Pembrolizumabe adjuvante no câncer de rim: KEYNOTE-564

Um professor de 52 anos fez nefrectomia radical por um tumor de rim de 9 centímetros. O laudo descreve carcinoma de células claras, estádio pT3a, grau nuclear 3, sem linfonodos comprometidos e com margens livres. A tomografia depois da cirurgia não mostra doença. A equipe propõe pembrolizumabe por um ano para reduzir o risco de recaída. Ele pergunta se vale a pena receber um ano de imunoterapia quando o tumor já foi retirado, e o que pode acontecer com o corpo dele nesse período. A cena é fictícia e foi escrita para ensino.

Este texto usa o quadro como cenário de raciocínio clínico para estudantes e profissionais de saúde. O tema é o pembrolizumabe adjuvante no câncer de rim a partir do estudo KEYNOTE-564, e a pergunta que o Dr. Alexei propôs para a série: quais pacientes têm risco suficiente para justificar tratamento adjuvante e exposição à toxicidade imunomediada? O texto não substitui a diretriz do seu país nem o protocolo do seu serviço. Se você joga o caso do dia no NEXO, vai reconhecer o desafio: decidir quando tratar alguém que, depois da cirurgia, não tem doença visível.

Principais pontos

• O KEYNOTE-564 comparou pembrolizumabe por até um ano com placebo depois da nefrectomia, em 994 pacientes com risco intermediário-alto ou alto de recaída.
• O pembrolizumabe prolongou a sobrevida livre de doença, com razão de risco de 0,68.
• O estudo também mostrou ganho de sobrevida global, com razão de risco de 0,62 e sobrevida em 48 meses de cerca de 91 contra 86 de cada 100.
• Eventos adversos graves ocorreram em cerca de 20 de cada 100 pacientes, e cerca de 21 de cada 100 interromperam o tratamento por efeito adverso.
• Os critérios do estudo agrupam pacientes com riscos muito diferentes, e a seleção exige olhar além do estádio.
• Alguns efeitos imunomediados, como o hipotireoidismo, a insuficiência adrenal e o diabetes tipo 1, podem exigir reposição hormonal ou insulina.

Por que este é um cenário de raciocínio

O tratamento adjuvante é dado a quem não tem doença visível depois da cirurgia. A lógica é eliminar células que possam ter ficado no corpo e que, sem tratamento, dariam origem a uma recaída. O problema é que nem todo paciente tem essas células. Parte dos operados nunca teria recaída, e esses pacientes recebem o tratamento e seus efeitos sem nenhum benefício possível.

No câncer de rim, essa questão ficou sem resposta por muito tempo. Uma revisão de 2020 lembrava que os estudos com quimioterapia, radioterapia, citocinas, hormônios, vacinas e inibidores de tirosina quinase tinham dado resultados decepcionantes ou conflitantes, e que não havia terapia adjuvante de uso rotineiro capaz de melhorar os desfechos com segurança (Tacconi e colaboradores, 2020). O KEYNOTE-564 mudou esse quadro. O post sobre tomada de decisão clínica ajuda a pensar em escolhas com benefício para poucos e risco para todos.

A pergunta tem duas metades

A pergunta do Dr. Alexei junta duas avaliações. A primeira é o risco de recaída, que define quanto benefício é possível. A segunda é o risco de toxicidade, que vale para todos os tratados. O raciocínio clínico consiste em colocar as duas na mesma balança, paciente por paciente. O post sobre probabilidade pré-teste trabalha a ideia de que o mesmo efeito relativo produz ganhos absolutos diferentes conforme o risco de base.

O risco de recaída depois da nefrectomia

Uma revisão sobre fatores prognósticos estima que cerca de 20 de cada 100 pacientes com câncer de rim já chegam com metástases, e que mais de 30 de cada 100 dos que têm doença localizada desenvolvem metástases depois da retirada completa do tumor (Mattila e colaboradores, 2022). A maioria das recaídas ocorre nos primeiros cinco anos, mas até 10 de cada 100 aparecem depois disso.

A mesma revisão destaca que fatores anatomopatológicos simples, como tamanho do tumor, grau, invasão vascular e extensão além do rim, continuam sendo bons preditores do risco de recaída (Mattila e colaboradores, 2022). Esses fatores foram combinados em modelos prognósticos, como o UISS, o SSIGN e o escore de Leibovich, usados em diferentes centros para estimar o risco individual.

Fatores que pesam no risco

• Tamanho e extensão local do tumor, que definem o estádio T.
• Comprometimento de linfonodos regionais.
• Grau nuclear, sobretudo o grau 4.
• Diferenciação sarcomatoide.
• Necrose tumoral e invasão vascular.
• Metástase ressecada por completo, quando houver.

O desenho do KEYNOTE-564

A bula americana do Keytruda descreve o KEYNOTE-564 como um estudo multicêntrico, randomizado, duplo-cego e controlado por placebo, com 994 pacientes que tinham risco intermediário-alto ou alto de recaída, ou doença metastática ressecada sem evidência de doença (bula do Keytruda). Os pacientes precisavam ter feito nefrectomia parcial ou radical com margens negativas pelo menos 4 semanas antes da triagem.

As categorias de risco do estudo

• Risco intermediário-alto: tumor pT2 com grau 4, ou pT3 de qualquer grau, sem linfonodos e sem metástases.
• Risco alto: tumor pT4 de qualquer grau, ou qualquer pT com linfonodos comprometidos, sem metástases.
• Doença metastática ressecada: retirada completa do tumor primário e das metástases.

Segundo a bula, cerca de 86 de cada 100 pacientes estavam na categoria intermediária-alta, 8 de cada 100 na alta e 6 de cada 100 tinham metástase ressecada. A idade mediana foi de 60 anos, e cerca de 11 de cada 100 tinham componente sarcomatoide. Foram excluídos pacientes com doença autoimune ativa ou condição que exigisse imunossupressão (bula do Keytruda).

A dose

No estudo, os pacientes receberam pembrolizumabe 200 mg pela veia a cada 3 semanas ou placebo por até um ano, até recaída ou toxicidade inaceitável. A bula americana indica, para o tratamento adjuvante do câncer de rim, 200 mg a cada 3 semanas ou 400 mg a cada 6 semanas como agente único (bula do Keytruda). A análise de qualidade de vida do estudo descreve o mesmo esquema como até 17 ciclos (Choueiri e colaboradores, 2024).

O que o KEYNOTE-564 mostrou

O desfecho principal foi a sobrevida livre de doença avaliada pelo investigador, definida como o tempo até recaída, metástase ou morte. A sobrevida global foi um desfecho adicional. A bula americana registra melhora com significância estatística nos dois desfechos, em análises interinas planejadas (bula do Keytruda).

Resultado	Pembrolizumabe	Placebo
Pacientes randomizados	496	498
Recaída, metástase ou morte	Cerca de 22 de cada 100	Cerca de 30 de cada 100
Livres de doença em 24 meses	Cerca de 77 de cada 100	Cerca de 68 de cada 100
Razão de risco para sobrevida livre de doença	0,68, com intervalo de confiança de 0,53 a 0,87
Mortes	Cerca de 11 de cada 100	Cerca de 17 de cada 100
Vivos em 48 meses	Cerca de 91 de cada 100	Cerca de 86 de cada 100
Razão de risco para sobrevida global	0,62, com intervalo de confiança de 0,44 a 0,87

Fonte dos números da tabela: bula do Keytruda.

Por que o ganho de sobrevida global importa

No tratamento adjuvante, o ganho em tempo sem doença nem sempre se traduz em mais anos de vida, porque os pacientes que recaem podem ser tratados depois com medicamentos eficazes. Por isso, a demonstração de sobrevida global no KEYNOTE-564 é o ponto central do estudo. Uma revisão de 2023, escrita antes desse resultado, ainda registrava que os dados disponíveis não mostravam melhora de sobrevida global com imunoterapia adjuvante, apenas uma tendência favorável ao pembrolizumabe (Cosso e colaboradores, 2023). A leitura da evidência precisa considerar a data de cada fonte.

Em números absolutos, a diferença de sobrevida em 48 meses foi de cerca de 5 pessoas em cada 100 tratadas. É um benefício que deve ser apresentado com o número absoluto, ao lado da razão de risco, para que o paciente entenda o tamanho do ganho. O post sobre incerteza diagnóstica ajuda a comunicar números sem exagerar nem minimizar.

O subgrupo do leste asiático

Uma análise posterior dos 126 participantes do Japão, da Coreia do Sul e de Taiwan, com seguimento mediano de 62,1 meses, encontrou razão de risco de 0,70 para a sobrevida livre de doença e de 0,47 para a sobrevida global, com intervalos de confiança largos que cruzavam 1 (Park e colaboradores, 2026). Eventos adversos relacionados ao tratamento ocorreram em cerca de 71 de cada 100 pacientes com pembrolizumabe, com grau 3 ou 4 em cerca de 29 de cada 100. Subgrupos pequenos servem para verificar coerência, não para decidir sozinhos.

A toxicidade imunomediada

O pembrolizumabe bloqueia o receptor PD-1 e libera a resposta imune. A bula americana explica que esse mecanismo pode quebrar a tolerância periférica e causar reações imunomediadas graves ou fatais em qualquer órgão, durante o tratamento ou depois da suspensão (bula do Keytruda). A bula pede dosar enzimas do fígado, creatinina e função da tireoide antes do início e periodicamente.

No KEYNOTE-564, a exposição mediana ao pembrolizumabe foi de 11,1 meses. Eventos adversos graves ocorreram em cerca de 20 de cada 100 pacientes, entre eles lesão renal aguda, insuficiência adrenal, pneumonia, colite e cetoacidose diabética, cada um em cerca de 1 de cada 100. Cerca de 21 de cada 100 interromperam o tratamento por efeito adverso, e houve uma morte por pneumonia (bula do Keytruda).

Os efeitos mais frequentes

Segundo a tabela da bula, as diferenças em relação ao placebo apareceram sobretudo em fadiga, cerca de 40 contra 31 de cada 100, erupção na pele, 30 contra 15, coceira, 23 contra 13, e diarreia, 27 contra 23 (bula do Keytruda). O hipotireoidismo ocorreu em cerca de 21 de cada 100 pacientes com pembrolizumabe, contra menos de 4 de cada 100 com placebo, e o hipertireoidismo em cerca de 12 de cada 100.

Efeitos que exigem tratamento contínuo

Alguns efeitos imunomediados atingem glândulas. A bula americana orienta iniciar reposição hormonal no hipotireoidismo e na insuficiência adrenal, e descreve o diabetes tipo 1, que pode se apresentar com cetoacidose e exige insulina (bula do Keytruda). Para quem não teria recaída, esses efeitos são custo sem benefício. Esse é o núcleo da segunda metade da pergunta do Dr. Alexei.

Também há efeitos raros e pouco conhecidos. Um relato descreve um homem de 37 anos com fraturas patológicas do úmero durante o pembrolizumabe adjuvante depois de nefrectomia, e os autores lembram que os efeitos dos inibidores de checkpoint sobre o esqueleto ainda são pouco compreendidos (Kang e colaboradores, 2024).

E a qualidade de vida?

A análise de resultados relatados pelos pacientes do KEYNOTE-564 não encontrou diferença clinicamente importante entre pembrolizumabe e placebo na semana 52 em saúde global, função física e sintomas ligados ao câncer de rim (Choueiri e colaboradores, 2024). A maioria dos pacientes manteve ou melhorou seus escores, embora a proporção tenha sido um pouco menor com pembrolizumabe. Um estudo qualitativo com participantes de outro ensaio de imunoterapia adjuvante mostrou que muitos davam mais importância à duração e à cronicidade dos efeitos imunomediados do que à sua gravidade (Merrick e colaboradores, 2026).

Quem tem risco suficiente

Aqui está o centro da pergunta. Os critérios do KEYNOTE-564 definem quem pode receber o tratamento, mas não garantem que todos os elegíveis tenham o mesmo risco. Uma análise publicada depois do estudo mostrou que, pelo escore de Leibovich, a sobrevida livre de metástase estimada em 5 anos entre os elegíveis pode variar de cerca de 12 a 95 de cada 100, e pelo modelo do estudo ASSURE, a sobrevida livre de doença varia de 8 a 79 de cada 100 (Marchioni e colaboradores, 2022).

Na série de 681 pacientes analisada por esses autores, cerca de 26 de cada 100 seriam elegíveis pelos critérios do KEYNOTE-564, e a maioria deles tinha estádio pT3a sem linfonodos (Marchioni e colaboradores, 2022). Esses pacientes ficam na categoria intermediária-alta, mas seu risco de recaída varia bastante. Os autores argumentam que, quanto maior o risco de recaída, melhor a relação entre custo e benefício do pembrolizumabe adjuvante.

Como aplicar ao professor da cena

O professor tem tumor pT3a, grau 3, sem linfonodos. Ele preenche os critérios do estudo na categoria intermediária-alta, mas o risco individual depende de outros fatores, como necrose, invasão vascular e o tamanho exato do tumor. Um modelo prognóstico ajuda a estimar esse risco e a apresentar o benefício absoluto de forma honesta. Se o risco estimado for baixo, o ganho possível é pequeno diante de um ano de exposição à toxicidade.

Perfis que pesam a favor e contra

• A favor: linfonodos comprometidos, tumor pT4, grau 4 ou componente sarcomatoide.
• A favor: metástase ressecada por completo, a categoria de maior risco do estudo.
• Contra: doença autoimune ativa ou necessidade de imunossupressão, critérios de exclusão do estudo.
• Contra: risco estimado de recaída baixo dentro da categoria intermediária-alta.
• Contra: forte preferência por evitar efeitos que podem exigir tratamento contínuo.
• Considerar: histologia diferente de células claras, pouco representada no estudo.

O que outros estudos ensinam

O resultado do KEYNOTE-564 não foi repetido por outros inibidores de checkpoint. No CheckMate 914, nivolumabe por cerca de 24 semanas não melhorou a sobrevida livre de doença em comparação com placebo, com razão de risco de 0,87 e intervalo de confiança que cruzava 1 (Motzer e colaboradores, 2025). A primeira parte do mesmo estudo, com nivolumabe e ipilimumabe, também não mostrou benefício.

Esse contraste é uma lição de raciocínio. Medicamentos da mesma classe, em populações parecidas, deram resultados diferentes. As explicações possíveis incluem a duração do tratamento, a população incluída e a forma de avaliar a recaída, mas nenhuma delas foi provada. O que se pode afirmar é que o benefício demonstrado vale para o pembrolizumabe no esquema e na população do KEYNOTE-564. O post sobre heurísticas no raciocínio clínico ajuda a evitar generalizações por classe de medicamento.

Os dados da prática

No estudo ARON-1, que reuniu 311 pacientes tratados com pembrolizumabe adjuvante em 40 hospitais de 12 países, a sobrevida global em 2 anos foi de cerca de 95 de cada 100 e a sobrevida livre de doença de cerca de 69 de cada 100, com seguimento mediano de 15,4 meses (Kopp e colaboradores, 2025). A recaída ocorreu em cerca de 20 de cada 100, principalmente nos pulmões e nos ossos.

Uma série japonesa de um único centro mostra como a decisão acontece no consultório. Dos 21 pacientes elegíveis operados depois da aprovação do medicamento no Japão, 16 receberam pembrolizumabe e 5 não, por preferência do paciente, função renal, idade com demência ou prioridade de tratar outro câncer (Furubayashi e colaboradores, 2026). Entre os tratados, a duração mediana foi de 7,3 meses, e eventos de grau 3 ou maior ocorreram em 5 pacientes.

Como conduzir a conversa

O professor da cena fez duas perguntas. A resposta honesta para a primeira é que o pembrolizumabe adjuvante, no estudo, reduziu recaídas e aumentou a sobrevida, mas o ganho absoluto depende do risco individual dele, que deve ser estimado com os dados do laudo. A resposta para a segunda é que muitos efeitos são leves, mas cerca de 20 de cada 100 pacientes tiveram eventos graves, e alguns efeitos, como o hipotireoidismo e a insuficiência adrenal, exigem reposição hormonal.

Com essas informações, a decisão passa a depender de valores. Algumas pessoas aceitam um ano de tratamento e o risco de efeitos que exigem tratamento contínuo para reduzir a chance de recaída. Outras preferem acompanhamento com exames, sabendo que a recaída, se ocorrer, tem tratamento. Os dois caminhos são razoáveis quando o risco de recaída é intermediário, e a escolha deve ser registrada como decisão compartilhada.

Erros de raciocínio comuns

• Tratar todos os elegíveis como se tivessem o mesmo risco de recaída.
• Apresentar só a razão de risco, sem o benefício absoluto.
• Estender o resultado do pembrolizumabe a outros inibidores de checkpoint.
• Omitir que alguns efeitos imunomediados exigem reposição hormonal ou insulina.
• Indicar o tratamento a quem tem doença autoimune ativa sem discutir a exclusão no estudo.
• Esquecer de dosar função da tireoide, fígado e rim antes e durante o tratamento.

Como o NEXO ajuda a treinar esse raciocínio

No NEXO, o caso do dia é fictício, com apresentação clínica real e até seis pistas progressivas, e você propõe o diagnóstico buscando o código na CID-10. O tratamento adjuvante é um bom exercício porque obriga a estimar um risco invisível e a pesar um benefício que só alguns terão. O post sobre diagnóstico diferencial lembra como cada pista do laudo muda a estimativa.

Três exercícios com casos

Mude o laudo. Diga como sua recomendação muda se o tumor tiver linfonodos comprometidos.

Mude a história. Diga o que você faria se o paciente tivesse artrite reumatoide em uso de imunossupressor.

Mude a preferência. Diga como você registraria a decisão de um paciente que prefere apenas acompanhamento.

Os limites de uso do jogo estão descritos na página de economia do NEXO. Se você pesquisa ensino de raciocínio clínico, a página para pesquisadores explica como entrar em contato. Profissionais que escrevem ou revisam casos encontram informações em curadoria e em criadores, e instituições podem conhecer a proposta na página para parcerias.

Perguntas frequentes

O pembrolizumabe adjuvante aumenta a sobrevida?

Sim. No KEYNOTE-564, a razão de risco para sobrevida global foi de 0,62, e a sobrevida em 48 meses foi de cerca de 91 contra 86 de cada 100 com placebo (bula do Keytruda).

Por quanto tempo o tratamento é feito?

Por até um ano, com 200 mg a cada 3 semanas ou 400 mg a cada 6 semanas, segundo a bula americana.

Todo paciente operado de câncer de rim deve receber?

Não. O estudo incluiu apenas pacientes com risco intermediário-alto, alto ou metástase ressecada, e mesmo entre eles o risco varia bastante.

Os efeitos adversos passam depois que o tratamento termina?

Nem sempre. Alguns, como o hipotireoidismo e a insuficiência adrenal, exigem reposição hormonal, e a bula alerta que efeitos imunomediados também podem surgir depois da suspensão (bula do Keytruda).

Outro inibidor de checkpoint serve no lugar?

O nivolumabe não mostrou benefício no CheckMate 914 (Motzer e colaboradores, 2025). O benefício demonstrado vale para o pembrolizumabe.

A qualidade de vida piora durante o tratamento?

A análise do estudo não encontrou diferença clinicamente importante na semana 52 (Choueiri e colaboradores, 2024), mas cada paciente vive os efeitos de um jeito.

Checklist final

• Confirmei que o paciente se encaixa nos critérios de risco do KEYNOTE-564.
• Estimei o risco individual de recaída com um modelo prognóstico e os dados do laudo.
• Apresentei o benefício em sobrevida livre de doença e em sobrevida global, com números absolutos.
• Expliquei os efeitos imunomediados, incluindo os que exigem reposição hormonal ou insulina.
• Verifiquei doença autoimune e uso de imunossupressores.
• Dosei função da tireoide, fígado e rim antes do início.
• Combinei como o paciente deve avisar sobre sintomas novos durante e depois do tratamento.
• Registrei a decisão como compartilhada.

Quer praticar o raciocínio com pistas progressivas? Jogue o caso do dia.

Referências

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7. Mattila KE, Vainio P, Jaakkola PM. Prognostic Factors for Localized Clear Cell Renal Cell Carcinoma and Their Application in Adjuvant Therapy. Cancers (Basel). 2022. PMID 35008402.
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12. Tacconi EMC, Tuthill M, Protheroe A. Review of Adjuvant Therapies in Renal Cell Carcinoma: Evidence to Date. Onco Targets Ther. 2020. PMID 33299326.