Trasplante autólogo en mieloma: IFM 2009 y DETERMINATION

Una enfermera de 54 años recibió el diagnóstico de mieloma múltiple después de meses con dolor de espalda y anemia. Hizo cuatro ciclos de tratamiento de inducción con lenalidomida, bortezomib y dexametasona y alcanzó una respuesta parcial muy buena. Ahora el equipo propone recolectar células madre de la sangre y hacer quimioterapia en dosis alta con trasplante autólogo. Ella pregunta por qué pasar por eso si ya está respondiendo, y si el trasplante va a curarla. La escena es ficticia y fue escrita para enseñanza.

Este texto usa el cuadro como escenario de razonamiento clínico para estudiantes y profesionales de la salud. El tema es el trasplante autólogo temprano en el mieloma múltiple a partir de los estudios IFM 2009 y DETERMINATION, y la pregunta que el Dr. Alexei propuso para la serie: quién es candidato al trasplante y cómo discutir su realización temprana, las toxicidades y el mantenimiento. El texto no sustituye la guía de su país ni el protocolo de su servicio. Si usted juega el caso del día en NEXO, va a reconocer el desafío: decidir cuándo un tratamiento más intenso compensa.

Puntos principales

• Los estudios IFM 2009 y DETERMINATION compararon el mismo tratamiento de inducción con o sin melfalán en dosis alta y trasplante autólogo temprano.
• En los dos, el trasplante temprano prolongó la supervivencia libre de progresión.
• En ninguno de los dos hubo ganancia demostrada de supervivencia global.
• El trasplante aumentó la toxicidad aguda, principalmente neutropenia, infecciones y efectos gastrointestinales.
• El mantenimiento con lenalidomida después del trasplante prolongó el tiempo hasta la progresión y, en el CALGB 100104, también la supervivencia.
• El trasplante autólogo no establece cura rutinaria en el mieloma, y la conversación debe dejar eso claro.

Por qué este es un escenario de razonamiento

El mieloma múltiple es un cáncer de las células plasmáticas de la médula ósea. El estudio Global Burden of Disease estimó que cerca de 138 mil personas recibieron ese diagnóstico en el mundo en 2016, y registró que el trasplante de células madre es rutinario en países de ingresos altos, pero falta en partes de África y de Oriente Medio (Cowan y colaboradores, 2018). El acceso, por lo tanto, también entra en la decisión.

El trasplante autólogo es parte del tratamiento estándar del paciente elegible desde hace más de 30 años, según una revisión sobre el tema (Al Hamed y colaboradores, 2019). Con la llegada de combinaciones de inducción muy eficaces, surgió una pregunta legítima: si la inducción sola ya produce respuestas profundas, todavía vale hacer el trasplante desde el inicio, o puede quedar para la recaída? El post sobre toma de decisiones clínicas ayuda a pensar en ese tipo de elección.

Desenlaces diferentes, conversaciones diferentes

Los estudios que responden a esa pregunta muestran ganancia en un desenlace, el tiempo sin progresión, y ausencia de ganancia demostrada en otro, la supervivencia global. Ese patrón exige razonamiento cuidadoso y una conversación honesta con el paciente. El post sobre incertidumbre diagnóstica trabaja cómo decidir cuando la evidencia no apunta a una respuesta única.

Qué es el trasplante autólogo en el mieloma

En el trasplante autólogo, el paciente es el propio donante. Después de la inducción, las células madre se movilizan a la sangre con factores de crecimiento, a veces con quimioterapia o plerixafor, se recolectan por aféresis y se congelan. Luego, el paciente recibe melfalán en dosis alta, que destruye células del mieloma y también la médula normal. Las células congeladas se devuelven entonces por la vena para reconstruir la médula.

El trasplante, en este caso, es una forma de permitir una dosis de quimioterapia que la médula no soportaría por sí sola. No hay efecto del injerto contra el tumor, como en el trasplante alogénico. El post sobre diagnóstico diferencial recuerda la importancia de nombrar correctamente cada intervención antes de discutir sus efectos.

Las etapas, en orden

• Inducción con una combinación de medicamentos, en general por algunos meses.
• Movilización y recolección de las células madre de la sangre por aféresis.
• Congelación y almacenamiento de las células.
• Melfalán en dosis alta, seguido de la infusión de las células algunos días después.
• Recuperación de la médula, con soporte y prevención de infecciones.
• Consolidación y mantenimiento, según el protocolo.

En DETERMINATION, los pacientes del grupo con trasplante retomaban el esquema de consolidación después de la recuperación, alrededor del día 60 tras el procedimiento (Richardson y colaboradores, 2022). Explicar esta secuencia ayuda al paciente a entender por qué todo el proceso lleva meses, y no solo los días de hospitalización.

La recolección de células

Algunas combinaciones de inducción pueden dificultar la recolección. En el estudio CASSIOPEIA, por ejemplo, se usó plerixafor en cerca de 22 de cada 100 pacientes movilizados en el grupo con daratumumab, frente a cerca de 8 de cada 100 en el grupo sin daratumumab (Hulin y colaboradores, 2021). Planificar la recolección forma parte de la estrategia, incluso cuando el trasplante no se hará de inmediato.

Quién es candidato

La respuesta a la primera parte de la pregunta del Dr. Alexei comienza por los criterios de los estudios. DETERMINATION incluyó adultos de 18 a 65 años con mieloma sintomático recién diagnosticado y estado funcional de 0 a 2, y excluyó a quienes tenían función hematológica, hepática, renal o cardíaca inadecuada, además de amiloidosis primaria o afectación del sistema nervioso central (Richardson y colaboradores, 2022). IFM 2009 incluyó pacientes de hasta 65 años con aclaramiento de creatinina de al menos 50 mL por minuto y funciones cardíaca y pulmonar normales (Attal y colaboradores, 2017).

En la práctica, la elegibilidad se evalúa caso por caso, y no solo por la edad. Una revisión sobre el trasplante autólogo recuerda que la insuficiencia renal, por sí sola, no contraindica el procedimiento, pero aumenta la toxicidad y suele llevar a dosis menores de melfalán (Al Hamed y colaboradores, 2019). Los pacientes mayores y en buena forma física también pueden ser candidatos, aunque con menos datos aleatorizados.

Qué evaluar antes de indicarlo

• Edad biológica, estado funcional y fragilidad, además de la edad cronológica.
• Función cardíaca y pulmonar.
• Función renal, que influye en la dosis de melfalán.
• Función hepática y reserva de la médula.
• Infecciones activas y comorbilidades.
• Red de apoyo, acceso a un centro de trasplante y preferencia del paciente.

Fragilidad y edad

Como el mieloma afecta sobre todo a personas mayores, la evaluación de fragilidad ganó espacio. Una revisión sistemática de 43 estudios clínicos en mieloma encontró gran variación en la proporción de pacientes considerados frágiles, de cerca de 17 a 74 de cada 100 participantes, y registró que los pacientes frágiles tuvieron, en general, desenlaces peores que los pacientes en buena forma (Mian y colaboradores, 2023). Herramientas como el índice de fragilidad del grupo internacional de trabajo en mieloma ayudan a separar la edad cronológica de la reserva funcional.

La dosis de melfalán

Los dos estudios usaron melfalán 200 mg por metro cuadrado (Richardson y colaboradores, 2022). La dosis de 140 mg por metro cuadrado se usa mucho en pacientes mayores o con función renal reducida. Un análisis del registro europeo con casi 2000 trasplantes comparó las dos dosis y concluyó que el estado de remisión en el momento del trasplante puede favorecer una u otra dosis, sin interacción clara con la edad o la función renal (Auner y colaboradores, 2018).

IFM 2009 y DETERMINATION

Los dos estudios tenían un diseño parecido. Todos los pacientes recibieron lenalidomida, bortezomib y dexametasona, y después fueron sorteados para continuar solo con ese esquema o para hacer melfalán en dosis alta con trasplante autólogo, seguido de más ciclos del esquema. La gran diferencia estaba en el mantenimiento con lenalidomida: durante un año en IFM 2009 y hasta la progresión en DETERMINATION.

En IFM 2009, con 700 pacientes, la supervivencia libre de progresión mediana fue de 50 meses con trasplante y 36 meses sin él, con razón de riesgo de 0,65 (Attal y colaboradores, 2017). El trasplante también aumentó la respuesta completa y la enfermedad residual mínima negativa. En DETERMINATION, con 722 pacientes y seguimiento mediano de 76 meses, la mediana fue de 67,5 meses con trasplante y 46,2 meses sin él (Richardson y colaboradores, 2022).

Resultado	IFM 2009	DETERMINATION
Mantenimiento con lenalidomida	1 año	Hasta progresión
Supervivencia libre de progresión mediana, con trasplante	50 meses	67,5 meses
Supervivencia libre de progresión mediana, sin trasplante	36 meses	46,2 meses
Supervivencia global	Similar, cerca de 81 y 82 de cada 100 en 4 años	Similar, cerca de 81 y 79 de cada 100 en 5 años
Eventos graves relacionados con el tratamiento	Más con trasplante	Cerca de 94 contra 78 de cada 100

Fuentes de las cifras de la tabla: Attal y colaboradores, 2017 y Richardson y colaboradores, 2022.

Respuesta más profunda

Además del tiempo sin progresión, el trasplante aumentó la profundidad de la respuesta. En el IFM 2009, la respuesta completa fue de cerca de 59 de cada 100 con trasplante y 48 de cada 100 sin él, y la enfermedad residual mínima negativa fue de cerca de 79 contra 65 de cada 100 entre los evaluados (Attal y colaboradores, 2017). El beneficio en supervivencia libre de progresión apareció en todos los subgrupos analizados, incluidos los definidos por el estadiaje internacional y por el riesgo citogenético.

En el DETERMINATION, en cambio, la proporción de pacientes con respuesta parcial o mejor y con respuesta completa o mejor fue similar entre los grupos (Richardson y colaboradores, 2022). Esa diferencia entre los estudios recuerda que profundidad de respuesta y duración del control no son lo mismo, y que el mantenimiento continuo puede cambiar el panorama.

La pregunta de la supervivencia global

Este es el punto que más exige cuidado. En el IFM 2009, la supervivencia a cuatro años fue de cerca de 81 de cada 100 con trasplante y 82 de cada 100 sin él (Attal y colaboradores, 2017). En el DETERMINATION, la supervivencia a cinco años fue de cerca de 81 y 79 de cada 100, con razón de riesgo para muerte de 1,10 e intervalo de confianza amplio (Richardson y colaboradores, 2022). No hubo ganancia demostrada de supervivencia global en ninguno de los dos.

Una explicación posible es que muchos pacientes del grupo sin trasplante recibieron el trasplante después, en la recaída. En el DETERMINATION, 78 de los 279 pacientes del grupo sin trasplante que salieron del tratamiento del estudio se trasplantaron después (Richardson y colaboradores, 2022). Los estudios, por lo tanto, comparan más el momento del trasplante que hacer o no hacer el procedimiento.

Qué significa recaer temprano

La recaída temprana después del trasplante es una señal de mal pronóstico. Un estudio del grupo francés con 2474 pacientes definió recaída temprana como la que ocurre hasta 18 meses después del inicio del tratamiento, el equivalente a cerca de 12 meses después del trasplante, y encontró esa situación en 343 pacientes, con supervivencia peor independientemente del riesgo citogenético (Corre y colaboradores, 2020). Es un motivo más para no prometer resultados al paciente.

Las toxicidades

La respuesta a la segunda parte de la pregunta del Dr. Alexei incluye las toxicidades. En el IFM 2009, la neutropenia de grado 3 o 4 ocurrió en cerca de 92 de cada 100 pacientes con trasplante, contra 47 de cada 100 sin él, y los eventos gastrointestinales y las infecciones también fueron más frecuentes (Attal y colaboradores, 2017). En el DETERMINATION, los eventos de grado 3 o mayor relacionados con el tratamiento ocurrieron en cerca de 94 de cada 100 con trasplante, contra 78 de cada 100 sin él (Richardson y colaboradores, 2022).

Un dato del DETERMINATION merece atención. La leucemia mieloide aguda o el síndrome mielodisplásico ocurrieron en 10 pacientes del grupo con trasplante y en ninguno del grupo sin trasplante, aunque la incidencia de segundos cánceres invasivos en general fue similar (Richardson y colaboradores, 2022).

Qué dice el prospecto del melfalán

El prospecto estadounidense del melfalán inyectable describe náusea, vómito, diarrea, estomatitis, colitis y sangrado gastrointestinal en dosis altas, por encima de 100 mg por metro cuadrado, y señala la supresión de la médula como el principal efecto tóxico (prospecto del melfalán). Por eso el trasplante se hace en centros con estructura para soporte transfusional, antibióticos y aislamiento cuando es necesario.

Toxicidades que explicar

• Caída de las células de la sangre durante algunas semanas, con riesgo de infección y sangrado.
• Mucositis oral, náusea y diarrea.
• Fiebre durante la neutropenia, que exige tratamiento rápido.
• Cansancio prolongado en la recuperación.
• Riesgo pequeño de leucemia o mielodisplasia a largo plazo.
• Necesidad de nueva vacunación después del trasplante.

Sobre la vacunación, las directrices internacionales para receptores de trasplante de células madre recomiendan revacunar entre 6 y 24 meses después del trasplante, según la recuperación inmune (Tomblyn y colaboradores, 2009). Las mismas directrices recomiendan que familiares y contactos cercanos mantengan la vacunación al día.

El mantenimiento después del trasplante

El mantenimiento es parte inseparable de la estrategia. En el estudio CALGB 100104, 460 pacientes que respondieron al trasplante fueron asignados al azar a lenalidomida o placebo (Holstein y colaboradores, 2017). Con un seguimiento mediano de 91 meses, el tiempo hasta la progresión fue de 57,3 meses con lenalidomida y 28,9 meses con placebo, y la supervivencia global mediana fue de 113,8 frente a 84,1 meses.

El precio fue más neutropenia y más segundos cánceres. La neutropenia de grado 3 o 4 ocurrió en cerca de 50 de cada 100 pacientes con lenalidomida, frente a 16 de cada 100 con placebo (Holstein y colaboradores, 2017). La ficha técnica estadounidense indica lenalidomida 10 mg una vez al día, de forma continua en los días 1 a 28 de ciclos de 28 días, como mantenimiento después del trasplante, e incluye advertencias destacadas para toxicidad embriofetal, toxicidad hematológica y tromboembolismo venoso y arterial (ficha técnica de Revlimid).

Durante cuánto tiempo

El DETERMINATION mantuvo la lenalidomida hasta la progresión, y el IFM 2009 durante un año (Richardson y colaboradores, 2022). La diferencia de duración ayuda a explicar por qué las medianas de supervivencia libre de progresión fueron tan distintas entre los estudios. La duración ideal del mantenimiento sigue en discusión y debe decidirse con el paciente, sopesando control de la enfermedad, efectos adversos y calidad de vida.

Cómo conducir la conversación

La enfermera de la escena hizo dos preguntas: por qué hacer el trasplante si ya está respondiendo, y si la va a curar. La respuesta honesta a la primera es que el trasplante temprano, en los estudios, prolongó el tiempo sin progresión, pero no mostró aumento de la supervivencia global en comparación con reservar el trasplante para más adelante. La respuesta a la segunda es que el trasplante autólogo no establece la curación habitual en el mieloma, incluso cuando la respuesta es profunda.

Con estas dos informaciones, la decisión pasa a depender de valores. Algunas personas prefieren enfrentar la toxicidad ahora para tener más tiempo sin enfermedad y sin nuevas líneas de tratamiento. Otras prefieren aplazar, sabiendo que el trasplante puede hacerse en la recaída, siempre que las células se hayan recolectado y la salud lo permita. Los dos caminos son razonables, y la elección debe registrarse como decisión compartida.

Cuándo tiene sentido aplazar

Aplazar el trasplante puede ser razonable para quien tiene respuesta profunda, riesgo citogenético estándar, fuerte preferencia por evitar la toxicidad ahora y acceso garantizado al procedimiento en el futuro. En esta estrategia, la recolección y la congelación de las células justo después de la inducción evitan que la movilización se vuelva más difícil con tratamientos futuros. En cambio, para quien tiene enfermedad de alto riesgo, la decisión de aplazar exige más cautela, porque la recaída temprana tiene mal pronóstico.

En cualquier escenario, conviene acordar con el paciente cuándo se revisará la decisión. Una respuesta que se profundiza, un efecto adverso nuevo en la inducción o un cambio en la vida personal pueden alterar la elección, y el equipo debe dejar claro que aplazar no significa renunciar al trasplante.

Errores de razonamiento frecuentes

• Decirle al paciente que el trasplante cura el mieloma.
• Afirmar que el trasplante temprano prolonga la vida, cuando la ganancia demostrada fue en el tiempo sin progresión.
• Excluir al paciente solo por la edad cronológica.
• Aplazar el trasplante sin recolectar y guardar las células.
• Olvidar discutir el mantenimiento y sus riesgos antes de comenzar.

Adaptar el plan al riesgo biológico

La decisión sobre trasplante y mantenimiento no depende solo de la edad y de la función. Depende también de la biología del mieloma, y la definición de alto riesgo cambió. En 2025, la International Myeloma Society y el International Myeloma Working Group publicaron una estadificación genómica de consenso para el mieloma recién diagnosticado. Maclachlan y colaboradores resumen los criterios de alto riesgo (Maclachlan y colaboradores, 2026):

• del(17p) presente en más de 20 de cada 100 células tumorales, o mutación de TP53;
• translocación de IgH, como t(4;14), t(14;16) o t(14;20), junto con ganancia de 1q o del(1p32);
• del(1p32) monoalélica junto con ganancia de 1q, o del(1p32) bialélica;
• beta-2-microglobulina de 5,5 mg/L o más con creatinina normal, por debajo de 1,2 mg/dL.

Dos cambios llaman la atención. La t(4;14) aislada y la ganancia de 1q aislada dejan de ser suficientes: lo que define alto riesgo es la combinación. Y la mutación de TP53, que exige secuenciación, entra por primera vez en un puntaje pensado para uso clínico. En la práctica, la mayoría de los centros todavía evalúa el mieloma por FISH, y no por secuenciación, y por eso el dato de TP53 muchas veces no está disponible.

Los mismos autores aplicaron el nuevo criterio a 503 pacientes tratados con inducción cuádruple basada en daratumumab. El grupo de alto riesgo tuvo supervivencia libre de progresión y supervivencia global menores, incluso entre los que alcanzaron EMR negativa después del trasplante. La tasa de EMR negativa temprana, en cambio, fue parecida entre alto riesgo y riesgo estándar. Su conclusión es que las decisiones futuras guiadas por la EMR deben considerar también el riesgo genómico.

En la revisión de Aljumaa y colaboradores, las implicaciones aparecen en cada fase del tratamiento (Aljumaa y colaboradores, 2026). En la inducción, el paciente de alto riesgo debe recibir esquema cuádruple, que da respuestas más profundas y duraderas que los triples o dobles. El trasplante autólogo sigue indicado para todos los elegibles, y con más razón en el alto riesgo. En el mantenimiento, la tendencia es usar terapia continua con dos clases diferentes de fármaco, como inhibidor de proteasoma, inmunomodulador o anticuerpo anti-CD38. Los autores recuerdan también la categoría de mieloma con doble o triple impacto, definida por la acumulación de dos o más alteraciones de alto riesgo, como del(17p), t(4;14), ganancia de 1q y mutación de TP53, con mayor riesgo de recaída temprana y extramedular.

Para el caso de este post, eso significa pedir FISH con del(17p), t(4;14), t(14;16), t(14;20), 1q y 1p antes de cerrar el plan, y, si es posible, secuenciación de TP53. El resultado no cambia la elegibilidad para el trasplante, pero cambia la intensidad de la inducción, el mantenimiento y la conversación sobre pronóstico.

Cómo NEXO ayuda a entrenar este razonamiento

En NEXO, el caso del día es ficticio, con presentación clínica real y hasta seis pistas progresivas, y tú propones el diagnóstico buscando el código en la CIE-10. El trasplante en el mieloma es un buen ejercicio porque los desenlaces de los estudios no apuntan todos en la misma dirección. El post sobre heurísticas en el razonamiento clínico ayuda a notar cuándo una ganancia en un desenlace se confunde con una ganancia en otro, y el post sobre probabilidad pretest ayuda a leer números absolutos.

Tres ejercicios con casos

Cambia la edad. Di cómo evaluarías a una paciente de 71 años, activa y sin comorbilidades importantes.

Cambia el riñón. Di qué cambia si la depuración de creatinina es de 35 mL por minuto.

Cambia la preferencia. Di cómo registrarías la decisión de una paciente que prefiere posponer el trasplante.

Los límites de uso del juego están descritos en la página de economía de NEXO. Si investigas la enseñanza del razonamiento clínico, la página para Researcher explica cómo entrar en contacto. Los profesionales que escriben o revisan casos encuentran información en Curator y en Creators, y las instituciones pueden conocer la propuesta en la página para alianzas.

Preguntas frecuentes

¿El trasplante autólogo cura el mieloma?

No se debe prometer curación. El trasplante prolonga el tiempo sin progresión, pero no establece una curación habitual.

¿El trasplante temprano aumenta la supervivencia?

En los estudios IFM 2009 y DETERMINATION, no hubo ganancia demostrada de supervivencia global (Richardson y colaboradores, 2022).

¿Puedo hacerme el trasplante después?

Sí, en muchos casos, siempre que las células se recolecten y se guarden y la salud lo permita. En los estudios, parte de los pacientes sin trasplante inicial se sometió al procedimiento después.

¿El mantenimiento es obligatorio?

El mantenimiento con lenalidomida prolongó el tiempo hasta la progresión y, en el CALGB 100104, también la supervivencia (Holstein y colaboradores, 2017). La decisión considera la tolerancia y la preferencia.

¿Cuál es la dosis del mantenimiento?

La ficha técnica estadounidense indica lenalidomida 10 mg al día en los días 1 a 28 de ciclos de 28 días, con ajuste para la función renal (ficha técnica de Revlimid).

¿La enfermedad residual mínima negativa cambia la decisión?

En el IFM 2009, el trasplante aumentó la proporción de pacientes con enfermedad residual mínima negativa, pero usar ese examen para decidir si el trasplante puede omitirse todavía es tema de estudio, y la decisión debe seguir el protocolo del servicio.

Lista de verificación final

• Evalué la elegibilidad por estado funcional, órganos y fragilidad, y no solo por edad.
• Expliqué que el trasplante precoz prolonga el tiempo sin progresión.
• Expliqué que no hubo una ganancia demostrada de supervivencia global.
• Dejé claro que el trasplante no establece una cura rutinaria.
• Describí las toxicidades agudas y los riesgos a largo plazo.
• Planifiqué la recolección y el almacenamiento de células, incluso si el trasplante se aplaza.
• Discutí el mantenimiento, su duración y sus riesgos.
• Registré la decisión como compartida.

¿Quieres practicar el razonamiento con pistas progresivas? Juega el caso del día.

Referencias

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4. Auner HW, Iacobelli S, Sbianchi G, et al. Melphalan 140 mg/m2 or 200 mg/m2 for autologous transplantation in myeloma: results from the Collaboration to Collect Autologous Transplant Outcomes in Lymphoma and Myeloma (CALM) study. A report by the EBMT Chronic Malignancies Working Party. Haematologica. 2018. PMID 29217776.
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