Imatinibe na leucemia mieloide crônica: IRIS e ELN 2020

Uma bancária de 52 anos faz exames de rotina e descobre 98 mil leucócitos por microlitro, com basófilos aumentados e um baço que passa 4 cm do rebordo costal. O mielograma mostra leucemia mieloide crônica (LMC) em fase crônica, e o PCR confirma o BCR::ABL1. Ela pergunta duas coisas: se vai tomar remédio para sempre e se o imatinibe genérico oferecido pelo serviço é bom o bastante. A cena é fictícia e foi escrita para ensino.

O NEXO é um jogo diário de diagnóstico médico: um caso clínico por dia, até seis pistas progressivas e feedback por proximidade na CID-10 em cinco níveis.

Este texto usa o quadro como cenário de raciocínio clínico para estudantes e profissionais de saúde. O tema é o imatinibe na LMC em fase crônica, a partir do estudo IRIS e das recomendações da European LeukemiaNet (ELN) de 2020. A pergunta que o Dr. Alexei propôs para a série é esta: como saber, mês a mês, se o tratamento está funcionando? O texto não substitui a diretriz do seu país nem o protocolo do seu serviço. Se você joga o caso do dia no NEXO, sabe que acompanhar a evolução de uma pista ao longo do tempo é tão importante quanto encontrá-la.

Principais pontos

• No IRIS, a sobrevida global estimada em 10 anos com imatinibe foi de 83,3 em cada 100.
• A ELN 2020 considera o imatinibe genérico o tratamento inicial com melhor custo e efetividade na fase crônica.
• A dose padrão de imatinibe é 400 mg uma vez ao dia.
• A resposta é acompanhada por PCR quantitativo do BCR::ABL1 na escala internacional, com metas aos 3, 6 e 12 meses.
• BCR::ABL1 acima de 10 em cada 100 aos 3 meses, se confirmado, indica falha.
• Parte dos pacientes com resposta molecular profunda e estável pode parar o tratamento sob monitorização.

Por que este é um cenário de raciocínio

A LMC é uma doença em que o diagnóstico costuma ser fácil e o tratamento inicial, simples: um comprimido por dia. A dificuldade está no acompanhamento. A ELN 2020 lembra que a expectativa de vida de um paciente com LMC em fase crônica diagnosticado hoje está muito perto da de pessoas da mesma idade na população geral (Hochhaus e colaboradores, 2020). Esse resultado depende de reconhecer cedo quem não está respondendo.

Branford lembra que, quando o IRIS começou, em 2000, a resposta era medida pelo hemograma e pelo cariótipo. Hoje, a resposta é acompanhada principalmente no nível molecular, pela medida quantitativa dos transcritos de BCR::ABL1, e o valor prognóstico dessa medida foi demonstrado pela primeira vez no próprio IRIS (Branford, 2020). O raciocínio clínico na LMC é, em boa parte, a leitura de uma curva de PCR ao longo dos meses.

O post sobre como a equipe de leucemias se organiza trata da diferença entre a urgência das leucemias agudas e o seguimento longo das crônicas. Aqui o foco é a LMC em fase crônica.

O que torna esse erro fácil de cometer

Como a paciente se sente bem e o hemograma normaliza em poucas semanas, é fácil achar que o tratamento está funcionando e espaçar os exames. Mas a normalização do hemograma não diz nada sobre a resposta molecular. O erro é confundir remissão hematológica com controle da doença, e só perceber a falha quando ela já aparece no hemograma, muitas vezes junto com uma mutação de resistência.

O que o IRIS mostrou

O IRIS foi um estudo aberto, multicêntrico e randomizado que comparou imatinibe com interferon alfa mais citarabina em pacientes com LMC em fase crônica recém-diagnosticada (Hochhaus e colaboradores, 2017). Foram incluídos 1.106 pacientes em 177 centros de 16 países, 553 em cada grupo, entre 2000 e 2012.

A primeira análise mostrou que o imatinibe 400 mg uma vez ao dia era mais ativo e tinha menos efeitos adversos que o interferon. Aos 18 meses, a resposta citogenética completa foi de 76,2 em cada 100 com imatinibe contra 14,5 com interferon e citarabina, e a sobrevida livre de progressão para fase acelerada ou crise blástica foi de 96,7 contra 91,5 em cada 100. Por isso, a maioria dos pacientes do braço do interferon passou cedo para o imatinibe: 65,6 em cada 100 cruzaram de braço, com mediana de 0,8 ano no tratamento inicial.

A análise com 10,9 anos de seguimento mediano concentrou-se no grupo do imatinibe. Os resultados principais foram estes (Hochhaus e colaboradores, 2017):

• sobrevida global estimada em 10 anos de 83,3 em cada 100;
• resposta citogenética completa em 82,8 em cada 100;
• progressão para fase acelerada ou crise blástica em 38 de 553 pacientes, 6,9 em cada 100, durante o tratamento do estudo;
• 48,3 em cada 100 completaram o tratamento do estudo com imatinibe, e a mediana de uso foi de 8,9 anos;
• 15,9 em cada 100 pararam por efeito terapêutico insatisfatório e 6,9 em cada 100 por efeitos adversos.

Os efeitos adversos graves relacionados ao imatinibe ocorreram em 51 de 551 pacientes, 9,3 em cada 100, e foram mais frequentes no primeiro ano, diminuindo com o tempo. Os autores concluíram que a eficácia do imatinibe persistiu ao longo do tempo e que o uso prolongado não se associou a toxicidade cumulativa ou tardia inaceitável.

A confirmação no estudo alemão CML IV

O CML Study IV randomizou 1.551 pacientes em fase crônica entre 2002 e 2012, em 5 braços que testavam formas de otimizar o imatinibe (Hehlmann e colaboradores, 2017). Com seguimento mediano de 9,5 anos, a sobrevida global em 10 anos foi de 82 em cada 100, a livre de progressão de 80 em cada 100 e a sobrevida relativa, comparada à população geral, de 92 em cada 100. A sobrevida não foi diferente entre o imatinibe 400 mg e os braços experimentais.

A análise multivariada mostrou que o grupo de risco, as alterações cromossômicas adicionais de via maior, as comorbidades, o tabagismo e o tipo de centro influenciaram a sobrevida, mas nenhuma forma de otimização do tratamento. Os pacientes que alcançaram as metas moleculares aos 3, 6 e 12 meses tiveram vantagem de sobrevida. Os autores concluíram que, para quem responde, o imatinibe 400 mg isolado oferece expectativa de vida próxima do normal, e que a sobrevida depende mais de fatores do paciente e da doença que da escolha inicial do tratamento.

A dose e os efeitos adversos

A ELN 2020 define a dose padrão de imatinibe em 400 mg uma vez ao dia (Hochhaus e colaboradores, 2020). Na fase crônica, uma dose menor, de 300 mg, pode ser usada se 400 mg não for tolerado e a resposta for ótima. Na fase acelerada, pode-se usar 400 mg duas vezes ao dia, mas, se houver progressão para doença mais avançada, a recomendação é trocar para um inibidor de segunda geração.

A mesma diretriz resume o que esperar do imatinibe:

• resposta molecular precoce, com BCR::ABL1 até 10 em cada 100 aos 3 e 6 meses, em 60 a 80 em cada 100 pacientes;
• resposta molecular maior em 20 a 59 em cada 100 com 1 ano e em 60 a 80 em cada 100 com 5 anos;
• resposta molecular profunda, MR4 ou melhor, em 35 a 68 em cada 100 em 5 anos;
• troca do imatinibe, sobretudo por outro inibidor, em 26,5 em cada 100 em 10 anos até 37 a 50 em cada 100 em 5 anos, conforme o estudo;
• sobrevida global em 10 anos de 82 a 85 em cada 100, com morte relacionada à leucemia em cerca de 6 em cada 100.

A ELN 2020 afirma que não há contraindicação absoluta ao imatinibe e que não surgiram complicações com risco de vida, embora pacientes com fração de ejeção baixa ou filtração glomerular baixa devam ser observados com cuidado (Hochhaus e colaboradores, 2020). As causas mais frequentes de má tolerância são retenção de líquido precoce, sintomas gastrointestinais, cãibras, dor articular, erupção na pele e cansaço. Muitos desses efeitos melhoram com o tempo ou depois de uma pausa breve.

Reduzir a dose sem perder a resposta

Copland revisou a redução de dose dos inibidores de tirosina quinase e concluiu que, com monitorização adequada, a otimização de dose é segura, reduz efeitos adversos e melhora a qualidade de vida (Copland, 2019). Estudos como o DESTINY mostraram que a redução de dose é segura em pacientes com resposta molecular profunda e pode ser considerada antes de uma tentativa de parar o tratamento.

Risco no diagnóstico: Sokal e ELTS

Iezza e colaboradores lembram que o primeiro sistema prognóstico da LMC foi o escore de Sokal, que usa quatro variáveis do diagnóstico: idade, tamanho do baço, contagem de plaquetas e porcentagem de blastos no sangue, e separa três grupos de risco (Iezza e colaboradores, 2023). Em 2016, foi criado o escore EUTOS de sobrevida de longo prazo (ELTS), desenhado para prever a morte por LMC. Ele usa as mesmas quatro variáveis do Sokal, com pesos diferentes e menor peso para a idade, e foi o único que separou três grupos com diferenças significativas na morte específica pela doença.

A ELN 2020 recomenda avaliar o risco no diagnóstico pelo ELTS (Hochhaus e colaboradores, 2020). Um ELTS de alto risco e alterações cromossômicas adicionais de alto risco aparecem na tabela de metas como sinais de alerta já no diagnóstico.

As metas moleculares da ELN 2020

A ELN 2020 usa o BCR::ABL1 na escala internacional para definir se o tratamento deve continuar (resposta ótima), mudar (falha) ou ser reavaliado conforme as características do paciente (alerta) (Hochhaus e colaboradores, 2020). A tabela abaixo reproduz as metas, com os valores convertidos para a forma "em cada 100".

Momento	Ótima	Alerta	Falha
Diagnóstico	não se aplica	alterações cromossômicas adicionais de alto risco ou ELTS de alto risco	não se aplica
3 meses	até 10 em cada 100	acima de 10 em cada 100	acima de 10 em cada 100, se confirmado em 1 a 3 meses
6 meses	até 1 em cada 100	acima de 1 até 10 em cada 100	acima de 10 em cada 100
12 meses	até 0,1 em cada 100	acima de 0,1 até 1 em cada 100	acima de 1 em cada 100
Qualquer momento	até 0,1 em cada 100	acima de 0,1 até 1 em cada 100, ou perda da resposta molecular maior	acima de 1 em cada 100, mutações de resistência ou alterações de alto risco

Fonte da tabela: ELN 2020, tabela 4 (PMID 32127639).

A diretriz explica que alcançar a resposta molecular maior, com BCR::ABL1 até 0,1 em cada 100, prevê sobrevida específica pela LMC próxima de 100 em cada 100, porque a progressão é rara a partir desse nível. Para quem pretende parar o tratamento no futuro, a resposta ótima em qualquer momento é BCR::ABL1 até 0,01 em cada 100, a MR4. Uma troca pode ser considerada se a resposta molecular maior não for alcançada entre 36 e 48 meses. Exames adicionais de PCR podem ser indicados se a cinética da resposta não estiver clara ou se a toxicidade obrigar a interrupções e reduções de dose.

Mutações e troca de inibidor

Quando há falha, a pesquisa de mutações no domínio de quinase do BCR::ABL1 orienta a escolha do próximo inibidor. A ELN 2020 traz uma tabela com as recomendações (Hochhaus e colaboradores, 2020):

• T315I: ponatinibe;
• F317L/V/I/C e T315A: nilotinibe, bosutinibe ou ponatinibe;
• V299L: nilotinibe ou ponatinibe;
• Y253H, E255V/K e F359V/I/C: dasatinibe, bosutinibe ou ponatinibe.

O post sobre genética e DRM na leucemia mieloide aguda mostra como a mesma lógica de medir a doença residual aparece em outra leucemia.

Imatinibe ou inibidor de segunda geração

A ELN 2020 afirma que o imatinibe genérico é o tratamento inicial com melhor relação entre custo e efetividade na fase crônica, e que as contraindicações e os efeitos adversos de cada inibidor devem ser considerados na escolha (Hochhaus e colaboradores, 2020). No DASISION, o dasatinibe 100 mg uma vez ao dia produziu respostas moleculares mais rápidas e mais profundas que o imatinibe, mas a sobrevida livre de progressão e a global foram semelhantes: 86 contra 85 e 91 contra 95 em cada 100. O dasatinibe causa derrame pleural recorrente em até 37 em cada 100 pacientes.

O ENESTnd comparou nilotinibe com imatinibe. Na atualização de 10 anos, as taxas cumulativas de resposta molecular maior foram de 77,7 em cada 100 com nilotinibe 300 mg duas vezes ao dia e de 62,5 com imatinibe 400 mg uma vez ao dia; as de MR4.5 foram de 61,0 contra 39,2 (Kantarjian e colaboradores, 2021). A elegibilidade para parar o tratamento em 10 anos foi de 48,6 contra 29,7 em cada 100. A sobrevida global estimada em 10 anos, porém, foi semelhante: 87,6 com nilotinibe 300 mg e 88,3 com imatinibe. Os eventos cardiovasculares acumulados em 10 anos foram mais frequentes com nilotinibe: 16,5 em cada 100 com 300 mg duas vezes ao dia contra 3,6 com imatinibe, inclusive em pacientes de baixo risco pelo escore de Framingham.

A atualização de 5 anos do ENESTnd já mostrava esse padrão de mais resposta molecular com nilotinibe e mais eventos cardiovasculares (Hochhaus e colaboradores, 2016). Hehlmann, ao comentar a ELN 2020, lembra que quatro inibidores estão aprovados para primeira linha, imatinibe, dasatinibe, nilotinibe e bosutinibe, e que a nova meta, depois de alcançar sobrevida normal, é a sobrevida com boa qualidade de vida e a possibilidade de parar o tratamento (Hehlmann, 2020).

Para a paciente da cena, o raciocínio é este: a sobrevida com imatinibe é semelhante à dos inibidores de segunda geração, com mais experiência de longo prazo e menos toxicidade cardiovascular que o nilotinibe. Um inibidor de segunda geração ganha peso se o risco for alto ou se a meta de parar o tratamento for prioridade, e a decisão deve ser compartilhada.

Adesão: o fator que o PCR revela

Um comprimido por dia, por anos, é um desafio de adesão. Pandey e colaboradores acompanharam 82 adultos com LMC recém-diagnosticada em uso de imatinibe na Índia e encontraram 18 pacientes sem adesão adequada, 22 em cada 100, definida por razão de posse da medicação até 85 em cada 100 em 90 dias (Pandey e colaboradores, 2025). A função cognitiva, a ocorrência de reação adversa e o impacto da doença no dia a dia e no humor se associaram à adesão. Os autores sugerem que identificar cedo esses fatores pode orientar intervenções.

Na prática, quando o PCR sobe ou para de cair, a primeira pergunta deve ser sobre adesão, antes da pesquisa de mutações. Os efeitos adversos que parecem pequenos, como cãibras, náuseas e edema, são justamente os que levam o paciente a pular doses sem contar à equipe.

• Pergunte como e quando o comprimido é tomado, sem julgamento.
• Pergunte sobre cãibras, náusea, edema e cansaço, que costumam ser subestimados.
• Revise interações com outros remédios em uso.
• Combine com o paciente o calendário de PCR e explique o significado de cada meta.

Parar o tratamento: remissão sem tratamento

A ELN 2020 considera a remissão sem tratamento uma meta nova e importante da LMC, e recomenda considerá-la em pacientes adequados, depois de discussão cuidadosa e decisão compartilhada (Hochhaus e colaboradores, 2020). A diretriz define requisitos em três níveis:

• Obrigatórios: LMC na primeira fase crônica, paciente motivado com comunicação estruturada, acesso a PCR quantitativo de qualidade na escala internacional com resultado rápido, e concordância com monitorização mais frequente depois de parar, mensal nos primeiros 6 meses, a cada 2 meses entre 6 e 12 meses e a cada 3 meses depois.
• Mínimos: primeira linha, ou segunda linha se a troca foi só por intolerância; transcritos típicos e13a2 ou e14a2; mais de 5 anos de tratamento, ou mais de 4 anos com inibidor de segunda geração; MR4 ou melhor por mais de 2 anos; nenhuma falha prévia.
• Ótimos: mais de 5 anos de tratamento e resposta profunda por mais de 3 anos se MR4, ou por mais de 2 anos se MR4.5.

Laneuville lembra que o primeiro estudo a demonstrar a remissão sem tratamento foi o STIM1: em pacientes que mantinham doença indetectável por pelo menos 2 anos com imatinibe de primeira linha, a sobrevida livre de recaída molecular em 60 meses foi de 36 em cada 100 (Laneuville, 2018). A duração total do tratamento é o fator preditivo mais consistente: no STIM1, a remissão foi de 22 contra 50 em cada 100 abaixo e acima de 4,5 anos de tratamento, e no EURO-SKI, de 34 contra 57 abaixo e acima de 5,8 anos. Pacientes com doença avançada prévia, alterações cromossômicas adicionais, transcritos atípicos, resistência, Sokal alto ou sem condição de manter a monitorização regular devem, em geral, ser excluídos da tentativa.

Hehlmann cita o EURO-SKI, o maior estudo de parada, com 755 pacientes e taxa de remissão sem tratamento de 49 em cada 100 em 2 anos (Hehlmann, 2020). Branford mostra que os estudos que exigiam MR4.5 ou melhor para parar tiveram taxas de remissão em 24 meses maiores que os que exigiam MR4: 57,2 contra 50,5 em cada 100 (Branford, 2020).

O que acontece quando a doença volta

Chen e colaboradores reúnem os estudos de parada e mostram que a recaída molecular costuma ser precoce e que a resposta volta com a retomada do inibidor (Chen e colaboradores, 2021). No TWISTER, 15 de 22 recaídas aconteceram nos primeiros 6 meses, e os 22 pacientes voltaram a ter doença indetectável. É por isso que a monitorização mensal no primeiro semestre é obrigatória.

Annunziata e colaboradores descrevem que, num estudo de parada com nilotinibe, não houve progressão nem morte por LMC, e os eventos de dor musculoesquelética diminuíram do primeiro ao quarto ano depois da parada (Annunziata e colaboradores, 2020). A dor musculoesquelética depois de parar o inibidor é conhecida como síndrome de retirada, e a equipe deve avisar o paciente sobre ela.

Como o NEXO ajuda a treinar esse raciocínio

No NEXO, o caso do dia é fictício, com apresentação clínica real e até seis pistas progressivas, e você propõe o diagnóstico buscando o código na CID-10. A LMC é um bom exercício porque a pista principal muda com o tempo: o mesmo exame, repetido, conta uma história. O post sobre pausa diagnóstica mostra como reavaliar antes de concluir, e o post sobre tomada de decisão clínica ajuda a escolher quando repetir um exame.

Três exercícios com casos

Mude o PCR. Diga o que faria se o BCR::ABL1 aos 3 meses fosse 15 em cada 100.

Mude a adesão. Diga como investigaria um PCR que subiu de 0,05 para 0,8 em cada 100 em 6 meses.

Mude o objetivo. Diga se a paciente pode parar o imatinibe depois de 6 anos de tratamento e 3 anos em MR4.

O post sobre diagnóstico diferencial ajuda a separar falta de adesão de resistência, e o post sobre incerteza diagnóstica ajuda a conversar sobre o risco de recaída depois da parada. Os limites de uso do jogo estão descritos na página de economia do NEXO. Se você pesquisa ensino de raciocínio clínico, a página para pesquisadores explica como entrar em contato. Profissionais que escrevem ou revisam casos encontram informações em curadoria e em criadores, e instituições podem conhecer a proposta na página para parcerias.

Perguntas frequentes

Qual é a dose do imatinibe na fase crônica?

400 mg uma vez ao dia; 300 mg é uma opção se 400 mg não for tolerado e a resposta for ótima (Hochhaus e colaboradores, 2020).

O imatinibe genérico é adequado?

Sim. A ELN 2020 o considera o tratamento inicial com melhor custo e efetividade na fase crônica (Hochhaus e colaboradores, 2020).

O que indica falha aos 3 meses?

BCR::ABL1 acima de 10 em cada 100 na escala internacional, confirmado em 1 a 3 meses (Hochhaus e colaboradores, 2020).

Os inibidores de segunda geração aumentam a sobrevida?

Eles produzem respostas mais rápidas e profundas, mas a sobrevida global em 10 anos no ENESTnd foi semelhante à do imatinibe (Kantarjian e colaboradores, 2021).

É possível parar o tratamento?

Em pacientes selecionados, com resposta profunda estável e monitorização garantida. No EURO-SKI, 49 em cada 100 continuavam em remissão 2 anos depois de parar (Hehlmann, 2020).

O imatinibe pode ser usado na gravidez?

A ELN 2020 recomenda suspender o inibidor de tirosina quinase durante a gravidez (Hochhaus e colaboradores, 2020). O planejamento deve ser feito com a equipe de hematologia.

Checklist final

• Confirmei BCR::ABL1 e o tipo de transcrito.
• Defini a fase da doença e calculei o ELTS.
• Pesquisei alterações cromossômicas adicionais no cariótipo.
• Escolhi o inibidor considerando comorbidades, risco e meta de parar o tratamento.
• Agendei PCR quantitativo na escala internacional aos 3, 6 e 12 meses.
• Expliquei as metas de resposta à paciente.
• Perguntei sobre adesão e efeitos adversos em cada consulta.
• Pedi pesquisa de mutações em caso de falha.
• Avaliei os critérios de parada quando a resposta profunda se manteve.

Quer praticar o raciocínio com pistas progressivas? Jogue o caso do dia.

Referências

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2. Branford S. Why is it critical to achieve a deep molecular response in chronic myeloid leukemia?. Haematologica. 2020. PMID 33054104.
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4. Copland M. Is There a Role for Dose Modification of TKI Therapy in CML?. Curr Hematol Malig Rep. 2019. PMID 31197525.
5. Hehlmann R, Lauseker M, Saußele S, et al. Assessment of imatinib as first-line treatment of chronic myeloid leukemia: 10-year survival results of the randomized CML study IV and impact of non-CML determinants. Leukemia. 2017. PMID 28804124.
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