Akute myeloische Leukämie: Genetik und MRD

Ein 52-jähriger Mann kommt mit Müdigkeit, violetten Flecken an den Beinen und Fieber seit einer Woche in die Notaufnahme. Das Blutbild zeigt 68.000 Leukozyten, ein Hämoglobin von 7,4 g/dL und 21.000 Thrombozyten, mit Blasten im Blut. Das Myelogramm bestätigt eine akute myeloische Leukämie. Das Team entnimmt das Knochenmark, nimmt den Patienten stationär auf und legt den Beginn der Induktionschemotherapie auf den nächsten Tag. Die Anforderung der Gensequenzierung geht raus, aber niemand notiert, wann das Ergebnis eintreffen soll. Am achten Tag fragt der Assistenzarzt bei der Visite, ob der Patient eine FLT3-Mutation hat, und niemand weiß es. Die Szene ist fiktiv und wurde für den Unterricht geschrieben.

Dieser Text nutzt das Szenario als Übungsfeld für klinisches Denken für Studierende und Gesundheitsfachkräfte. Die zentrale Frage ist, warum Genetik und messbare Resterkrankung, die MRD, bei der akuten myeloischen Leukämie zum richtigen Zeitpunkt vorliegen müssen und was verloren geht, wenn sie zu spät kommen. Die Antwort hängt von drei Hinweisen ab: was die Genetik an der Induktion ändert, was sie nach der Remission ändert und wann die MRD gemessen werden soll. Wer den Fall des Tages im NEXO spielt, erkennt die Logik wieder: ein neuer Hinweis verändert das Gewicht der anderen.

Die wichtigsten Punkte

• Die akute myeloische Leukämie ist eine Gruppe von Erkrankungen, die durch die Genetik definiert werden, und das Risiko ändert sich je nach Mutationen und Karyotyp.
• Die FLT3-Mutation ändert die Induktion: In der RATIFY-Studie erhöhte die Zugabe von Midostaurin zur Chemotherapie ab dem achten Tag das Überleben.
• Die genetische Risikogruppe der European LeukemiaNet leitet die Entscheidung über eine Transplantation in der ersten Remission.
• Die MRD misst die Leukämiezellen, die nach der Remission übrig bleiben, und hilft, einen Rückfall vorherzusagen.
• Die molekulare MRD von NPM1 per PCR und die MRD per Durchflusszytometrie haben unterschiedliche Sensitivitäten und ergänzen sich.
• Auch die Zeit bis zur Transplantation zählt und muss ab der Diagnose geplant werden.

Warum dies ein Übungsfeld für klinisches Denken ist

Die akute myeloische Leukämie kommt oft als Notfall, und die Eile, mit der Chemotherapie zu beginnen, ist real. Das Problem ist, dass einige wichtige Entscheidungen von Untersuchungen abhängen, die Tage dauern, und die Eile auf der einen Seite nicht die Frist der anderen auslöschen darf. Den Zeitplan der Untersuchungen zu ordnen, gehört zur Behandlung.

Was die Szene lehrt

Die Szene zeigt einen Prozessfehler, keinen Wissensfehler. Das Team wusste, dass die Sequenzierung nötig war, und forderte die Untersuchung an, legte aber nicht fest, wann das Ergebnis vorliegen musste. Das Denken verlangt, gleich am ersten Tag zu fragen: Welches Ergebnis ändert, was ich tun werde, und an welchem Tag brauche ich es? Mit dieser Frage wird die Anforderung der Untersuchung Teil des Plans.

Was nicht zur Debatte steht

Der Text behandelt nicht die akute promyelozytäre Leukämie, die ein Notfall mit eigener Behandlung ist, und beschreibt auch nicht im Detail die Schemata für Patienten, die keine intensive Chemotherapie erhalten können. Er vergleicht auch nicht alle FLT3-Inhibitoren oder die neuen Medikamente für NPM1. Der Fokus liegt auf der Reihenfolge und dem Zeitpunkt der genetischen Untersuchungen und der MRD beim Patienten, der für eine intensive Chemotherapie geeignet ist. Das Vorgehen bei jedem Patienten folgt dem Protokoll der Einrichtung und der Entscheidung des Teams.

Der erste Hinweis: die Genetik, die die Induktion ändert

Einige genetische Veränderungen ändern die Behandlung schon in der ersten Woche. Die bekannteste ist die FLT3-Mutation, die bei etwa 30 Prozent der Patienten mit akuter myeloischer Leukämie vorkommt, laut dem spanischen Register PETHEMA (Romero Riquelme und Mitarbeiter, 2026).

Die RATIFY-Studie

Die RATIFY-Studie untersuchte 3277 Patienten im Alter von 18 bis 59 Jahren mit neu diagnostizierter akuter myeloischer Leukämie auf eine FLT3-Mutation und loste 717 mit der Mutation aus, um eine Standardchemotherapie mit Midostaurin oder Placebo zu erhalten. Midostaurin wurde in einer Dosis von 50 mg oral zweimal täglich gegeben, vom 8. bis zum 21. Tag jedes Induktions- und Konsolidierungszyklus, danach als Erhaltung. Das Gesamtüberleben war mit Midostaurin höher, mit einer Hazard Ratio für Tod von 0,78, und der Median lag bei 74,7 Monaten gegenüber 25,6 Monaten mit Placebo (Stone und Mitarbeiter, 2017).

Die FLT3-Subtypen in der Studie

Die RATIFY-Studie teilte die Patienten nach Mutationstyp auf: Punktmutation in der Tyrosinkinase-Domäne, TKD genannt, und interne Tandemduplikation, ITD genannt, mit hohem oder niedrigem Anteil des mutierten Allels. Der Nutzen wurde in allen Subtypen untersucht, und eine allogene Transplantation war erlaubt. Schwere unerwünschte Ereignisse traten in beiden Gruppen ähnlich häufig auf (Stone und Mitarbeiter, 2017). Für alle, die die Untersuchung anfordern, bedeutet das: Der Befund muss den Mutationstyp nennen und nicht nur "positiv" oder "negativ".

Was das für die Uhr bedeutet

Das Studiendesign setzt eine Frist: Midostaurin beginnt am achten Tag. Dafür muss das FLT3-Ergebnis vorher vorliegen. In der Szene kommt die Frage des Assistenzarztes am achten Tag genau an dieser Grenze. Ist das Ergebnis nicht fertig, geht das Zeitfenster, das die Studie getestet hat, für diesen Zyklus verloren.

Das Ergebnis in größeren Studien

In der AMLSG 16-10 war Midostaurin im Vergleich zu historischen Kontrollen derselben Gruppe mit besserem ereignisfreiem Überleben verbunden, mit einer Hazard Ratio von 0,55, sowohl bei Jüngeren als auch bei Älteren, und mit besserem Gesamtüberleben, mit einer Hazard Ratio von 0,57 (Döhner und Mitarbeiter, 2022). Die Studie umfasste außerdem eine allogene Transplantation und ein Jahr Erhaltungstherapie mit Midostaurin, was zeigt, dass die Entscheidung zu FLT3 weit über die erste Woche hinausreicht.

Ältere Patienten und Alltag

Eine Phase-3b-Studie mit 301 Patienten, fast die Hälfte über 60 Jahre, zeigte, dass Midostaurin mit intensiver Chemotherapie gut vertragen wurde, ohne obere Altersgrenze (Sierra und Mitarbeiter, 2023). Die deutsche und österreichische Gruppe AMLSG 16-10 mit 440 Patienten im Alter von 18 bis 70 Jahren und FLT3-ITD-Mutation kam zu dem Schluss, dass Midostaurin auch bei Älteren Standard sein sollte (Döhner und Mitarbeiter, 2022). Im PETHEMA-Register mit 1658 Erwachsenen mit FLT3-Mutation betrug die zusammengesetzte Vollremission 81,4 Prozent mit Midostaurin gegenüber 71,7 Prozent ohne, und die 30-Tage-Mortalität lag bei 2,1 gegenüber 7,1 Prozent. Das mediane Gesamtüberleben betrug 47,2 Monate gegenüber 19,3 Monaten, und eine allogene Transplantation in der ersten Remission war in der Midostaurin-Gruppe häufiger, 48,9 gegenüber 41,3 Prozent (Romero Riquelme und Mitarbeiter, 2026).

Wie lange die Genetik dauert

Die Untersuchung anzufordern reicht nicht. Man muss wissen, wann das Ergebnis kommt und was bis dahin zu tun ist.

Die Frist in der Praxis

In der Studie, die zur Zulassung von Midostaurin führte, wurden 3277 Patienten im Alter von 18 bis 59 Jahren mit neu diagnostizierter akuter myeloischer Leukämie auf FLT3-Mutationen getestet, und das Ergebnis wurde den Prüfärzten innerhalb von 48 Stunden nach Eingang der Probe im Labor mitgeteilt (Stone und Mitarbeiter, 2017). Diese Frist war Teil der Studie und gilt nicht automatisch für jede Einrichtung. Das Team muss am Tag der Aufnahme wissen, welche Ergebnisse rechtzeitig eintreffen, um die Induktion zu ändern.

Wie man das Warten organisiert

• Knochenmark für Karyotyp, Mutationspanel und Zytometrie im selben Eingriff entnehmen.
• Den FLT3-Test separat mit vereinbarter Frist vor dem achten Tag anfordern.
• Im Krankenblatt das erwartete Datum jedes Ergebnisses notieren.
• Material für die molekulare MRD zurücklegen, falls eine NPM1-Mutation vorliegt.
• Die Ergebnisse in der Besprechung der ersten Woche durchgehen.

Wann warten und wann beginnen

Nicht jeder Patient kann warten. Sehr hohe Leukozytose, Blutungen oder eine schwere Infektion können einen sofortigen Beginn erfordern. Die Entscheidung, zu warten oder nicht, muss ausdrücklich getroffen und dokumentiert werden, mit einer Liste dessen, was sich ändert, wenn jedes Ergebnis eintrifft. Das ist eine direkte Anwendung der klinischen Entscheidungsfindung unter Druck.

Die zweite Spur: die Genetik, die die Zeit nach der Remission verändert

Nach der Remission lautet die Frage, wie zu konsolidieren ist: mehr Chemotherapie oder allogene Transplantation. Die genetische Risikogruppe der European LeukemiaNet, der ELN, ist das wichtigste Werkzeug für diese Wahl.

Was sich in der ELN 2022 geändert hat

In der Version von 2022 wurden Mutationen in Genen, die mit der Myelodysplasie zusammenhängen, zu einer Kategorie des ungünstigen Risikos. In einer europäischen Kohorte von 4978 mit intensiver Chemotherapie behandelten Patienten hatten 34,1 Prozent mindestens eine dieser Mutationen, mit einer niedrigeren Rate an vollständiger Remission, 65,7 gegen 77,7 Prozent, und einem schlechteren Gesamtüberleben, mit einer Hazard Ratio von 1,45. Der Effekt variierte je nach Gen: ASXL1, RUNX1, SF3B1 und U2AF1 verhielten sich wie ein ungünstiges Risiko, während SRSF2 und STAG2 näher am intermediären Risiko lagen (Bill und Mitarbeiter, 2026).

Ändert die Klassifikation das Ergebnis?

Ein deutsches Zentrum analysierte 662 Patienten, die zwischen 2010 und 2022 behandelt wurden. Als die Risikoklassifikation 2017 aktualisiert und die Behandlung nach der Remission intensiviert wurde, vor allem mit mehr Transplantationen, stieg das Gesamtüberleben nach 4 Jahren von 40 auf 60 Prozent. Die Verbesserung war in der intermediären Risikogruppe am deutlichsten (Berdel und Mitarbeiter, 2026). Auch das rezidivfreie Überleben nach 4 Jahren verbesserte sich, von 35 auf 54 Prozent. Um die Verzerrung durch den Vergleich verschiedener Zeiträume auszuschließen, reklassifizierten die Autoren die neueren Patienten nach den alten Kriterien und bestätigten die Verbesserung in der intermediären Gruppe. Der Befund legt nahe, dass die Klassifikation nicht nur ein Etikett ist: auf die Behandlung angewandt, verändert sie den Ausgang.

Genetik und Alter

In einer irischen Serie von 166 Patienten mit einem medianen Alter von 70 Jahren waren ein Alter unter 65 Jahren, eine De-novo-Erkrankung, ein günstiges oder intermediäres Risiko nach ELN 2022 und das Fehlen einer TP53-Mutation mit einem besseren Überleben verbunden (Elhassadi und Mitarbeiter, 2026). Dieselben Autoren erinnern daran, dass NPM1-Mutationen bei etwa 30 Prozent der Erwachsenen mit der Erkrankung auftreten und FLT3-Mutationen bei 25 bis 30 Prozent, oft gemeinsam.

Der dritte Hinweis: die MRD zum richtigen Zeitpunkt

Die vollständige Remission wird unter dem Mikroskop definiert, aber das Mikroskop sieht nicht alles. Die MRD sucht die übrig gebliebenen Leukämiezellen, die in zu geringer Zahl vorhanden sind, um im Myelogramm zu erscheinen.

Zwei Methoden, die sich ergänzen

Die MRD kann durch Durchflusszytometrie gemessen werden, die das Proteinprofil der Leukämiezellen erkennt, oder durch PCR, die eine spezifische genetische Veränderung sucht, wie die NPM1-Mutation. Eine systematische Übersicht mit 23 Studien ergab eine Sensitivität von 76,2 Prozent und eine Spezifität von 96,0 Prozent für die Durchflusszytometrie im Vergleich zur PCR. Die Autoren schlossen, dass die Durchflusszytometrie schnell und sehr spezifisch ist, aber weniger sensitiv als die PCR, vor allem bei der akuten myeloischen Leukämie, und dass beide Methoden zusammen das Risiko besser stratifizieren (Alalwy und Mitarbeiter, 2026).

MRD nach dem ersten Zyklus

In der britischen Studie AML18 mit 439 Patienten ab 60 Jahren ohne bekannten ungünstigen Karyotyp konnten Patienten, die nach dem ersten Zyklus nicht in Remission mit negativer MRD waren, in eine zweite Randomisierung zur Intensivierung der Behandlung eintreten. Die Remission mit negativer MRD nach dem ersten Zyklus betrug 47 Prozent mit Daunorubicin, Cytarabin und Gentuzumab gegenüber 29 Prozent mit CPX-351 (Knapper und Mitarbeiter, 2026). Das Gesamtüberleben nach 3 Jahren betrug 52 Prozent gegenüber 35 Prozent, zugunsten des Schemas mit Gentuzumab. Die Studie zeigt, wie die zu einem festgelegten Zeitpunkt gemessene MRD genutzt werden kann, um über den nächsten Schritt zu entscheiden.

Molekulare MRD bei NPM1

Bei der Leukämie mit NPM1-Mutation verfolgt die MRD per PCR die Menge des mutierten Transkripts. Die European LeukemiaNet empfiehlt, die MRD nach Möglichkeit durch quantitative PCR oder digitale PCR zu überwachen, mit Fokus auf stabile und klonale Mutationen, und die NPM1-Mutation ist das bevorzugte Ziel, wenn sie vorliegt (Ferrari und Mitarbeiter, 2026). In einem Universitätsklinikum in Frankreich wies die digitale PCR niedrige Mutationsspiegel in Proben nach, die zuvor mit der quantitativen PCR negativ waren, und ermöglichte bei einigen Patienten eine frühere Vorhersage des Rezidivs (Ferrari und Mitarbeiter, 2026). Das gibt Zeit, eine Transplantation oder ein anderes Vorgehen vor dem klinischen Rezidiv zu besprechen.

Warum zu festen Zeitpunkten messen

Eine MRD lässt sich nur zwischen Patienten und zwischen Studien vergleichen, wenn sie zu festgelegten Zeitpunkten gemessen wird, etwa nach dem ersten und dem zweiten Zyklus oder vor der Transplantation. Eine MRD, die außerhalb dieser Zeitpunkte abgenommen wird, ist schwer zu interpretieren, weil es keinen Bezugspunkt gibt, um zu sagen, ob der Wert gut oder schlecht ist. Deshalb muss der MRD-Zeitplan zusammen mit dem Chemotherapie-Zeitplan im Plan stehen, und das Labor muss im Voraus wissen, welche Methode bei jeder Entnahme verwendet wird.

MRD und Transplantation

In einer Analyse der Studie MORPHO zur Erhaltung mit Gilteritinib nach Transplantation bei Patienten mit FLT3-ITD beeinflussten die Zeit zwischen Diagnose und Transplantation und die Gabe eines FLT3-Inhibitors vor der Transplantation die MRD vor dem Eingriff. Patienten, die weniger als 120 Tage nach der Diagnose transplantiert wurden, hatten vor der Transplantation eine höhere MRD und profitierten am meisten von der Erhaltung (Levis und Mitarbeiter, 2026). Die Lehre ist, dass MRD, Zeit und Behandlung zusammenwirken, und die Entscheidung muss alle drei gemeinsam betrachten.

Tabelle: was wann anfordern

Zeitpunkt	Untersuchung	Was sich ändert	Hauptquelle
Diagnose, erster Tag	Karyotyp, Mutationspanel, Zytometrie	Risikogruppe und allgemeiner Plan	Bill und Mitarbeiter
Vor dem achten Tag	FLT3-Test	Midostaurin in der Induktion ergänzen	RATIFY
Nach dem ersten Zyklus	MRD mittels Zytometrie oder PCR	Intensivieren oder den Plan fortsetzen	AML18
Während der Konsolidierung	Molekulare MRD von NPM1, falls eine Mutation vorliegt	Rezidiv vorhersagen und Transplantation planen	Ferrari und Mitarbeiter
Vor der Transplantation	MRD und Zeit seit der Diagnose	Erhaltung nach der Transplantation	MORPHO

Das Gespräch mit Patient und Familie

Bei der akuten myeloischen Leukämie erhält der Patient in wenigen Tagen sehr viele Informationen, fast immer im Krankenhaus und verängstigt. Die Art, wie das Team die ausstehenden Untersuchungen erklärt, verändert das Vertrauen in die Behandlung und die Bereitschaft, die nächsten Schritte mitzugehen.

Erklären, was aussteht

Zu sagen, dass "die genetischen Untersuchungen noch nicht da sind", ohne zu erklären, was sie ändern, erzeugt Angst. Eine bessere Erklärung sagt, was jede Untersuchung sucht, wann sie eintreffen soll und was sich am Plan ändern kann. Zum Beispiel: "Wir warten auf einen Test, der zeigt, ob die Leukämie eine Veränderung namens FLT3 hat. Wenn ja, fügen wir ab dem achten Tag ein Medikament in Tablettenform hinzu."

Die Familie auf die Transplantation vorbereiten

Wenn das genetische Risiko eine Transplantation nahelegt, kann die Suche nach einem Spender Geschwister und andere Angehörige einbeziehen. Früh darüber zu sprechen, noch in der Induktion, gibt Zeit für die Verträglichkeitstests und verhindert, dass die Familie die Nachricht erst in letzter Minute erhält. Das Gespräch muss klar machen, dass die endgültige Entscheidung vom Ansprechen auf die Behandlung und von der MRD abhängt.

Die MRD erklären

Viele Patienten glauben, die Remission sei die Heilung. Zu erklären, dass die MRD sucht, was das Mikroskop nicht sieht, hilft zu verstehen, warum die Knochenmarkuntersuchungen nach der Remission weitergehen und warum ein positives Ergebnis den Plan ändern kann, auch wenn das Blutbild normal ist. Das Gespräch muss auch die Unsicherheit einschließen: Die MRD sagt das Risiko voraus, bestimmt aber nicht allein, was geschehen wird.

Risiken und Denkfehler

Bei der akuten myeloischen Leukämie sind die häufigsten Fehler solche des Zeitpunkts und der Kommunikation. Sie ähneln denen, die bei der klinischen Verschlechterung auf der Station auftreten: Das Signal war da, aber niemand hatte die Aufgabe, darauf zu achten.

Anfordern ohne Frist

Der Fehler in dieser Szene ist, die richtige Untersuchung anzufordern, ohne abzustimmen, wann sie zurück sein muss. Ein FLT3-Ergebnis, das am fünfzehnten Tag eintrifft, ist korrekt, aber für die Induktion nutzlos. Eine diagnostische Pause am ersten Tag mit der Frage "Welches Ergebnis ändert, was ich tue, und wann?" verhindert diesen Fehler.

Sich nur auf die Remission im Mikroskop verlassen

Einen Patienten als geheilt zu betrachten, weil das Myelogramm keine Blasten zeigt, ignoriert die MRD. Die morphologische Remission ist der erste Schritt, nicht die endgültige Antwort.

Die MRD aus dem Zusammenhang gerissen lesen

Ein MRD-Ergebnis ergibt nur Sinn, wenn Methode, Zeitpunkt der Entnahme und Subtyp der Leukämie bekannt sind. Die systematische Übersichtsarbeit zeigte, dass die Uneinigkeit zwischen Zytometrie und PCR keine einzige Bedeutung hat (Alalwy und Mitarbeiter, 2026). Mit dieser Mehrdeutigkeit umzugehen, ist eine Übung in diagnostischer Unsicherheit.

Die Transplantation auf später verschieben

Die Überweisung an das Transplantationszentrum und die Suche nach einem Spender brauchen Zeit. Wenn das genetische Risiko eine Transplantation anzeigt, muss die Suche früh beginnen, wobei das Team den Fall gemeinsam bespricht, wie beim interprofessionellen klinischen Denken.

Wie NEXO hilft, dieses Denken zu trainieren

Die akute myeloische Leukämie ist ein gutes Beispiel für einen Fall, in dem die Hinweise an verschiedenen Tagen eintreffen und jeder einzelne den Plan ändert. Bei NEXO funktioniert der Fall des Tages mit fortschreitenden Hinweisen, und dieses Vorgehen zu üben hilft zu erkennen, wann ein noch ausstehendes Ergebnis im Zentrum der Entscheidung stehen sollte. Die Methode stützt sich auf fallbasiertes Lernen mit klinischen Fällen.

Drei Übungen mit Fällen

• Schreibe den ersten Tag der Szene mit einer Liste der Untersuchungen neu, mit der Frist für jede und damit, was jedes Ergebnis ändert.
• Stell dir vor, FLT3 ist am sechsten Tag positiv. Schreibe, was sich am Plan ändert und wer es wissen muss.
• Stell dir vor, nach der Konsolidierung steigt die MRD von NPM1 wieder an. Liste die ersten drei Maßnahmen auf.

Du kannst auch die Reihenfolge der Hypothesen mit dem Text über Differenzialdiagnose mit Hinweisen üben. Wer Fälle erstellt, kann über die Seite Creators beitragen.

Häufige Fragen

Was ist MRD?

Das ist die messbare Resterkrankung, also die Leukämiezellen, die nach der Behandlung übrig bleiben, in einer Menge, die zu klein ist, um unter dem Mikroskop sichtbar zu sein. Sie kann durch Durchflusszytometrie oder durch PCR gemessen werden.

Warum muss das FLT3-Ergebnis schnell vorliegen?

Weil in der RATIFY-Studie Midostaurin ab dem achten Tag der Induktion gegeben wurde (Stone und Mitarbeiter, 2017). Das Ergebnis muss vor diesem Tag vorliegen.

Entscheidet die ELN 2022 allein über die Transplantation?

Nein. Sie legt die genetische Risikogruppe fest, die eine der Grundlagen der Entscheidung ist. Die MRD, das Alter, andere Erkrankungen, der Spender und die Präferenz des Patienten fließen ebenfalls ein.

Durchflusszytometrie oder PCR: Was ist besser?

Das hängt vom Subtyp ab. Die PCR ist empfindlicher, wenn ein molekulares Ziel vorliegt, etwa die NPM1-Mutation, und die Durchflusszytometrie ist schnell und für die meisten Patienten geeignet. Beide ergänzen sich (Alalwy und Mitarbeiter, 2026).

Kann ich mit der Chemotherapie vor der Genetik beginnen?

Oft ja, besonders bei schwer kranken Patienten. Wichtig ist, dass die Untersuchungen, die die erste Woche ändern, wie FLT3, eine feste Frist haben.

Abschließende Checkliste

• Ich habe bei der Diagnose Knochenmark für Karyotyp, Mutationspanel und Durchflusszytometrie entnommen.
• Ich habe FLT3 mit Frist vor dem achten Tag angefordert.
• Ich habe das erwartete Datum jedes Ergebnisses notiert.
• Ich habe das Risiko nach ELN eingestuft, als die Genetik vorlag.
• Ich habe Zeitpunkt und Methode der MRD festgelegt.
• Ich habe die Evaluation für eine Transplantation früh begonnen, als das Risiko es anzeigte.
• Ich habe dem Patienten erklärt, was jede Untersuchung ändert.

Möchtest du das Denken mit fortschreitenden Hinweisen üben? Spiele den Fall des Tages.

Literatur

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