Cortisol matinal na imunoterapia: quando pedir e como ler

Um homem em tratamento de melanoma com imunoterapia chega para o quinto ciclo dizendo que anda cansado. Perdeu o apetite, sente tontura ao levantar e passa boa parte do dia deitado. A equipe atribui o quadro ao câncer e ao próprio tratamento, que costumam deixar as pessoas exaustas. Os exames de rotina mostram sódio um pouco baixo. O cortisol foi colhido à tarde, junto com o restante, e veio "no limite".

Esse cenário reúne quase todas as armadilhas do eixo adrenal na imunoterapia. Os inibidores de checkpoint podem inflamar a hipófise ou a adrenal e reduzir a produção de cortisol. Os sintomas são vagos e se confundem com os do câncer, o exame foi colhido na hora errada e o sódio baixo, uma pista importante, passou como achado menor.

Este texto organiza o raciocínio sobre o cortisol matinal em quem recebe imunoterapia: como o eixo é atingido, quando pedir o exame, como ler o resultado, quais armadilhas evitar e o que fazer quando o paciente chega grave.

Principais pontos

• A diretriz europeia recomenda cortisol, TSH, T4 livre, glicose e eletrólitos pela manhã antes de cada ciclo (Husebye, 2022).
• Num estudo, só 40 em cada 100 dosagens de cortisol foram colhidas no horário certo (Druce, 2022).
• Corticoides e opioides suprimem o ACTH e mudam a leitura do exame (Husebye, 2022).
• Um ACTH dentro da faixa normal não afasta a insuficiência adrenal (Ishibashi, 2025).
• A deficiência pode surgir meses depois do fim do tratamento (Wang, 2024).
• No paciente grave, o tratamento vem antes da confirmação.

Sumário

• Por que este é um cenário de raciocínio
• Como a imunoterapia atinge o eixo adrenal
• Quando pedir o cortisol matinal
• Como ler o resultado
• Armadilhas na interpretação
• A crise adrenal e o que não pode esperar
• Como o NEXO ajuda a treinar esse raciocínio
• Perguntas frequentes
• Take-home messages

Por que este é um cenário de raciocínio

A insuficiência adrenal por imunoterapia é um diagnóstico que se esconde atrás de sintomas comuns. A diretriz europeia lembra que fraqueza, fadiga, sudorese, taquicardia, mudança de peso, náuseas, vômitos e dor abdominal estão associados a distúrbios endócrinos, mas também são frequentes em quem faz tratamento oncológico (Husebye, 2022). Quando tudo pode ser efeito do câncer, nada parece pedir investigação.

O risco é real. Uma metanálise encontrou que os inibidores de checkpoint aumentam a chance de insuficiência adrenal grave, com razão de chances de 3,19, e de hipofisite, com razão de chances de 4,77, em relação aos grupos controle (Lu, 2019). A deficiência de cortisol sem tratamento pode evoluir para crise adrenal, uma emergência com risco de morte.

O exame que ajuda, o cortisol, parece simples, mas é fácil de interpretar mal. Ele varia ao longo do dia, é afetado por medicamentos e tem limiares que dependem do método do laboratório. O raciocínio precisa considerar o horário da coleta, o que o paciente toma e o que o resultado realmente significa.

Há também um viés de atribuição. A equipe oncológica vê muitos pacientes cansados, e o cansaço vira parte da paisagem. A pergunta que muda o desfecho é simples: este cansaço é o esperado, ou existe uma causa hormonal tratável por trás dele?

Como a imunoterapia atinge o eixo adrenal

O cortisol é produzido pela adrenal sob o comando do ACTH, liberado pela hipófise. A imunoterapia pode atingir qualquer um dos dois pontos, e o raciocínio muda conforme o local.

Hipofisite e deficiência isolada de ACTH

A forma mais comum é a insuficiência adrenal secundária, causada por inflamação da hipófise. A diretriz descreve que, com anti-CTLA-4, a hipofisite costuma surgir em média 10,5 semanas depois do início, e com anti-PD-1 ou anti-PD-L1, em média 27 semanas (Husebye, 2022).

As duas formas são diferentes. Com anti-CTLA-4, a hipófise costuma aumentar de tamanho e vários hormônios podem cair; com anti-PD-1, é mais comum a deficiência isolada de ACTH. Na forma associada ao anti-PD-1, a hiponatremia é um dos achados mais comuns, presente em 63 em cada 100 pacientes, e a ressonância mostra alteração em só 18 em cada 100 (Husebye, 2022).

Uma revisão sistemática reuniu 123 pacientes com deficiência isolada de ACTH por imunoterapia (Wang, 2024). O diagnóstico veio depois de uma mediana de 8 ciclos, ou 6 meses de tratamento, e 11 pacientes desenvolveram o quadro de 1 a 11 meses depois de terminar a imunoterapia (Wang, 2024). Fadiga e perda de apetite foram os sintomas mais comuns, e 88 pacientes tinham ressonância da hipófise normal (Wang, 2024).

Insuficiência adrenal primária

Mais rara, a inflamação da própria adrenal produz insuficiência adrenal primária. Nela, o cortisol cai e o ACTH sobe, porque a hipófise tenta compensar. A diretriz americana de oncologia recomenda dosar ACTH e cortisol pela manhã e usar a relação entre os dois para separar a forma primária da secundária (Brahmer, 2018).

A distinção tem consequência prática. Na forma primária, a produção de mineralocorticoide também pode cair, o que leva a hipercalemia, desidratação e hipotensão mais marcadas. Na secundária, o mineralocorticoide costuma estar preservado, e a hiponatremia vem sobretudo do efeito do cortisol baixo sobre a água. O texto sobre volume e sódio urinário na hiponatremia ajuda a organizar essa leitura.

Quem tem mais risco

A combinação de anti-PD-1 com anti-CTLA-4 é o cenário de maior risco. Num estudo com 373 pacientes, 7 dos 24 que receberam a combinação desenvolveram insuficiência adrenal secundária, com mediana de 8 semanas (Manaka, 2021). Em 4 desses 7, o diagnóstico veio de exames regulares de ACTH e cortisol, quando os sintomas ainda eram leves (Manaka, 2021). O mesmo estudo descreveu 2 pacientes, entre 15 que seguiram com nivolumabe sozinho depois da combinação, que desenvolveram deficiência isolada de ACTH na fase de manutenção (Manaka, 2021). O risco, portanto, continua depois que o anti-CTLA-4 sai do esquema, e o rastreio deve seguir na manutenção.

A diretriz europeia acrescenta que a recuperação da deficiência de ACTH é extremamente rara (Husebye, 2022). Na maioria dos pacientes, a reposição de glicocorticoide será definitiva, o que torna a educação sobre a doença parte central do cuidado. Outros eventos imunomediados são discutidos no texto sobre a toxicidade imunomediada.

Os sintomas da hipofisite

A apresentação clínica da hipofisite por imunoterapia é pouco específica. Uma revisão narrativa lista astenia, falta de apetite, cefaleia, vômitos, perda de peso, pressão baixa, tontura, redução da libido, ondas de calor e, mais raramente, alterações visuais (Di Stasi, 2025). Quase todos esses sintomas também aparecem no câncer avançado ou como efeito de outros tratamentos.

A cefaleia merece atenção especial em quem recebe anti-CTLA-4, porque a hipófise aumentada pode causar dor e, em casos raros, comprimir as vias visuais. A queda da libido e as ondas de calor apontam para deficiência das gonadotrofinas e reforçam a suspeita de que a hipófise inteira foi atingida. Perguntar ativamente por esses sintomas, que o paciente raramente traz por conta própria, muda a probabilidade antes mesmo do exame.

Quando pedir o cortisol matinal

A diretriz europeia de 2022 propõe um conjunto mínimo de exames antes e durante o tratamento. O conjunto inclui TSH, T4 livre, cortisol, glicose e eletrólitos colhidos pela manhã, entre 8 e 9 h, com atenção a qualquer corticoide em uso (Husebye, 2022). Esses exames devem ser repetidos a cada 4 a 6 semanas, de preferência antes de cada ciclo (Husebye, 2022).

Na avaliação inicial mais completa, a diretriz inclui também ACTH, hormônios sexuais, prolactina e hemoglobina glicada, colhidos pela manhã (Husebye, 2022). Essa base permite comparar os valores depois, quando surge uma dúvida.

Além do rastreio programado, algumas situações pedem cortisol logo:

• fadiga nova ou desproporcional, sobretudo com perda de apetite;
• tontura ao levantar, hipotensão ou queda da pressão em quem era hipertenso;
• sódio baixo sem outra explicação clara;
• náuseas, vômitos ou dor abdominal sem causa definida;
• cefaleia nova ou alteração visual em quem recebe anti-CTLA-4;
• hipoglicemia em quem não usa remédio para diabetes;
• qualquer sintoma desses meses depois do fim da imunoterapia.

O rastreio regular funciona. Num estudo com 265 pacientes, 22 tiveram insuficiência adrenal: 8 foram identificados pelo rastreio e 14 só quando já estavam sintomáticos, depois de uma ida ao pronto-socorro ou de uma internação (Druce, 2022). Os autores atribuem parte das falhas ao horário inadequado da coleta (Druce, 2022).

O horário da coleta

O cortisol é mais alto no início da manhã e cai ao longo do dia. Um valor normal às 8 h pode parecer baixo às 16 h, e um valor baixo à tarde pode ser fisiológico. No estudo com 265 pacientes, das 1301 dosagens de cortisol, só 40 em cada 100 foram colhidas entre 6 e 10 h, e as demais não puderam ser interpretadas (Druce, 2022).

Os autores reconhecem que o rastreio enfrenta desafios: a incidência é baixa, a apresentação é insidiosa, o exame depende do horário e sofre interferência dos corticoides externos (Druce, 2022). Por isso, propõem um algoritmo com o procedimento correto de coleta e a interpretação do cortisol, e defendem que a equipe seja treinada para usá-lo (Druce, 2022).

Esse é um problema de organização, e não de conhecimento. Em muitos serviços, os exames de rotina são colhidos na hora da infusão, que pode ser à tarde. Ajustar o fluxo para que o cortisol seja colhido cedo, mesmo que em outro dia, transforma um exame inútil em um exame que orienta a conduta.

Como ler o resultado

A leitura combina o valor do cortisol, o ACTH e o contexto. Os limiares variam conforme o ensaio usado pelo laboratório, e a interpretação deve considerar o método.

Limiares mais usados

A orientação de urgência da sociedade britânica de endocrinologia propõe que um cortisol acima de 450 nmol/L (16,3 µg/dL), colhido antes de qualquer glicocorticoide, afasta a deficiência (Higham, 2018). Em paciente pouco sintomático, um cortisol às 9 h abaixo de 200 nmol/L (7,2 µg/dL), ou aleatório abaixo de 100 nmol/L (3,6 µg/dL), indica início de hidrocortisona (Higham, 2018).

A diretriz europeia sobre efeitos endócrinos da imunoterapia lembra que o ponto de corte depende do ensaio, e que os imunoensaios costumam dar leituras um pouco mais altas que a espectrometria de massa em tandem (Husebye, 2022). No teste de estímulo, a mesma diretriz considera normal um cortisol acima de 485 nmol/L (17,6 µg/dL) em 60 minutos, medido por espectrometria de massa (Husebye, 2022). Por isso, os valores deste texto servem de guia, e o laudo vale com a referência do laboratório que o emitiu.

Os ensaios mais novos leem o cortisol de forma diferente. Um estudo com ensaios de nova geração, em 95 pacientes avaliados com teste de estímulo, encontrou que um cortisol matinal de 306 nmol/L (11,1 µg/dL) tinha especificidade de 93 em cada 100 para prever resposta normal ao teste (Shrestha, 2026). Os autores lembram que, com esses ensaios, os limiares antigos geram falsos positivos e testes desnecessários, e recomendam que cada serviço conheça os limiares do ensaio que usa (Shrestha, 2026).

Outro estudo, com 344 pacientes, propôs que um cortisol matinal acima de 332 nmol/L (12,0 µg/dL) identifica reserva adequada e pode dispensar o teste de estímulo (Almazrouei, 2025). Valores abaixo de 96 nmol/L (3,5 µg/dL) corresponderam a resposta insuficiente ao teste (Almazrouei, 2025).

A tabela resume a leitura em três faixas, com a ressalva de que os números dependem do ensaio.

Faixa	Exemplo de limiar	Leitura	Próximo passo
Alta	Acima de 450 nmol/L (16,3 µg/dL) (Higham, 2018)	Deficiência improvável	Seguir o rastreio
Intermediária	Entre os limiares do ensaio	Indeterminada	Teste de estímulo com ACTH
Baixa	Abaixo de 200 nmol/L (7,2 µg/dL) às 9 h (Higham, 2018)	Deficiência provável	ACTH, tratar e chamar a endocrinologia
Qualquer, paciente grave	Sem esperar o resultado	Tratar como deficiente	Colher e tratar na mesma hora

O papel do ACTH

O ACTH ajuda a localizar a lesão. Cortisol baixo com ACTH alto sugere forma primária; cortisol baixo com ACTH baixo ou inapropriadamente normal sugere forma secundária (Brahmer, 2018). A diretriz recomenda teste de estímulo com ACTH sintético quando os resultados são indeterminados (Brahmer, 2018).

O ACTH dentro da faixa normal engana. Num estudo, 14 em cada 100 pacientes com insuficiência adrenal por imunoterapia tinham ACTH preservado, e todos os que fizeram teste de estímulo mostraram reserva adrenal reduzida (Ishibashi, 2025). Um ACTH normal com cortisol baixo deve ser lido como inapropriado.

A imagem da hipófise

A ressonância da hipófise é obrigatória diante de sintomas suspeitos e continua sendo o exame de imagem de primeira escolha na hipofisite (Di Stasi, 2025). Num estudo com 66 pacientes com deficiência hipofisária, a ressonância inicial mostrou aumento da glândula em 25 em cada 100 e sela vazia em 8,3 em cada 100 (Angelousi, 2026).

A diretriz europeia lembra que uma ressonância normal não afasta hipofisite (Husebye, 2022). A imagem ajuda a confirmar e a excluir outras causas, como metástase, mas o diagnóstico é bioquímico. O texto sobre o que a adrenal pode produzir revisa a fisiologia hormonal da glândula.

Armadilhas na interpretação

Várias situações comuns na oncologia distorcem o cortisol e o ACTH. Reconhecê-las evita tanto o diagnóstico perdido quanto o tratamento desnecessário:

• coleta fora do horário da manhã, que torna o valor ininterpretável;
• uso de glicocorticoide como antiemético, para edema ou para tratar outro evento imunomediado, que suprime o eixo;
• uso de opioides, que também suprimem o ACTH (Husebye, 2022);
• ACTH dentro da faixa normal com cortisol baixo, que continua sendo uma deficiência;
• limiares de um ensaio aplicados a outro;
• início de levotiroxina antes de avaliar o cortisol.

Corticoide em uso

O glicocorticoide externo muda tudo. A diretriz europeia pede atenção a qualquer corticoide recente ou atual na hora de ler o cortisol (Husebye, 2022). Alguns corticoides aparecem no exame e elevam o valor medido; outros, como a dexametasona, suprimem o eixo e passam despercebidos pela maioria dos ensaios (Brahmer, 2018).

A orientação britânica considera crucial obter uma boa história de uso recente de glicocorticoides para interpretar o resultado (Higham, 2018). Vale perguntar também por vias menos lembradas, como a inalatória, a tópica e as injeções articulares. Quem recebeu corticoide para tratar outro evento imunomediado pode ter supressão do eixo que se soma à lesão da hipófise.

Tireoide e adrenal juntas

Quando a imunoterapia atinge mais de uma glândula, a ordem do tratamento importa. A diretriz europeia recomenda excluir insuficiência adrenal antes de iniciar levotiroxina, porque a levotiroxina pode precipitar uma crise adrenal em quem tem insuficiência não tratada (Husebye, 2022). Um TSH baixo ou normal com T4 livre baixo sugere lesão hipofisária e pede cortisol (Husebye, 2022).

A crise adrenal e o que não pode esperar

A crise adrenal é a complicação mais grave. A estimativa é de 8 crises por 100 pacientes-ano entre pessoas com insuficiência adrenal, e as infecções são o principal fator desencadeante (Dineen, 2019). Cirurgia, trauma, esquecimento do remédio, atividade física intensa e estresse psicológico também podem precipitar o quadro (Dineen, 2019).

O quadro clínico da crise é amplo. A revisão descreve hipotensão e hipovolemia como os achados predominantes, sobretudo na forma primária, mas lembra que os pacientes muitas vezes chegam com sintomas inespecíficos, como falta de apetite, náuseas, vômitos, dor abdominal, fadiga, letargia, febre ou alteração da consciência (Dineen, 2019). Nos exames, hiponatremia, hipoglicemia, hipercalcemia, anemia e insuficiência renal aguda podem aparecer, e a hipercalemia sugere forma primária (Dineen, 2019).

No paciente grave, o raciocínio se inverte. A orientação britânica recomenda que todo paciente em imunoterapia que chega gravemente doente seja tratado como se tivesse deficiência de cortisol até prova em contrário (Higham, 2018). O cortisol e o ACTH devem ser colhidos antes do glicocorticoide, mas a coleta não pode atrasar o tratamento.

A diretriz americana sugere que, quando o diagnóstico ainda não está claro e um teste de estímulo será necessário depois, a escolha do glicocorticoide da urgência leve isso em conta, já que a dexametasona não é medida pela maioria dos ensaios (Brahmer, 2018). A decisão deve ser compartilhada com a endocrinologia.

O quadro da crise pode ser confundido com sepse, desidratação ou progressão da doença. Hipotensão que responde mal ao volume, vômitos, dor abdominal, confusão e hiponatremia formam um padrão que deve lembrar a adrenal. O texto sobre perfusão além da pressão ajuda a avaliar o paciente instável.

Prevenção

A prevenção se apoia na educação do paciente (Dineen, 2019). Quem tem insuficiência adrenal deve saber como ajustar o glicocorticoide em dias de doença, quando procurar atendimento e carregar um cartão de alerta de dependência de corticoide (Dineen, 2019). A diretriz europeia reforça o cartão de emergência para todos os pacientes em reposição (Husebye, 2022).

A equipe oncológica tem um papel importante nessa etapa. O paciente passa mais tempo com a oncologia do que com a endocrinologia, e é na sala de infusão que muitas dúvidas aparecem. Garantir que ele saiba o que fazer em caso de febre, vômitos ou cirurgia reduz o risco de crise. O texto sobre os riscos da imunoterapia antes da cirurgia mostra outro momento em que essa informação conta.

Voltando ao paciente da abertura

O homem com melanoma tem fadiga, perda de apetite, tontura postural e sódio baixo, e o cortisol foi colhido à tarde. O primeiro passo é repetir o cortisol com ACTH pela manhã, antes de qualquer glicocorticoide, e perguntar sobre corticoides e opioides recentes. Se ele estiver instável, o tratamento vem primeiro, com coleta prévia.

Se o cortisol matinal vier baixo e o ACTH baixo ou normal, a hipótese é deficiência secundária, provavelmente hipofisite ou deficiência isolada de ACTH. A ressonância ajuda a completar a avaliação, mas um resultado normal não muda a conduta. Se o sódio corrigir e a disposição voltar depois da reposição, a hipótese ganha força clínica, além da bioquímica. A endocrinologia entra no seguimento, e o paciente sai com orientação para dias de doença e um cartão de alerta.

O seguimento não termina com o diagnóstico. A diretriz europeia descreve a recuperação da produção de ACTH depois da hipofisite por imunoterapia como muito rara, o que faz da reposição, na maioria das vezes, um tratamento permanente (Husebye, 2022). Por isso a equipe deve explicar ao paciente que a reposição continua mesmo depois do fim da imunoterapia. A suspensão do tratamento oncológico também não encerra o risco de novos casos, já que parte dos diagnósticos aparece meses depois da última infusão (Wang, 2024). Quem completou a imunoterapia e volta com fadiga, perda de apetite ou sódio baixo merece a mesma pergunta sobre o cortisol. Nas consultas de retorno, rever o cartão de alerta e as orientações para dias de doença mantém a prevenção viva (Dineen, 2019).

Como o NEXO ajuda a treinar esse raciocínio

No NEXO, o caso do dia é fictício, com apresentação clínica real e até seis pistas progressivas, e você propõe o diagnóstico buscando o código na CID-10.

Os limites de uso do jogo estão descritos na página de economia do NEXO. Se você pesquisa ensino de raciocínio clínico, a página para pesquisadores explica como entrar em contato. Profissionais que escrevem ou revisam casos encontram informações em curadoria e em criadores, e instituições podem conhecer a proposta na página para parcerias. Treinar o diagnóstico diferencial com pistas e buscar o código certo na CID-10 completam esse treino. A leitura sobre febre e outros efeitos na terapia do melanoma amplia o contexto.

Perguntas frequentes

Quando pedir cortisol em quem recebe imunoterapia?

A diretriz europeia recomenda cortisol pela manhã, com TSH, T4 livre, glicose e eletrólitos, antes de cada ciclo ou a cada 4 a 6 semanas (Husebye, 2022).

Por que o horário da coleta importa?

O cortisol cai ao longo do dia. Num estudo, 60 em cada 100 dosagens foram colhidas fora da janela da manhã e não puderam ser interpretadas (Druce, 2022).

Um ACTH normal afasta a insuficiência adrenal?

Afasta pouco. Em 14 em cada 100 pacientes com insuficiência adrenal por imunoterapia, o ACTH estava na faixa normal (Ishibashi, 2025).

A ressonância normal exclui hipofisite?

Exclui pouco. Na revisão de 123 pacientes com deficiência isolada de ACTH, 88 tinham ressonância normal (Wang, 2024).

A insuficiência adrenal pode surgir depois do fim do tratamento?

Pode. Onze pacientes desenvolveram deficiência isolada de ACTH de 1 a 11 meses depois de terminar a imunoterapia (Wang, 2024).

O que fazer com o paciente grave?

Tratar como deficiente de cortisol até prova em contrário, colhendo cortisol e ACTH antes do glicocorticoide sem atrasar o tratamento (Higham, 2018).

Take-home messages

• Os inibidores de checkpoint podem causar insuficiência adrenal secundária ou primária, com sintomas que se confundem com os do câncer.
• O cortisol deve ser colhido pela manhã, e um valor colhido à tarde raramente orienta a conduta.
• Corticoides e opioides suprimem o eixo e precisam entrar na leitura do exame.
• Um ACTH normal e uma ressonância normal ficam longe de afastar o diagnóstico.
• A combinação de anti-PD-1 com anti-CTLA-4 é o cenário de maior risco.
• No paciente grave, o glicocorticoide vem antes da confirmação, com coleta prévia.

Quer treinar o raciocínio diante de cansaço e sódio baixo? Jogue o caso do dia no NEXO.

Referências

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