrectomía

Una revisión sobre factores pronósticos estima que cerca de 20 de cada 100 pacientes con cáncer de riñón ya llegan con metástasis, y que más de 30 de cada 100 de los que tienen enfermedad localizada desarrollan metástasis después de la extirpación completa del tumor (Mattila y colaboradores, 2022). La mayoría de las recaídas ocurre en los primeros cinco años, pero hasta 10 de cada 100 aparecen después de eso.

La misma revisión destaca que factores anatomopatológicos simples, como tamaño del tumor, grado, invasión vascular y extensión más allá del riñón, siguen siendo buenos predictores del riesgo de recaída (Mattila y colaboradores, 2022). Esos factores se combinaron en modelos pronósticos, como el UISS, el SSIGN y la puntuación de Leibovich, usados en distintos centros para estimar el riesgo individual.

Factores que influyen en el riesgo

• Tamaño y extensión local del tumor, que definen el estadio T.
• Afectación de ganglios linfáticos regionales.
• Grado nuclear, sobre todo el grado 4.
• Diferenciación sarcomatoide.
• Necrosis tumoral e invasión vascular.
• Metástasis resecada por completo, cuando la haya.

El diseño del KEYNOTE-564

La ficha técnica estadounidense de Keytruda describe el KEYNOTE-564 como un estudio multicéntrico, aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo, con 994 pacientes que tenían riesgo intermedio-alto o alto de recaída, o enfermedad metastásica resecada sin evidencia de enfermedad (ficha técnica de Keytruda). Los pacientes debían haberse sometido a nefrectomía parcial o radical con márgenes negativos al menos 4 semanas antes de la selección.

Las categorías de riesgo del estudio

• Riesgo intermedio-alto: tumor pT2 con grado 4, o pT3 de cualquier grado, sin ganglios linfáticos afectados y sin metástasis.
• Riesgo alto: tumor pT4 de cualquier grado, o cualquier pT con ganglios linfáticos afectados, sin metástasis.
• Enfermedad metastásica resecada: extirpación completa del tumor primario y de las metástasis.

Según la ficha técnica, cerca de 86 de cada 100 pacientes estaban en la categoría intermedia-alta, 8 de cada 100 en la alta y 6 de cada 100 tenían metástasis resecada. La edad mediana fue de 60 años, y cerca de 11 de cada 100 tenían componente sarcomatoide. Se excluyó a pacientes con enfermedad autoinmune activa o una condición que exigiera inmunosupresión (ficha técnica de Keytruda).

La dosis

En el estudio, los pacientes recibieron pembrolizumab 200 mg por vía intravenosa cada 3 semanas o placebo durante hasta un año, hasta la recaída o una toxicidad inaceptable. La ficha técnica estadounidense indica, para el tratamiento adyuvante del cáncer de riñón, 200 mg cada 3 semanas o 400 mg cada 6 semanas como agente único (ficha técnica de Keytruda). El análisis de calidad de vida del estudio describe el mismo esquema como hasta 17 ciclos (Choueiri y colaboradores, 2024).

Lo que mostró el KEYNOTE-564

El desenlace principal fue la supervivencia libre de enfermedad evaluada por el investigador, definida como el tiempo hasta la recaída, la metástasis o la muerte. La supervivencia global fue un desenlace adicional. La ficha técnica estadounidense registra una mejora con significación estadística en los dos desenlaces, en análisis intermedios planificados (ficha técnica de Keytruda).

Resultado	Pembrolizumab	Placebo
Pacientes aleatorizados	496	498
Recaída, metástasis o muerte	Cerca de 22 de cada 100	Cerca de 30 de cada 100
Libres de enfermedad a los 24 meses	Cerca de 77 de cada 100	Cerca de 68 de cada 100
Cociente de riesgo para supervivencia libre de enfermedad	0,68, con intervalo de confianza de 0,53 a 0,87
Muertes	Cerca de 11 de cada 100	Cerca de 17 de cada 100
Vivos a los 48 meses	Cerca de 91 de cada 100	Cerca de 86 de cada 100
Cociente de riesgo para supervivencia global	0,62, con intervalo de confianza de 0,44 a 0,87

Fuente de los números de la tabla: ficha técnica de Keytruda.

Por qué importa la mejora de la supervivencia global

En el tratamiento adyuvante, la mejora en el tiempo sin enfermedad no siempre se traduce en más años de vida, porque los pacientes que recaen pueden recibir después medicamentos eficaces. Por eso, la demostración de supervivencia global en el KEYNOTE-564 es el punto central del estudio. Una revisión de 2023, escrita antes de ese resultado, todavía registraba que los datos disponibles no mostraban mejora de la supervivencia global con inmunoterapia adyuvante, solo una tendencia favorable al pembrolizumab (Cosso y colaboradores, 2023). La lectura de la evidencia debe considerar la fecha de cada fuente.

En números absolutos, la diferencia de supervivencia a los 48 meses fue de cerca de 5 personas de cada 100 tratadas. Es un beneficio que debe presentarse con el número absoluto, junto al cociente de riesgo, para que el paciente entienda el tamaño de la mejora. El artículo sobre incertidumbre diagnóstica ayuda a comunicar números sin exagerar ni minimizar.

El subgrupo del este asiático

Un análisis posterior de los 126 participantes de Japón, Corea del Sur y Taiwán, con seguimiento mediano de 62,1 meses, encontró una razón de riesgo de 0,70 para la supervivencia libre de enfermedad y de 0,47 para la supervivencia global, con intervalos de confianza amplios que cruzaban 1 (Park y colaboradores, 2026). Los eventos adversos relacionados con el tratamiento ocurrieron en cerca de 71 de cada 100 pacientes con pembrolizumab, con grado 3 o 4 en cerca de 29 de cada 100. Los subgrupos pequeños sirven para verificar coherencia, no para decidir por sí solos.

La toxicidad inmunomediada

El pembrolizumab bloquea el receptor PD-1 y libera la respuesta inmunitaria. La ficha técnica estadounidense explica que este mecanismo puede romper la tolerancia periférica y causar reacciones inmunomediadas graves o fatales en cualquier órgano, durante el tratamiento o después de la suspensión (ficha técnica de Keytruda). La ficha técnica pide medir enzimas hepáticas, creatinina y función tiroidea antes del inicio y de forma periódica.

En KEYNOTE-564, la exposición mediana al pembrolizumab fue de 11,1 meses. Los eventos adversos graves ocurrieron en cerca de 20 de cada 100 pacientes, entre ellos lesión renal aguda, insuficiencia suprarrenal, neumonía, colitis y cetoacidosis diabética, cada uno en cerca de 1 de cada 100. Cerca de 21 de cada 100 interrumpieron el tratamiento por un efecto adverso, y hubo una muerte por neumonía (ficha técnica de Keytruda).

Los efectos más frecuentes

Según la tabla de la ficha técnica, las diferencias frente al placebo aparecieron sobre todo en fatiga, cerca de 40 contra 31 de cada 100, erupción cutánea, 30 contra 15, picor, 23 contra 13, y diarrea, 27 contra 23 (ficha técnica de Keytruda). El hipotiroidismo ocurrió en cerca de 21 de cada 100 pacientes con pembrolizumab, frente a menos de 4 de cada 100 con placebo, y el hipertiroidismo en cerca de 12 de cada 100.

Efectos que exigen tratamiento continuo

Algunos efectos inmunomediados afectan glándulas. La ficha técnica estadounidense orienta iniciar reposición hormonal en el hipotiroidismo y en la insuficiencia suprarrenal, y describe la diabetes tipo 1, que puede presentarse con cetoacidosis y exige insulina (ficha técnica de Keytruda). Para quien no tendría recaída, estos efectos son un costo sin beneficio. Ese es el núcleo de la segunda mitad de la pregunta del Dr. Alexei.

También hay efectos raros y poco conocidos. Un relato describe a un hombre de 37 años con fracturas patológicas del húmero durante el pembrolizumab adyuvante después de una nefrectomía, y los autores recuerdan que los efectos de los inhibidores de checkpoint sobre el esqueleto aún se comprenden poco (Kang y colaboradores, 2024).

¿Y la calidad de vida?

El análisis de los resultados informados por los pacientes de KEYNOTE-564 no encontró diferencia clínicamente importante entre pembrolizumab y placebo en la semana 52 en salud global, función física y síntomas ligados al cáncer de riñón (Choueiri y colaboradores, 2024). La mayoría de los pacientes mantuvo o mejoró sus puntuaciones, aunque la proporción fue algo menor con pembrolizumab. Un estudio cualitativo con participantes de otro ensayo de inmunoterapia adyuvante mostró que muchos daban más importancia a la duración y a la cronicidad de los efectos inmunomediados que a su gravedad (Merrick y colaboradores, 2026).

Quién tiene riesgo suficiente

Aquí está el centro de la pregunta. Los criterios de KEYNOTE-564 definen quién puede recibir el tratamiento, pero no garantizan que todos los elegibles tengan el mismo riesgo. Un análisis publicado después del estudio mostró que, según el escore de Leibovich, la supervivencia libre de metástasis estimada a 5 años entre los elegibles puede variar de cerca de 12 a 95 de cada 100, y según el modelo del estudio ASSURE, la supervivencia libre de enfermedad varía de 8 a 79 de cada 100 (Marchioni y colaboradores, 2022).

En la serie de 681 pacientes analizada por estos autores, cerca de 26 de cada 100 serían elegibles según los criterios del KEYNOTE-564, y la mayoría de ellos tenían estadio pT3a sin ganglios (Marchioni y colaboradores, 2022). Estos pacientes quedan en la categoría intermedia-alta, pero su riesgo de recaída varía bastante. Los autores argumentan que, cuanto mayor es el riesgo de recaída, mejor es la relación entre costo y beneficio del pembrolizumab adyuvante.

Cómo aplicarlo al profesor de la escena

El profesor tiene tumor pT3a, grado 3, sin ganglios. Cumple los criterios del estudio en la categoría intermedia-alta, pero el riesgo individual depende de otros factores, como necrosis, invasión vascular y el tamaño exacto del tumor. Un modelo pronóstico ayuda a estimar ese riesgo y a presentar el beneficio absoluto de forma honesta. Si el riesgo estimado es bajo, la ganancia posible es pequeña frente a un año de exposición a la toxicidad.

Perfiles que pesan a favor y en contra

• A favor: ganglios comprometidos, tumor pT4, grado 4 o componente sarcomatoide.
• A favor: metástasis resecada por completo, la categoría de mayor riesgo del estudio.
• En contra: enfermedad autoinmune activa o necesidad de inmunosupresión, criterios de exclusión del estudio.
• En contra: riesgo estimado de recaída bajo dentro de la categoría intermedia-alta.
• En contra: fuerte preferencia por evitar efectos que pueden exigir tratamiento continuo.
• Considerar: histología distinta de células claras, poco representada en el estudio.

Lo que enseñan otros estudios

El resultado del KEYNOTE-564 no fue repetido por otros inhibidores de checkpoint. En el CheckMate 914, nivolumab durante cerca de 24 semanas no mejoró la supervivencia libre de enfermedad en comparación con placebo, con razón de riesgo de 0,87 e intervalo de confianza que cruzaba 1 (Motzer y colaboradores, 2025). La primera parte del mismo estudio, con nivolumab e ipilimumab, tampoco mostró beneficio.

Este contraste es una lección de razonamiento. Medicamentos de la misma clase, en poblaciones parecidas, dieron resultados diferentes. Las explicaciones posibles incluyen la duración del tratamiento, la población incluida y la forma de evaluar la recaída, pero ninguna de ellas fue probada. Lo que se puede afirmar es que el beneficio demostrado vale para el pembrolizumab en el esquema y en la población del KEYNOTE-564. El post sobre heurísticas en el razonamiento clínico ayuda a evitar generalizaciones por clase de medicamento.

Los datos de la práctica

En el estudio ARON-1, que reunió 311 pacientes tratados con pembrolizumab adyuvante en 40 hospitales de 12 países, la supervivencia global a 2 años fue de cerca de 95 de cada 100 y la supervivencia libre de enfermedad de cerca de 69 de cada 100, con seguimiento mediano de 15,4 meses (Kopp y colaboradores, 2025). La recaída ocurrió en cerca de 20 de cada 100, principalmente en los pulmones y en los huesos.

Una serie japonesa de un único centro muestra cómo ocurre la decisión en el consultorio. De los 21 pacientes elegibles operados después de la aprobación del medicamento en Japón, 16 recibieron pembrolizumab y 5 no, por preferencia del paciente, función renal, edad con demencia o prioridad de tratar otro cáncer (Furubayashi y colaboradores, 2026). Entre los tratados, la duración mediana fue de 7,3 meses, y eventos de grado 3 o mayor ocurrieron en 5 pacientes.

Cómo conducir la conversación

El profesor de la escena hizo dos preguntas. La respuesta honesta para la primera es que el pembrolizumab adyuvante, en el estudio, redujo recaídas y aumentó la supervivencia, pero la ganancia absoluta depende de su riesgo individual, que debe estimarse con los datos del informe. La respuesta para la segunda es que muchos efectos son leves, pero cerca de 20 de cada 100 pacientes tuvieron eventos graves, y algunos efectos, como el hipotiroidismo y la insuficiencia suprarrenal, exigen reposición hormonal.

Con esta información, la decisión pasa a depender de valores. Algunas personas aceptan un año de tratamiento y el riesgo de efectos que exigen tratamiento continuo para reducir la probabilidad de recaída. Otras prefieren seguimiento con exámenes, sabiendo que la recaída, si ocurre, tiene tratamiento. Los dos caminos son razonables cuando el riesgo de recaída es intermedio, y la elección debe registrarse como decisión compartida.

Errores de razonamiento comunes

• Tratar a todos los elegibles como si tuvieran el mismo riesgo de recaída.
• Presentar solo la razón de riesgo, sin el beneficio absoluto.
• Extender el resultado del pembrolizumab a otros inhibidores de checkpoint.
• Omitir que algunos efectos inmunomediados exigen reposición hormonal o insulina.
• Indicar el tratamiento a quien tiene enfermedad autoinmune activa sin discutir la exclusión en el estudio.
• Olvidar medir la función de la tiroides, el hígado y el riñón antes y durante el tratamiento.

Cómo NEXO ayuda a entrenar este razonamiento

En NEXO, el caso del día es ficticio, con presentación clínica real y hasta seis pistas progresivas, y tú propones el diagnóstico buscando el código en la CIE-10. El tratamiento adyuvante es un buen ejercicio porque obliga a estimar un riesgo invisible y a sopesar un beneficio que solo algunos tendrán. El post sobre diagnóstico diferencial recuerda cómo cada pista del informe cambia la estimación.

Tres ejercicios con casos

Cambia el informe. Di cómo cambia tu recomendación si el tumor tiene ganglios linfáticos comprometidos.

Cambia la historia. Di qué harías si el paciente tuviera artritis reumatoide en tratamiento con inmunosupresor.

Cambia la preferencia. Di cómo registrarías la decisión de un paciente que prefiere solo seguimiento.

Los límites de uso del juego están descritos en la página de economía de NEXO. Si investigas la enseñanza del razonamiento clínico, la página para Researcher explica cómo ponerse en contacto. Los profesionales que escriben o revisan casos encuentran información en Curator y en Creators, y las instituciones pueden conocer la propuesta en la página Closer.

Preguntas frecuentes

¿El pembrolizumab adyuvante aumenta la supervivencia?

Sí. En KEYNOTE-564, la razón de riesgo para la supervivencia global fue de 0,62, y la supervivencia a 48 meses fue de alrededor de 91 frente a 86 de cada 100 con placebo (prospecto de Keytruda).

¿Durante cuánto tiempo se hace el tratamiento?

Hasta un año, con 200 mg cada 3 semanas o 400 mg cada 6 semanas, según el prospecto estadounidense.

¿Todo paciente operado de cáncer de riñón debe recibirlo?

No. El estudio incluyó solo a pacientes con riesgo intermedio-alto, alto o metástasis resecada, y aun entre ellos el riesgo varía bastante.

¿Los efectos adversos desaparecen cuando termina el tratamiento?

No siempre. Algunos, como el hipotiroidismo y la insuficiencia suprarrenal, exigen reposición hormonal, y el prospecto advierte que los efectos inmunomediados también pueden aparecer después de la suspensión (prospecto de Keytruda).

¿Sirve otro inhibidor de checkpoint en su lugar?

El nivolumab no mostró beneficio en CheckMate 914 (Motzer y colaboradores, 2025). El beneficio demostrado corresponde al pembrolizumab.

¿Empeora la calidad de vida durante el tratamiento?

El análisis del estudio no encontró una diferencia clínicamente importante en la semana 52 (Choueiri y colaboradores, 2024), pero cada paciente vive los efectos a su manera.

Lista de verificación final

• Confirmé que el paciente cumple los criterios de riesgo de KEYNOTE-564.
• Estimé el riesgo individual de recaída con un modelo pronóstico y los datos del informe.
• Presenté el beneficio en supervivencia libre de enfermedad y en supervivencia global, con números absolutos.
• Expliqué los efectos inmunomediados, incluidos los que exigen reposición hormonal o insulina.
• Verifiqué enfermedad autoinmune y uso de inmunosupresores.
• Medí la función de la tiroides, el hígado y el riñón antes del inicio.
• Acordé cómo debe avisar el paciente sobre síntomas nuevos durante y después del tratamiento.
• Registré la decisión como compartida.

¿Quieres practicar el razonamiento con pistas progresivas? Juega el caso del día.

Referencias

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2. Cosso F, Roviello G, Nesi G, et al. Adjuvant Therapy for Renal Cell Carcinoma: Hype or Hope? Int J Mol Sci. 2023. PMID 36835654.
3. Furubayashi N, Kojima T, Nakano Y, et al. Real-world Implementation of Adjuvant Pembrolizumab for High-risk Clear-cell Renal Cell Carcinoma After Surgery. In Vivo. 2026. PMID 42379743.
4. Kang JK, Lee EH, Lee JN, et al. Pathologic fractures of the humerus during adjuvant pembrolizumab in patients with renal cell carcinoma after radical nephrectomy: A case report. Int J Surg Case Rep. 2024. PMID 38245944.
5. Kopp RM, Massari F, Grande E, et al. Real-world evidences on adjuvant Pembrolizumab for renal cell carcinoma: results from the multicenter real-world ARON-1 study. Cancer Immunol Immunother. 2025. PMID 41236632.
6. Marchioni M, Amparore D, Marandino L, et al. Is Adjuvant Immunotherapy Worth for All Patients with Clear-cell Renal Cell Carcinoma at High Risk of Recurrence? Eur Urol Open Sci. 2022. PMID 36325369.
7. Mattila KE, Vainio P, Jaakkola PM. Prognostic Factors for Localized Clear Cell Renal Cell Carcinoma and Their Application in Adjuvant Therapy. Cancers (Basel). 2022. PMID 35008402.
8. Merck Sharp & Dohme LLC. KEYTRUDA (pembrolizumab) injection, for intravenous use. Prescribing information. DailyMed. 2026. DailyMed.
9. Merrick S, South A, Frangou E, et al. Health-related quality of life with adjuvant immune checkpoint inhibition in renal cell carcinoma: A qualitative study of UK participants in the phase III RAMPART trial. PLoS One. 2026. PMID 42766600.
10. Motzer RJ, Bex A, Russo P, et al. Adjuvant Nivolumab for Localized Renal Cell Carcinoma at High Risk of Recurrence After Nephrectomy: Part B of the Randomized, Placebo-Controlled, Phase III CheckMate 914 Trial. J Clin Oncol. 2025. PMID 39303200.
11. Park SH, Chang YH, Lee JL, et al. Adjuvant Pembrolizumab Versus Placebo for Renal Cell Carcinoma in the East Asian Subgroup of the Phase 3 KEYNOTE-564 Study. Cancer Res Treat. 2026. PMID 40575946.
12. Tacconi EMC, Tuthill M, Protheroe A. Review of Adjuvant Therapies in Renal Cell Carcinoma: Evidence to Date. Onco Targets Ther. 2020. PMID 33299326.